專利名稱：一種反應萃取分離苯丙氨酸對映體的新方法
技術領域：
本發明涉及一種萃取分離苯丙氨酸對映體的方法，具體為以(5·)-BINAP (2，2’-雙ニ苯基膦-1，I’ -聯萘)-金屬銅配合物作為手性萃取劑，經反應萃取過程分離苯丙氨酸對映體的方法。
背景技術：
a -氨基酸是ー類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，在醫學上具有防病治病 的作用，特別是光學活性的氨基酸具有重要的生物活性和生理功能，是抗生素等藥物、食物及合成一系列肽的重要前體。苯丙氨酸是具有生理活性的芳香族氨基酸，作為人體必需的八種氨基酸之一，廣泛應用于醫藥和食品行業中。ガ-苯丙氨酸能增強人體免疫功能，具有出色的鎮痛作用。L-苯丙氨酸在醫藥行業中是復配氨基酸輸液的重要成份，也是抗癌抗病毒藥物的原料；在食品行業中可添加用于焙烤食品中，也是甜味劑阿斯巴甜的原料。2005年，L-苯丙氨酸全球需求量為3萬噸，然而實際年產量為I. 4萬噸。單是L-苯丙氨酸用于合成阿斯巴甜，年需求量就有約I. 8萬噸，且其銷售量年平均增長速度在10°/Γ15%之間。隨著苯丙氨酸在食品、藥品行業應用的進ー步開發，市場對苯丙氨酸單一對映體的需求無疑將繼續迅猛增長。苯丙氨酸單ー對映體制備方法主要有發酵法、酶法、化學合成法及拆分法(結晶法、手性試劑法、色譜法、膜分離法及酶拆分法等)，這些方法都有各自的ー些弊端。而采用常規手性萃取劑萃取分離苯丙氨酸對映體，由于選擇性不高，要實現大規模制備分離還遠遠不夠。因此新的手性萃取劑的開發成為手性分離的重要研究內容。新的手性萃取劑要求具有高對映體選擇性。Bastiaan J. V. Verkuijl等采用(51)-BINAP與ニこ腈ニ氯化鈕形成配合物來萃取苯丙氨酸對映體，分離因子α可達2. 5。但采用金屬鈀成本比較高,實際應用有難度。本專利以手性C ) -BINAP-金屬銅配合物作為主體化合物，對客體苯丙氨酸對映體進行對映體選擇性萃取分離，分離因子達到5. O以上。從而顯著降低エ業應用中所需的傳質單元數，大大節省設備投資，而且用(5)-BINAP-金屬銅配合物作為萃取劑重復使用性能好。

發明內容
本專利針對一般手性萃取劑萃取分離氨基酸對映體選擇性不高的難題，提出了一種新的手性萃取方法基于手性BINAP (2，2’ -雙ニ苯基膦-1，I’ -聯萘)-金屬配合物的手性萃取技木。據報道，金屬配合物表現出良好的對映體選擇性萃取性能，手性雙膦配體BINAP已被證明是不對稱催化反應中ー個高度通用的配體。基于手性匹配和離子交換原理，手性BINAP金屬配合物和α -氨基酸對映體形成兩個具有不同穩定性的配合物,經液-液萃取過程實現對氨基酸對映體的分離。對比常規手性溶劑萃取，該技術顯著提高了手性分離能力。且液-液萃取過程的エ業放大在化工研究領域是比較成熟的技術，所以該技術用于α-氨基酸單ー對映體的エ業化生產前景非常可觀。
本發明的技術方案一種手性萃取分離苯丙氨酸對映體的方法，首先制備手性BINAP-金屬銅配合物，以(幻-BINAP為配體，將其與金屬離子銅的給體一同溶解在1，2- ニ氯こ烷中，攪拌使絡合反應發生，制備出具有對映體選擇性的C )-BINAP-金屬銅配合物。苯丙氨酸對映體溶解于NaH2P04/Na2H P04緩沖溶液中，pH值為3 10，控制主體(BINAP-金屬銅離子配合物)與水相中的客體(苯丙氨酸對映體)摩爾比O. 25 2. 5，萃取溫度為5 30°C。水相和有機相混合，在水浴恒溫振蕩器中震蕩足夠長時間使兩相間傳質過程充分進行。然后靜置24小時以上使兩相完全分離。水相和有機相中對映體的濃度經HPLC檢測得到。本發明與現有技術相比具有的優點采用溶劑萃取法對苯丙氨酸進行對映體拆分，與傳統的結晶法、手性試劑法、膜分離法及酶拆分法，具有エ藝簡單、易于エ業化生產、成本較低等優點；BINAP-金屬銅離子配合物作為萃取劑拆分苯丙氨酸對映體，具有更高的對映選擇性；用BINAP-金屬銅離子配合物作萃取劑，價格相對便宜，且重復使用性能好，可以大大降低生產成本。


