專利名稱：一種羅氟司特的制備方法及其關鍵中間體的制作方法
技術領域：
一種羅氟司特的制備方法及其關鍵中間體，屬醫藥技術領域。
背景技術：
羅氟司特，化學名為3-(環丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺，是一種口服選擇性磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，已被證明能夠以一種新型作用模式抑制慢性阻塞性肺疾病相關性炎癥。羅氟司特為片劑，是針對重癥慢性阻塞性肺疾病新型治療的第一個藥物。也是為慢性阻塞性肺疾病患者專門開發研制的首個口服抗炎治療藥物。 一線維持治療方案中添加羅氟司特時，可顯著緩解慢性阻塞性肺疾病惡化并改善肺功能。羅氟司特通常耐受性良好。不良反應大多輕微或中度，且主要發生在治療的第一周，大部分不良反應在后續的治療過程中均能被解決。羅氟司特能夠顯著減少病情加重的情況發生。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在于提供了一種新的羅氟司特的制備方法，其能明顯改進的羅氟司特的產率和質量。本發明的羅氟司特的制備方法，其包含下述步驟
①在有機溶劑中，化合物I與化合物II反應得到中間體III。②化合物III與化合物IV烷基化成醚，得到羅氟司特。
權利要求
1.羅氟司特的制備方法及其關鍵中間體，其包含下述步驟 ①在有機溶劑中，化合物I與化合物II反應得到中間體III;
2.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①或步驟②的反應溫度為-50 150°C，反應時間為2-24h。
3.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①或步驟②中的有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、卩比唆、四氯化碳、異丙醇、乙醚、異丙醚、甲醇和乙醇中的一種或多種。
4.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①中化合物I的用量為化合物II用量的摩爾比為1:廣2.0。
5.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①的反應中，化合物I為3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸乙酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸叔丁酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸異丙酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酰氯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸。
6.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①的反應中，化合物I與化合物II進行酰胺化反應(包括胺解反應、縮合反應)，步驟②所述的羅氟司特由化合物III與化合物IV烷基化反應制得。
7.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于所述的縮合反應，縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，縮合劑為N，N’-羰基二咪唑。
8.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于反應②中所用成醚的烷化劑化合物IV為環丙基溴甲烷、環丙基碘甲烷、環丙基氯甲烷。
9.如權利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于反應②中所用縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
10.如權利要求I所述的羅氟司特關鍵中間III體用于制備羅氟司特以及其它呼吸道疾病治療藥物。
全文摘要
本發明屬醫藥技術領域，具體公開了一種羅氟司特制備方法及其關鍵中間體，其包含下述步驟在有機溶劑中，化合物I與化合物II反應得到中間體III。化合物III與化合物IV烷基化成醚，得到羅氟司特。本發明提供了一種羅氟司特的制備方法、一種關鍵中間體。
文檔編號C07D213/75GK102838533SQ20121035586
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月24日 優先權日2012年9月24日
發明者翟富民, 王智超, 張迪, 張志強 申請人:北京德眾萬全醫藥科技有限公司