專利名稱：一種2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法
技術領域：
本發明涉及化合物的合成方法，特別是用于醫藥中間體的化合物的合成方法，屬于有機合成領域。
背景技術：
2-溴-5-氟三氟甲苯具有廣泛的用途，主要用作有機試劑，醫藥中間體，目前的該化合物的合成方法國內有幾篇合成專利，但國外未見合成該產品的文獻報道。本文與國內申請的專利比較，其采用間氟三氟甲苯為原料，利用特殊的溴化試劑1，3_ 二溴-2，4-咪唑二酮一步溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯。專利方法的優點是反應收率較高，且步驟簡單， 缺點是溴化試劑不容易得到，國內供應的很少，非大眾化學品。本專利也采用間氟三氟甲苯為原料，避開文獻采用的特殊且不易購買到的溴化試劑直接溴化的方法，而采用先硝化，再經過還原，最后經過重氮化，溴化的方法來合成
2-溴-5-氟二氟甲苯。該方法雖然合成步驟較多，但所用試劑均為常見大眾化學品，且反應定位準確，反應收率聞，廣品容易提純。

發明內容
本發明的目的是開發出一種可用于工業放大的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，要求工藝簡單，反應條件溫和易操作，制得產品收率高，純度高，成本低。本發明為實現上述目的所采用的技術方案是一種2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法包括下列步驟
(1)將間氟三氟甲苯降溫至10°c以下，加入硝酸與濃硫酸的混合物，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應釜中，所述混合物與間氟三氟甲苯的摩爾當量比為I. I I. 5:1 ;滴加過程使溫度不超過25°C，滴加結束后，室溫反應2.5h。冷卻，分出有機層，冷凍，用石油醚或正己烷重結晶，冷凍溫度小于10°C后過濾，干燥得中間體5-氟-2-硝基三氟甲苯；
(2)向高壓釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯、蘭尼鎳或鈀碳催化劑、乙醇，保持溫度30-35°C，連續充氫氣保持0.5MPa，直至不再吸氫為止。過濾，回收催化劑，減壓蒸餾回收乙醇，得到油狀物，減壓蒸懼，在70-71°C/ISmmHg下，收集餾分的中間體4-氟-2-三氟甲基苯胺；
(3)將4-氟-2-三氟甲基苯胺與質量濃度為40%氫溴酸混合，用低溫浴降溫到5°C，力口入溴化亞銅；將亞硝酸鈉溶于水中，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應釜中；滴加完后低溫反應30min，然后室溫反應I 2h，反應無氣泡時停止反應；倒入分液漏斗中，分出有機層，產品層減壓蒸餾得到純品，純度大于98%，收率為76. 1%。上述技術方案采用間氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯，然后在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯，最后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了目標化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。加氫步驟所述溶劑為無水乙醇或甲醇，異丙醇等醇類溶劑；也可為乙酸乙酯等酯類溶劑；或四氫呋喃，乙醚等醚類溶劑；還可為二氯甲烷等鹵代烴類溶劑。催化劑采用市售的蘭尼鎳(Raney — Ni)催化劑也可以采用鈀碳催化劑，但考慮到成本采用蘭尼鎳(Raney — Ni)催化劑較合適。本發明的有益效果是該合成方法采用間氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯，然后在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯，最后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了目標化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。該合成方法三步即可得到產物，產品純度大于98%,收率為76. 1% ;原料均易得，催化劑可循環使用，反應條件溫和易控制。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但本發明并不局限于具體實施例。2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，本專利是按下述反應式進行
權利要求
1 . 一種2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于所述合成方法包括下列步驟 (1)將間氟三氟甲苯降溫至10°C以下，加入硝酸與濃硫酸的混合物，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應釜中，所述混合物與間氟三氟甲苯的摩爾當量比為I. I I. 5:1 ;滴加過程使溫度不超過25°C，滴加結束后，室溫反應2. 5h，冷卻，分出有機層，冷凍，用石油醚或正己烷重結晶，冷凍溫度小于10°C后過濾，干燥得中間體5-氟-2-硝基三氟甲苯； (2)向高壓釜中加入5-氟-2-硝基三氟甲苯、蘭尼鎳或鈀碳催化劑、乙醇，保持溫度30-35°C，連續充氫氣保持O. 5MPa，直至不再吸氫為止；過濾，回收催化劑，減壓蒸餾回收乙醇，得到油狀物，減壓蒸懼，在70-71°C/ISmmHg下，收集餾分的中間體4-氟-2-三氟甲基苯胺； (3)將4-氟-2-三氟甲基苯胺與質量濃度為40%氫溴酸混合，用低溫浴降溫到5°C，力口入溴化亞銅；將亞硝酸鈉溶于水中，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應釜中；滴加完后低溫反應30min，然后室溫反應I 2h，反應無氣泡時停止反應；倒入分液漏斗中，分出有機層，產品層減壓蒸餾得到純品。·
全文摘要
一種2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，屬于有機合成領域。該合成方法采用間氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5-氟-2-硝基三氟甲苯，然后在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到5-氟-2-氨基三氟甲苯，最后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了目標化合物2-溴-5-氟三氟甲苯。該合成方法三步即可得到產物，產品純度大于98%,收率為76.1%；原料均易得，催化劑可循環使用，反應條件溫和易控制。
文檔編號C07C25/13GK102951996SQ201210457938
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月15日 優先權日2012年11月15日
發明者宮本海, 于圣慧 申請人:大連九信生物化工科技有限公司