專利名稱：卡絡磺鈉的制備方法
技術領域：
本發明屬于血管止血類藥物制備技術領域，具體涉及卡絡磺鈉的制備方法。
背景技術：
卡絡磺鈉最早由日本田邊制藥株式會研制，現已被日本厚生省收載入日本藥局方第十二版(1992年)。卡絡磺鈉能增強毛細血管彈性，降低毛細血管的通透性，增進毛細血管斷裂端的回縮作用，穩定毛細血管及周圍組織中的酸性粘多糖，顯著縮短出血時間，促進凝血酶的活性和纖維蛋白元的溶解,進而使出血部位形成血栓而達到止血,是毛細血管通透性增加而產生的多種出血和各種原因引起的大出血的有效止血藥。且卡絡磺鈉不含水楊酸基團，不 存在產生“溶血”問題，不影響造血功能，同時，無刺激性，用藥安全，可長期使用，水溶性強，毒性極低，不影響凝血機構，起效迅速，作用持久，適用范圍廣，是一種新一代血管止血藥，是一種極具有臨床價值的血管強化劑，臨床需求量大。在文獻中不乏關于合成卡絡磺鈉的方法。Mitsutaka Kawazu等發表的“RevisedStructure of the Adrenochrome Sulfonate, Ac~17 and Ac_44，，一文提供了一種合成卡絡磺鈉的方法，該方法以腎上腺素為原料，在氧化銀的作用下環合生成腎上腺素紅，腎上腺素紅與氨基脲取代生成卡巴克絡，卡巴克絡與弱堿性還原劑反應而生成卡絡磺鈉，該合成方法步驟較多，并且反應中用到比較貴重的試劑，操作也較復雜，因此不適合工業化生產。朱寶泉等(《新編藥物合成手冊》，181 184頁)提供的一種合成方法，該合成方法以腎上腺素為起始原料，經電解氧化生成腎上腺素紅，接著與氨基脲取代生成卡巴克絡，卡巴克絡與弱堿性還原劑反應而生成卡絡磺鈉，合成方法同樣步驟較多，反應中用到電解氧化法，操作也較復雜，因此同樣不適合工業化生產。

發明內容
本發明的任務在于提供一種有利于獲得的原料而無需使用貴重的試劑、有利于縮短反應步驟并且保障反應的平穩性和有益于提高反應收率并且保障純度而藉以滿足工業化放大生產要求的卡絡磺鈉的制備方法。本發明的任務是這樣來完成的，一種卡絡磺鈉的制備方法，包括以下步驟
A)原料溶解反應取純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸于一反應罐中，邊加熱邊攪拌，待固體物完全溶解后繼續保溫反應，得到反應液；
B)脫色分離，向反應液中加入脫色劑，保持溫度攪拌脫色，脫色完畢后，甩濾，以純化水洗滌殘渣，甩干，合并甩濾液，得到待結晶液；
C)結晶，用堿性物質調節待結晶液的PH值，冷凍降溫靜置，析出結晶體；
D)精制，先對結晶體甩濾，再進行洗滌并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡絡磺鈉。
在本發明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸的重量份數分別為50-100份、10-15份、5-12份和0. 5-5份。在本發明的另一個具體的實施例中，步驟A)中所述的加熱的溫度為60_90°C，所述的繼續保溫反應的溫度為60-90°C，時間為20-60min。在本發明的又一個具體的實施例中，步驟B)中所述的保溫攪拌的保溫溫度為60-90°C，時間為 20-60min。在本發明的再一個具體的實施例中，所述的脫色劑的加入量為所述反應液的重量的 0. 15-0. 16%.
在本發明的還有一個具體的實施例中，所述的脫色劑為藥用活性炭.
在本發明的更而一個具體的實施例中，步驟C)中所述的堿性物質為質量百分比濃度·為5-20%的氫氧化鈉溶液；所述的pH值為5-8 ;所述的冷凍的溫度為0-10°C ;所述靜置的時間為8-16h。在本發明的進而一個具體的實施例中，步驟D)中所述的洗滌是指先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌。在本發明的又更而一個具體的實施例中，步驟D)中所述的真空干燥箱的真空度為-0. 08 -0. 095MPa ;所述的干燥溫度為50_80°C，干燥時間為6_10h。在本發明的又進而一個具體的實施例中，所述的純化水為符合中國藥典標準的純化水。本發明提供的技術方案的優點在于該方法反應原料易得；反應步驟簡短；反應條件溫和并且操作方便簡單；反應收率較高可達到90%以上；反應產物質量好，純度高可達到99%以上。
具體實施例方式為了使專利局的審查員尤其是公眾能夠更加清楚地理解本發明的技術實質和有益效果，申請人將在下面以實施例的方式作詳細說明，但是對實施例的描述均不是對本發明方案的限制，任何依據本發明構思所作出的僅僅為形式上的而非實質性的等效變換都應視為本發明的技術方案范疇。實施例I :
A)原料溶解反應，將按重量份數稱取的純化水50份、腎上腺素色腙10份、亞硫酸氫鈉8份和抗壞血酸I份投入反應罐中,邊加熱邊攪拌，當加熱溫度為60°C時，固體物完全溶解，繼續在60°C下保溫反應30min，得到反應液；
B)脫色分離，向由步驟A)得到的反應液中加入脫色劑即藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為反應液的重量的0. 15%，在溫度維持于60°C攪拌脫色60min，脫色完畢后，甩濾，用純化水洗滌殘渣，甩干，合并甩濾液，得到待結晶液；
C)結晶，用質量百分比為5%的氫氧化鈉溶液將由步驟B)得到的待結晶液的pH調節至5.5，有晶體析出，于0-21下降溫并靜置8h，析出大量結晶體；
D)精制，先對由步驟C)得到的結晶體甩濾，再先后用純化水和丙酮洗滌并甩干，而后置于真空度為-0. OSMPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥溫度為60°C，時間為8h，得到卡絡磺鈉，本實施例的步驟A)、B)和D)中提及的純化水為符合中國藥典標準的純化水。
實施例2:
A)原料溶解反應，將按重量份數稱取的純化水80份、腎上腺素色腙12份、亞硫酸氫鈉10份和抗壞血酸5份投入反應罐中，邊加熱邊攪拌，當加熱溫度為70°C時，固體物完全溶解，繼續在70°C下保溫反應60min，得到反應液；