圖ー為本發明手性選擇性反應萃取示意圖。圖中ガ-和Z-AA表示ガ-和Z-苯丙氨酸；CuCI2((^)-BINAP)為(5)-BINAP 與金屬銅的配合物；CuCl2 {(5)-BINAP}分別與ガ-和 Z-AA發生反應(反應I和反應2);反應I和反應2進行的程度不同，反應I是主要的反應。隨著萃取過程的進行，有機相中Z-AA會得到富集，同時水相中ガ-AA會被富集，從而使對映體分離。
具體實施例方式結合實施實例，詳細說明本發明的實施方式，但本發明的技術范圍不受限于下述實施方式，在不改變其要點的前提下，可做各種改變進行實施。實施例I
D, L-苯丙氨酸溶于O. I mom/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中并調節pH = 5. O 9. 0，控制苯丙氨酸濃度為2 10 mmol/L，得到水相。手性C )-BINAP分別與六氟磷酸四こ腈銅(I )、ニこ腈ニ氯化鈀及雙(三苯基膦)氯化鎳(II )按照比例溶于1，2_ ニ氯こ烷，充分攪拌，控制(5) -BINAP與前述三種金屬離子的摩爾比為O. 5^5,并使(5) -BINAP的濃度控制在mmol/L濃度范圍內，得到有機相。分別取水相和有機相各IOmL放入試管中，于水浴恒溫振蕩器中震蕩擴14小時，恒溫控制在5 30で范圍內。此后，兩相恒溫靜置24小時以上。待兩相完全分離后，抽離有機相相，用水相進行HPLC分析得到水相中苯丙氨酸對映體的濃度。有機相中苯丙氨酸對映體濃度根據質量平衡采用差減法求得。結果表明相同條件下，六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，選擇能力最強。苯丙氨酸外消旋體經一次萃取后，ガ和苯丙氨酸的分配系數(ん> 和ん)分別為O. I左右和O. 5左右，分配因子α可達5以上。實施例2
以六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中進行絡合反應得到(幻-BINAP-銅()配合物的溶液，控制溶液中(5)-BINAP濃度為10mmol/L。D, L-苯丙氨酸溶于O. lmom/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調節pH = 9. O,控制漢Z-苯丙氨酸濃度為20 mmol/L。經上述兩步操作分別得到有機相和水相。取有機相和水相各50 mL于250 mL分液漏斗中進行萃取操作，充分混合并靜置分層，使兩相達到平衡。分別測定有機相和水相中苯丙氨酸對映體的濃度，并進行物料恒算，確定ガ和L-對映體的分配系數{K和ん)分別為O. 101和O. 465，分離因子為4. 632。實施例3
以六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中進行絡合反應得到(幻-BINAP-銅U )配合物的溶液，控制溶液中(5)-BINAP與銅(I )離子濃度均為2 mmol/L。D, L-苯丙氨酸溶于0. I mo I/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中并調節PH = 9.0。配制D，L-苯丙氨酸濃度為1、2、3、4 mmol/L的四組水相溶液。取上 述所得有機相10 mL分別與四組水相各10 mL置于不同的試管中，于水浴恒溫振蕩器中進行萃取操作(恒溫控制在5°C)。充分混合并靜置分層，使兩相達到平衡后，檢測萃取效果。結果表明四個不同萃取體系對映體的分配系數(ん> 和O分別為I. 563和8. 457,0. 656和3. 448,0. 311 和 I. 579,0. 101 和 0. 497，分離因子分別為 5. 411,5. 256,5. 077,4. 921。可見萃取劑過量能提高分離能力，但從綜合經濟效益考慮應該使對映體過量。從實例實施情況看，對映體過量到萃取劑濃度的2倍，分離因子也僅降低了 0. 5左右。實施例4
