專利名稱：一種4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物的合成方法，特別是用于醫(yī)藥中間體的化合物的合成方法。
背景技術：
4-氯-2-三氟甲基苯腈具有廣泛的用途，主要用作有機試劑，醫(yī)藥中間體，目前的合成方法國內外未見文獻報道。本發(fā)明設計了具有工業(yè)化前景的合成方法，首先是采用先硝化，再經過還原，然后經過重氮化，溴化的方法，得到重要中間體4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后該中間體用氰化亞銅在相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的作用下合成了目標化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。本發(fā)明技術路線的選擇合理、簡便，容易操作，成本低。該方·法反應定位準確，反應收率高，產品容易提純。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是開發(fā)出一種可用于工業(yè)放大的4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，要求工藝簡單，反應條件溫和易操作，制得產品收率高，純度高，成本低。本發(fā)明為實現上述目的所采用的技術方案是一種4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法包括下列步驟(I)將間氯三氟甲苯降溫后，滴加硝酸與濃硫酸的混合物，過程溫度不超過25°C，結束后，室溫反應2. 5h。分出有機層，冷凍，粗品用石油醚或正己烷低溫重結晶，得第一中間體5-氯-2-硝基三氟甲苯；(2)將第一中間體5-氯-2-硝基三氟甲苯、蘭尼鎳、乙醇加入高壓釜中，保持溫度30-35°C，連續(xù)充氫氣保持IMPa，直至不再吸氫為止。過濾，回收催化劑，減壓脫溶后，得到含量為98. 0%的油狀物第二中間體4-氯-2-三氟甲基苯胺，直接用于下一步反應；(3)將第二中間體4-氯-2-三氟甲基苯胺用氫溴酸、溴化亞銅與亞硝酸鈉進行重氮化、溴化反應，分出有機層第三中間體4-氯-2-三氟甲基溴苯，經減壓蒸餾得到純品4-氯-2- 二氟甲基溴苯；(4)最后將第三中間體4-氯-2-三氟甲基溴苯與DMF、相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨及氰化亞銅混合，升溫到154°C 160°C，反應2 4小時；減壓脫溶后，向釜殘加入水與二氯甲烷，分出有機層，有機層經脫溶劑后得到粗品，粗品經減壓精餾得純品4-氯-2- 二氟甲基苯腈，含量99%。上述技術方案采用間氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5-氯-2-硝基三氟甲苯，該中間體在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到4-氯-2-三氟甲基苯胺，然后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后用氰化亞銅在相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的作用下合成了目標化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。所述粗品還可以通過減壓蒸餾得到產品。加氫步驟所述溶劑為無水乙醇或甲醇，異丙醇等醇類溶劑；也可為乙酸乙酯等酯類溶劑；或四氫呋喃，乙醚等醚類溶劑；還可為二氯甲烷等鹵代烴類溶劑。
本發(fā)明四步即可得到產物，采用雷尼鎳(Raney — Ni )催化加氫，原料易得，催化劑可循環(huán)使用，反應條件溫和易控制。氰化步驟采用了相轉移催化法高收率的得到目標產物。本發(fā)明的有益效果是這種合成方法采用間氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5-氯-2-硝基三氟甲苯，該中間體在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到4-氯-2-三氟甲基苯胺，然后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了 4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后用氰化亞銅在相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的作用下合成了目標化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。該合成方法的技術路線選擇合理、簡便，容易操作，成本低。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明并不局限于具體實施例。·
本發(fā)明4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，按下述反應式