B)脫色分離，向由步驟A)得到的反應液中加入脫色劑即藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為反應液的重量的0. 16%，在溫度維持于70°C攪拌脫色60min，脫色完畢后，甩濾，用純化水洗滌殘渣，甩干，合并甩濾液，得到待結晶液； C)結晶，用質量百分比為10%的氫氧化鈉溶液將由步驟B)得到的待結晶液的pH調節至6. 5，有晶體析出，于2-4°C下降溫并靜置12h，析出大量結晶體；
D)精制，先對由步驟C)得到的結晶體甩濾，再先后用純化水和丙酮洗滌并甩干，而后置于真空度為-0. 09MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥溫度為80°C，時間為6h，得到卡絡磺鈉，本實施例的步驟A)、B)和D)中提及的純化水為符合中國藥典標準的純化水。實施例3:
A)原料溶解反應，將按重量份數稱取的純化水100份、腎上腺素色腙15份、亞硫酸氫鈉12份和抗壞血酸3份投入反應罐中，邊加熱邊攪拌，當加熱溫度為90°C時，固體物完全溶解，繼續在90°C下保溫反應20min，得到反應液；
B)脫色分離，向由步驟A)得到的反應液中加入脫色劑即藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為反應液的重量的0. 155%，在溫度維持于90°C攪拌脫色40min，脫色完畢后，甩濾，用純化水洗滌殘渣，甩干，合并甩濾液，得到待結晶液；
C)結晶，用質量百分比為20%的氫氧化鈉溶液將由步驟B)得到的待結晶液的pH調節至6.0，有晶體析出，于4-6°C下降溫并靜置12h，析出大量結晶體；
D)精制，先對由步驟C)得到的結晶體甩濾，再先后用純化水和丙酮洗滌并甩干，而后置于真空度為-0. 095MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥溫度為50°C，時間為10h，得到卡絡磺鈉，本實施例的步驟A)、B)和D)中提及的純化水為符合中國藥典標準的純化水。上述實施例I至3的反應收率均達90%以上，得到的卡絡磺鈉的純度均在99%以上。
權利要求
1.ー種卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于包括以下步驟 A)原料溶解反應取純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸于一反應罐中，邊加熱邊攪拌，待固體物完全溶解后繼續保溫反應，得到反應液； B)脫色分離，向反應液中加入脫色剤，保持溫度攪拌脫色，脫色完畢后，甩濾，以純化水洗滌殘渣，甩干，合并甩濾液，得到待結晶液； C)結晶，用堿性物質調節待結晶液的PH值，冷凍降溫靜置，析出結晶體； D)精制，先對結晶體甩濾，再進行洗滌并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡絡橫納。
2.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸的重量份數分別為50-100份、10-15份、5-12份和0.5-5 份。
3.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的加熱的溫度為60-90°C，所述的繼續保溫反應的溫度為60-90°C，時間為20_60min。
4.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的保溫攪拌的保溫溫度為60-90°C，時間為20-60min。
5.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于所述的脫色劑的加入量為所述反應液的重量的0. 15-0. 16%。
6.根據權利要求I或5所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于所述的脫色劑為藥用活性炭。
7.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于步驟C)中所述的堿性物質為質量百分比濃度為5-20%的氫氧化鈉溶液；所述的pH值為5-8 ;所述的冷凍的溫度為O-IO0C ;所述靜置的時間為8-16h。
8.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的洗滌是指先用純化水洗滌，再用丙酮洗滌。
9.根據權利要求I所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的真空干燥箱的真空度為-0. 08 -0. 095MPa ;所述的干燥溫度為50_80°C，干燥時間為6_10h。
10.根據權利要求I或2或8所述的卡絡磺鈉的制備方法，其特征在于所述的純化水為符合中國藥典標準的純化水。
全文摘要
一種卡絡磺鈉的制備方法，屬于血管止血類藥物制備技術領域。包括的步驟原料溶解反應取純化水、腎上腺素色腙、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸于一反應罐中，邊加熱邊攪拌，待固體物完全溶解后繼續保溫反應，得到反應液；脫色分離，向反應液中加入脫色劑，保持溫度攪拌脫色，脫色完畢后，甩濾，以純化水洗滌殘渣，甩干，合并甩濾液，得到待結晶液；結晶，用堿性物質調節待結晶液的pH值，冷凍降溫靜置，析出結晶體；精制，先對結晶體甩濾，再進行洗滌并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡絡磺鈉。優點反應原料易得；反應步驟簡短；反應條件溫和并且操作方便簡單；反應收率較高可達到90%以上；反應產物質量好，純度高可達到99%以上。
文檔編號C07D209/30GK102757378SQ20121023308
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月6日 優先權日2012年7月6日
發明者姚宇, 王多平 申請人:江蘇漢斯通藥業有限公司