本發明涉及一種新型手性亞磺酰胺配體化合物及其制備方法，進一步涉及其在金屬鈀催化的不對稱烯丙基化反應中的應用。
背景技術：
在金屬催化的不對稱反應領域，手性配體的合成一直是最重要的熱點和難點。目前熟知的配體主要集中在手性含磷配體、手性含氮配體，手性含硫配體和手性含氧配體。手性硫配體則集中在手性亞砜配體及手性亞磺酰胺配體中。文獻報道的手性亞磺酰胺配體具有優異的催化效果。(a)Trost,B.M.；Rao,M.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,5026-5043.(b)Jin,S.S.；Wang,H.；Xu,M.H.Chem.Commun.2011,47,7230-7232.(c)Feng,X.Q.；Wang,Y.Z.；Wei,B.B.；Yang,J.；Du,H.F.Org.Lett.2011,13,3300-3303.(d)Zhu,T.S.；Jin,S.S.；Xu,M.H.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,780-783.(e)Wang,H.；Zhu,T.S.；Xu,M.H.J.Am.Chem.Soc.2013,135,971-974.(f)Feng,X.Q.；Wang,Y.Z.；Wei,B.B.；Yang,J.；Du,H.F.Org.Lett.2011,13,3300-3303.(g)Liu,Z.Q.；Feng,X.Q.；Du,H.F.Org.Lett.2012,14,3154-3157.(h)Chen,Q.；Chen,C.；Guo,F.；Xia,W.Chem.Commun.2013,49,6433-6435.(i)Zhang,Z.；Chen,P.；Li,W.；Niu,Y.；Zhao,X.；Zhang,J.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350-4354.13-21.但是文獻中所報道配體基本制備方法復雜。同時該類配體基本都應用于不對稱加成反應中，其應用具有局限性，其中用于金屬鈀催化的不對稱烯丙基化雖然已有研究，但文獻報道較少。(a)Gao,N.；Zhao,X.M.；Cai,C.S.；Cai,J.W.Org.Biomol.Chem.2015,13,9551-9558.(b)Zhang,M.；Zhao,M.；Zheng,P.；Zhang,H.；Zhao,X.J.Fluorine Chem.2016,189,13-21。
技術實現要素：
本發明提供了一種新型的手性亞磺酰胺配體及其制備方法和配體在不對稱催化反應領域中的應用。
本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：
一種新型手性亞磺酰胺配體，該化合物的分子式如下：
其中*為手性原子，R選自但不限于氫、甲氧基、并環的苯基。
一種新型手性亞磺酰胺配體化合物的制備方法，包括以下步驟：
氬氣保護下，在反應管中加入原料水楊酸或其類似物和干燥的四氫呋喃，分批加入碳酰二咪唑，反應釋放出CO2，室溫攪拌0.5小時后升溫至50℃繼續攪拌1小時后結束反應，將反應液冷卻至室溫，濃縮得活性酯中間產物，直接用于下一步反應。在制備活性酯中間產物同時，另備干燥的反應管，加入手性叔丁基亞磺酰胺和干燥的四氫呋喃，加入氫化鉀，室溫下攪拌0.5小時后加入活性酯中間產物，繼續攪拌2小時后，加入1M HCl淬滅反應至弱酸性，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得粗品，硅膠柱層析純化制備得手性亞磺酰胺配體類化合物。
其反應方程式如下：
其中CDI為碳酰二咪唑，THF為四氫呋喃，rt為室溫，KH為分散于礦物油中30％的氫化鉀懸浮液。
所述的水楊酸或其類似物、碳酰二咪唑、叔丁基亞磺酰胺、KH的摩爾比為1:1:1:2。
所述的水楊酸或其類似物的結構式選自但不限于：
所述的手性叔丁基亞磺酰胺化合物結構式為：
所述的碳酰二咪唑化合物結構式為：
采用本發明方法所得產物手性亞磺酰胺配體類化合物可以經過薄層層析或柱層析的方法來分離。如用薄層層析、柱層析的方法，所用展開劑為非極性溶劑與極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-乙醚等混合溶劑，其體積比可以分別為：非極性溶劑/極性溶劑＝1/2。例如：石油醚/乙酸乙酯＝1/2,石油醚/二氯甲烷＝1/2。
本發明提供了一種新型的制備新型手性亞砜配體的方法。進一步將該配體應用于金屬鈀催化的不對稱烯丙基化反應中，有良好的催化活性。一種新型手性亞磺酰胺配體化合物的應用，其反應步驟如下：