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j ^NaNO2 H J DMF,ref Il j CICl-" ^c/ VCl-5-氯-2-硝基三氟甲苯的合成實施例I向IOOOml四口反應釜中加入間氯三氟甲苯180g (Imol )，用低溫浴降溫到I (TC以下。向200ml恒壓滴液漏斗中加入硝酸79g (I. 15mol),濃硫酸396g,在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應釜中，滴加過程使溫度不超過25°C，滴加結束后，室溫溫反應2. 5h。冷卻，分出酸層。酸層用二氯甲烷萃取，有機物層用水洗后蒸干，殘留物用石油醚重結晶，冷凍(溫度< 10°C)后過濾，干燥得產品151g，純度96. 7%，重結晶母液濃縮后得粗品48g，純度76. 3%,總收率81%。硝化反應溫度盡量控制不超過25°C，浴溫5-10°C為宜。用完的廢酸可以用于下次反應，可以降低成本，減少很大一部分廢液排放。若母液循環(huán)套用硝化反應的收率還可以提高。重結晶的溶劑也可以選用正己烷，收率與石油醚的收率相當。4-氯-2-三氟甲基苯胺的合成實施例2向500ml高壓釜中加入5氯_2_硝基三氟甲苯5. 3g (O. 383mol)，Raney_Nilg(濕重)，乙醇40ml，保持溫度50°C，用氮氣置換3次，氫氣置換3次，連續(xù)充氫氣保持IMPa，直至不再吸氫為止(氣相檢測原料全部轉化)。反應時間約4h左右。過濾，回收Raney-Ni,減壓蒸餾回收乙醇，得到油狀物，粗品中產品含量為98. 0%，直接用于下一步反應。催化加氫步驟，嘗試過采用5%Pd/C催化劑，經實驗驗證沒有得到目標產物，主要是得到脫氯的副產物2-三氟甲基苯胺。4-氯-2-三氟甲基溴苯的合成實施例3向IOOml四口反應釜中加入4_氯_2_三氟甲基苯胺54g (O. 3mol)，氫溴酸(40%)303. 6g (I. 5mol)，用低溫浴降溫到5°C，加入溴化亞銅9g (O. 06mol)。將亞硝酸鈉22. 8g(O. 33moI)溶于90g水中，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應釜中，滴加過程，控制反應出現的氣泡量。滴加完后低溫反應30min，然后室溫反應I 2h，反應無氣泡時停止反應。倒入分液漏斗中，分層，水層用二氯甲烷萃取。產品層減壓蒸餾得到純品，純度大于98%，收率為84. 3%ο4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成實施例4向250ml四口反應釜中加入4_氯_2_三氟甲基溴苯27. 6g(0. Imol )，N，N-二甲基 甲酰胺(DMF) 100g，相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨Ig及氰化亞銅9. 9g (O. llmol)。反應液在劇烈攪拌下加熱至回流，釜內溫度為154°C 160°C下，反應4小時。取樣分析至反應結束，冷卻反應液，過濾，濾餅用少量DMF洗，減壓旋蒸出大部分DMF，釜殘加入水與二氯甲烷80g，分出二氯甲烷層，再用水洗一遍，然后二氯甲烷層經旋蒸得到粗品，含量95%， 粗品經減壓精餾得純品4-氯-2-三氟甲基苯腈13. 55g，含量99%，收率62%。實施例5向IOOOml四口反應釜中加入4_氯_2_三氟甲基溴苯82. 8g (O. 3mol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)300g，相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨3g及氰化亞銅30g (O. 33mol)。反應液在劇烈攪拌下加熱至回流，釜內溫度為154°C 160°C下，反應2 4小時。取樣分析至反應結束，冷卻反應液，過濾，濾餅用IOOgDMF洗，減壓旋蒸出濾液中的大部分DMF，釜殘加入水與二氯甲烷260g，分出二氯甲烷層，再用水洗一遍，然后二氯甲烷層經旋蒸得到粗品，含量93. 6%，粗品經減壓精餾得純品4-氯-2-三氟甲基苯腈51. 2g，含量98%，收率78%。
權利要求
1.一種4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，其特征在于所述合成方法包括下列步驟(1)將間氯三氟甲苯降溫后，滴加硝酸與濃硫酸的混合物，過程溫度不超過25V，結束后，室溫反應2. 5h，分出有機層，冷凍，粗品用石油醚或正己烷低溫重結晶，得第一中間體5-氯-2-硝基二氟甲苯； (2)將第一中間體5-氯-2-硝基三氟甲苯、蘭尼鎳、乙醇加入高壓釜中，保持溫度30-35 V，連續(xù)充氫氣保持IMPa，直至不再吸氫為止，過濾，回收催化劑，減壓脫溶后，得到含量為98. 0%的油狀物第二中間體4-氯-2-三氟甲基苯胺，直接用于下一步反應； (3)將第二中間體4-氯-2-三氟甲基苯胺用氫溴酸、溴化亞銅與亞硝酸鈉進行重氮化、溴化反應，分出有機層第三中間體4-氯-2-三氟甲基溴苯，經減壓蒸餾得到純品4-氯-2- 二氟甲基溴苯； (4)最后將第三中間體4-氯-2-三氟甲基溴苯與DMF、相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨及氰化亞銅混合，升溫到154°C 160°C，反應2 4小時；減壓脫溶后，向釜殘加入水與二氯甲烷，分出有機層，有機層經脫溶劑后得到粗品，粗品經減壓精餾得純品4-氯-2-三氟甲基苯腈。
全文摘要
一種4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法，屬于有機合成領域。該合成方法是采用間氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5-氯-2-硝基三氟甲苯，該中間體在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到4-氯-2-三氟甲基苯胺，然后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了4-氯-2-三氟甲基溴苯，最后用氰化亞銅在相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的作用下合成了目標化合物4-氯-2-三氟甲基苯腈。該合成方法的技術路線選擇合理、簡便，容易操作，成本低。
文檔編號C07C253/14GK102952039SQ20121045825
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月15日 優(yōu)先權日2012年11月15日
發(fā)明者宮本海, 姜瑞達 申請人:大連九信生物化工科技有限公司