以六氟磷酸四こ腈銅(I )作為萃取劑的中心離子給體，與手性(幻-BINAP在1,2-ニ氯こ烷中進行絡合反應得到(5)-BINAP-銅(I )配合物的溶液，控制溶液中C )-BINAP和銅(I )離子濃度均為I mmol/L。D，L-苯丙氨酸溶于0. I mol/L的NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中調節PH = 9. 0，控制漢Z-苯丙氨酸濃度為2 mmol/L。取上述所得有機相和水相各10 mL于試管中，在水浴恒溫振蕩器中進行操作并分析萃取性能，分配系數和<)分別為0. 107和0.541，分離因子達到5. 056。保留萃取操作后的有機相，并用pH = 2 4的O. Imol/L NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液進行反萃取，由于已進入有機相的對映體與酸性反萃取相中的質子結合而進入反萃取相，且萃取劑對質子化的對映體沒有結合能力，故反萃取回收率很高。分析表明，一步反萃取后對映體回收率達到98%。回收經反萃取后的有機相，更換新鮮的水相重復進行萃取操作。分析表明第二次萃取操作，分配系數和分離因子均有所降低，K和左し分別為0. 092和0. 451,分離因子為4. 902。此后重復操作,萃取性能下降不明顯。第十次重復萃取丸和總分別為0. 089和0. 431,分離因子為4. 843。可見體系重復使用性能較好。
權利要求
1.一種反應萃取分離苯丙氨酸對映體的方法，采用(5·)-ΒΙΝΑΡ ((5·)-2，2’-雙ニ苯基膦-1，I’ -聯萘)_金屬銅配合物作為手性萃取劑，對水相中的苯丙氨酸對映體進行萃取分離；其特征在于將一定濃度的苯丙氨酸對映體溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中作為水相；制備手性(幻-BINAP-金屬銅配合物，并以一定濃度溶于有機溶劑得到有機相；兩相混合并充分振蕩，再靜置使兩相分離，兩個對映異構體分別在有機相和水相中富集從而實現分離；有機相經反萃取后可以重復利用。
2.根據權利要求I所述的方法，苯丙氨酸對映體是溶于NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液中，pH范圍是4 10。
3.根據權利要求I所述方法，其特征在于C )-BINAP(C )-2，2’-雙ニ苯基膦-1，I’ -聯萘)-金屬銅配合物作為手性萃取劑。
4.根據權利要求I所述手性C )-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干中心金屬離子是Cu(I )，并以六氟磷酸四こ腈銅作為中心離子的供體。
5.根據權利要求I所述手性C )-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干用手性C )-BINAP與中心金屬離子在有機溶劑中經攪拌發生絡合反應制備。
6.根據權利要求I所述手性C )-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干有機溶劑為1,2-ニ氯こ烷。
7.根據權利要求I所述手性⑶-BINAP-金屬配合物制備方法，其特征在干⑶-BINAP與金屬Cu (I )的摩爾比O. 5 5。
8.根據權利要求I所述反萃取操作所用水相為NaH2P04/Na2HP04緩沖溶液pH范圍是2 4。
全文摘要
一種新的反應萃取分離苯丙氨酸對映體的方法，采用(S)-BINAP-金屬銅配合物作為有機相中的手性萃取劑，對水相中的苯丙氨酸對映體進行萃取分離。公開了(S)-BINAP-金屬銅配合物的制備方法。(S)-BINAP-金屬銅配合物對苯丙氨酸對映體具有良好的絡合能力和高的對映體選擇性，分離因子α達到5.0以上。
文檔編號C07C229/36GK102702003SQ20121011094
公開日2012年10月3日 申請日期2012年4月16日 優先權日2012年4月16日
發明者劉永兵, 吳國輝, 周從山, 唐課文, 張盼良, 易健民, 楊長安 申請人:唐課文, 湖南理工學院