在有機溶劑中，控制反應溫度為0℃～25℃，以對稱烯丙基醋酸酯化合物和2-氟乙酰乙酸乙酯為原料，以[Pd(C3H5)Cl]2與手性亞磺酰胺配體作用生成的絡合物作為催化劑，在添加劑的作用下反應12～24小時制得(E)-3,5-二芳基-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯類化合物。
反應方程式如下：
其中L為上文所述制備的新型手性亞磺酰胺配體，Add.為添加劑，Sol.為有機溶劑，T為反應溫度，*為手性碳原子。
所述的對稱烯丙基醋酸酯的結構式為：其中R1選自芳基。
所述的2-氟乙酰乙酸乙酯的結構式為：
所述的(E)-3,5-二芳基-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯類化合物的結構式為：其中R1選自芳基。
所述的添加劑選自磷酸鉀、磷酸鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫，優選磷酸鉀。
所述的有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六環、甲苯或四氫呋喃與1,4-二氧六環的混合溶劑，優選四氫呋喃與1,4-二氧六環的混合溶劑。
所述的反應溫度選自0℃～25℃，優選25℃。
所述的對稱烯丙基醋酸酯化合物、2-氟乙酰乙酸乙酯、[Pd(C3H5)Cl]2、手性亞磺酰胺配體、添加劑的摩爾比為1:3:0.04:0.08:3。
采用本發明方法所得產物(E)-3,5-二芳基-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯類化合物可以經過硅膠薄層層析或柱層析方法來分離。如用硅膠薄層層析、柱層析的方法，所用展開劑為非極性溶劑與極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-乙醚等混合溶劑，其體積比可以分別為：非極性溶劑/極性溶劑＝20-10/1。例如：石油醚/乙酸乙酯＝20-10/1,石油醚/二氯甲烷＝20-10/1。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。
實施例1～4
一種手性亞磺酰胺配體類化合物的合成
所述實施例1～4反應方程式為：
所述實施例1～4具體制備方法如下：
氬氣保護下，在10mL反應管中加入原料1(1.0mmol)和5mL干燥的四氫呋喃，分批加入碳酰二咪唑(CDI，1.0mmol)，反應釋放出CO2，室溫攪拌0.5小時后升溫至50℃繼續攪拌1小時后結束反應，將反應液冷卻至室溫，濃縮得活性酯中間產物2，直接用于下一步反應。在制備活性酯中間產物同時，另備10mL干燥的反應管，加入R-叔丁基亞磺酰胺(1.0mmol)和5mL干燥的四氫呋喃，加入KH(2.0mmol，30％in oil)，室溫下攪拌0.5小時后加入活性酯中間產物2，繼續攪拌2小時后，加入1M HCl淬滅反應至弱酸性，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得粗品，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2，v/v)純化，得目標產物手性亞磺酰胺配體類化合物L。
所述實施例1～4，當R不同時目標產物L的結構及性質分別如下：
其中：實施例1
目標產物L1:N-叔丁基亞磺酰基-2-羥基苯甲酰胺
白色固體，熔點144.6–145.9℃，62％收率，
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(t,J＝7.5Hz,1H),1.36(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.94,159.16,135.22,129.55,119.79,118.01,115.40,57.05,22.26.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3259,2963,2930,2854,1677,1605,1464,1408,1393,1304,1232,1107,1032.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C11H16NO3S+[M+H]+:242.0845；found:242.0841.
