本發(fā)明涉及藥物中間體的合成技術(shù)，涉及一種替格瑞洛中間體(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷的制備工藝。
背景技術(shù)：
替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。目前作為小分子抗凝血藥該藥已在世界多個國家上市。
替格瑞洛的化學(xué)名為：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，具體結(jié)構(gòu)式如下所示：
在已公開的文獻(xiàn)中，例如WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等專利中均使用不同的合成路線研究了替格瑞洛的制備方法。分析已公開的合成路線和制備方法后發(fā)現(xiàn)，無論選用何種合成路線，大多數(shù)采用了(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環(huán)丙胺中間體。已報到關(guān)于(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-環(huán)丙胺中間體的制備大都通過過(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷來制備。
WO2013124280公開了一種(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷的制備方法，具體路線如下：
該方法中傅-克酰基化的條件苛刻，另外選擇性還原羰基成手性醇選擇性不高并且整體收率低，手性還原用到的配體較貴重，且不可回收。
CN101495444A以及CN103664697A都公開了種以(1S)—2-氯-1-(3,4-二氟苯基)-1-乙醇的手性醇為原料，通過手性環(huán)氧乙烷反應(yīng)、環(huán)丙烷氰基化得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷。盡管收率較高，但是手性醇價格高，增加了生產(chǎn)的成本。具體反應(yīng)路線如下：
目前，關(guān)于(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷制備中還沒有發(fā)現(xiàn)通過使用非手性原料通過化學(xué)立體選擇得到手性目標(biāo)產(chǎn)物的報道。本領(lǐng)域也急需這種方法，特別是收率高且操作簡便易于工業(yè)化的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種新的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷的制備工藝，該制備工藝以非手性的3,4-二氟苯乙烯為原料，經(jīng)選擇性化成手性環(huán)氧乙烷然后再與氰甲基磷酸二乙酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該制備工藝得到的產(chǎn)品純度高，立體選擇性好且收率也較高。
本發(fā)明的一個目的是提供一種(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷的制備工藝，該制備工藝包括以下步驟：
步驟1)在(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯存在下，將3,4-二氟苯乙烯與雙氧水接觸反應(yīng)得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷；
步驟2)在堿存在下，將(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷在1,4-二氧六環(huán)中與氰甲基磷酸二乙酯反應(yīng)得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷。
本發(fā)明提供的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷的制備工藝，優(yōu)選情況下，步驟1)的接觸反應(yīng)過程包括：首先將(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯與3,4-二氟苯乙烯在有機(jī)溶劑中混合10～15min，然后保持10～20℃滴加雙氧水，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)2～4小時，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，重結(jié)晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。
在本發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過加入(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯能夠直接影響反應(yīng)的立體選擇性，優(yōu)選情況下，所述3,4-二氟苯乙烯與(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯、雙氧水的用量摩爾比為1：0.2～0.3：2～3。
在本發(fā)明中，步驟2)的反應(yīng)過程可以包括：先將堿與氰甲基磷酸二乙酯在四氫呋喃中混合，然后將(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷加入到反應(yīng)體系中，升溫至50～60℃，滴加完畢，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)8～10小時，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫后將反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，重結(jié)晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷。
優(yōu)選情況下，所述(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷與氰甲基磷酸二乙酯、堿的用量摩爾比為1：2～3：3～5。
在本發(fā)明中，對于所述堿并沒有特別的限定，例如可以為各種有機(jī)或無機(jī)強(qiáng)堿，優(yōu)選地，所述堿為叔丁醇鉀或叔丁醇鈉。
盡管本發(fā)明的反應(yīng)在普通條件下即可反應(yīng)，為了避免空氣等對反應(yīng)得影響，進(jìn)一步提高反應(yīng)收率和效率，步驟1)和步驟2)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮所述接觸反應(yīng)和脫氫反應(yīng)都在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮氣、氦氣或氬氣。
本發(fā)明的方法得到的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)提供的方法通過水解、Hoffmann降級反應(yīng)等得到(1R,2S)-1-氨基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷，然后進(jìn)一步制備替格瑞洛。
本發(fā)明提供了一種新的替格瑞洛中間體的原料(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷的制備工藝，該方法避免使用手性起始原料，降低了反應(yīng)成本，并通過與氰甲基膦酸二乙酯該方便的合成了(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷，整體收率以及立體選擇性高，并且該制備工藝操作簡便，適合工業(yè)化擴(kuò)大生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實施例1
制備(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷
氮氣保護(hù)下，將(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯7g(20mmol)與3,4-二氟苯乙烯14.0g(100mmol)在四氫呋喃中混合10～15min，然后保持20℃滴加雙氧水(30％，300mmol)，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷14.7g，收率94.1％，ee值99.15％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.03～7.28(m,4H),3.81～3.84(m,1H),3.10～3.15(m,1H),2.69～2.72(dd,J＝2.45Hz，1H)。
實施例2
制備(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷
氮氣保護(hù)下，將(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯20.9g(60mmol)與3,4-二氟苯乙烯28g(200mmol)在四氫呋喃中混合10～15min，然后保持20℃滴加雙氧水(30％，500mmol)，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷14.6g，收率93.2％，ee值99.01％。
實施例3
制備(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷
氮氣保護(hù)下，將(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯7g(20mmol)與3,4-二氟苯乙烯14g(100mmol)在四氫呋喃中混合10～15min，然后保持10℃滴加雙氧水142.0g(30％，200mmol)，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷14.9g，收率95.5％，ee值98.92％。
對比例
如實施例1的制備(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷的方法，所不同的是，不加入(S)-聯(lián)萘酚磷酸酯，具體地：氮氣保護(hù)下，將3,4-二氟苯乙烯14g(100mmol)加入到四氫呋喃中，然后保持20℃滴加雙氧水(30％溶液，300mmol)，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，柱層析得到2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷7.3g，收率46.7％，ee值僅為19.43％。
實施例4
制備(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷
先將叔丁醇鈉48.1g(500mmol)與氰甲基磷酸二乙酯35.4g(200mmol)在四氫呋喃中混合，然后將(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷15.6g(100mmol)加入到反應(yīng)體系中，升溫至50℃，滴加完畢，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)8小時，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫后將反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，重結(jié)晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷16.9g，收率94.1％，HPLC純度99.37％(面積歸一法)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.05～7.09(m,1H),6.85～6.91(m,2H),2.61～2.64(m,1H),1.69～1.75(m，2H),1.23～1.28(m，1H)。
實施例5
制備(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷
先將叔丁醇鉀28.8g(300mmol)與氰甲基磷酸二乙酯53.1g(300mmol)在四氫呋喃中混合，然后將(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷15.6g(100mmol)加入到反應(yīng)體系中，升溫至60℃，滴加完畢，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)10小時，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫后將反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，重結(jié)晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷16.6g，收率92.7％，HPLC純度99.23％(面積歸一法)。
實施例6
制備(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷
先將叔丁醇鈉19.2g(200mmol)與氰甲基磷酸二乙酯26.6g(150mmol)在四氫呋喃中混合，然后將(2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷7.8g(50mmol)加入到反應(yīng)體系中，升溫至50℃，滴加完畢，繼續(xù)保持溫度攪拌反應(yīng)10小時，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫后將反應(yīng)液中加水，分層，有機(jī)層水洗，減壓濃縮，重結(jié)晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙烷16.9g，收率94.6％，HPLC純度98.72％(面積歸一法)。