實施例2
目標產物L2:N-叔丁基亞磺酰基-3-羥基-2-萘甲酰胺
黃色固體，熔點168.1–170.9℃，60％收率，
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.63,152.83,137.06,133.05,129.15,128.94,127.47,126.02,124.11,117.86,111.93,56.86,22.33.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3291,3150,2967,1622,1596,1474,1454,1418,1395,1365,1205,1179,1097.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C15H17NNaO3S+[M+Na]+:314.0821；found:314.0813.
實施例3
目標產物L3:N-叔丁基亞磺酰基-1-羥基-2-萘甲酰胺
黃色固體，熔點197.8–198.9℃，55％收率，
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(t,J＝8.7Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ171.77,162.05,136.99,129.80,127.45,126.13,125.31,124.11,121.48,118.84,105.47,58.07,22.26.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3068,2972,2866,1618,1595,1475,1455,1410,1391,1318,1277,1251,1061.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C15H17NNaO3S+[M+Na]+:314.0821；found:314.0797.
實施例4
目標產物L4:N-叔丁基亞磺酰基-1-羥基-3-甲氧基苯甲酰胺
無色油狀物，52％收率，
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝7.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.35(d,J＝7.7Hz,1H),3.77(s,3H),1.26(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.97,164.92,162.71,131.00,109.49,106.84,101.57,55.96,55.39,22.38.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3460,2961,2926,2854,1646,1610,1440,1245,1220,1169,1071,1032.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C12H18NO4S+[M+H]+:272.0951；found:272.0929.
所述原料1選自其羥基用甲基或烯丙基保護的化合物，可得目標產物手性亞磺酰胺配體類化合物的進一步形式。下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。
實施例5:N-叔丁基亞磺酰基-2-甲氧基苯甲酰胺的制備，其制備過程與所述實施例1～4相似。
白色固體，熔點58.5–60.6℃，92％收率，
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.47(br,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),1.35(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.50,157.78,134.70,132.77,121.75,119.52,111.75,56.62,56.41,22.29.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3172,2985,2956,2838,1680,1599,1470,1440,1421,1292,1250,1230,1070,1045.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C12H18NO3S+[M+H]+:256.1002；found:256.0988.
實施例6:N-叔丁基亞磺酰基-2-烯丙基氧基苯甲酰胺的制備，其制備過程與所述實施例1～4相似。
白色固體，熔點65.8–67.6℃，92％收率，
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.12(ddd,J＝16.5,11.7,6.0Hz,1H),5.50(d,J＝17.2Hz,0H),5.43(d,J＝9.8Hz,0H),4.73(d,J＝5.9Hz,2H),1.33(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.52,156.95,134.50,133.04,131.46,121.92,120.88,112.80,70.54,56.50,22.36.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3131,2954,2871,1672,1600,1471,1456,1427,1294,1241,1127,1073,1000.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C14H20NO3S+[M+H]+:282.1158；found:282.1152.
實施例7～23
由實施例1～6制備的新型亞磺酰胺配體，進一步將該配體應用于金屬鈀催化的對稱烯丙基醋酸酯與2-氟乙酰乙酸乙酯的不對稱烯丙基化反應。在不同新型亞磺酰胺配體、不同添加劑、不同溶劑及反應溫度的情況下，考察反應產物及產率。
所述實施例7～23反應方程式如下：
其中L為所述實施例1～6制備的新型手性亞磺酰胺配體，Add.為添加劑，Sol.為溶劑，rt為室溫，*為手性碳原子。
所述實施例7～23具體制備方法如下：
在一干燥的氬氣保護的反應管內，依次加入[Pd(C3H5)Cl]2(0.004mmol)、亞磺酰胺配體L(0.008mmol)和2.0mL有機溶劑，室溫下反應30分鐘。加入化合物3(0.1mmol)，室溫攪拌10分鐘后，加入2-氟代乙酰乙酸乙酯4(0.3mmol)和添加劑(0.3mmol)，于室溫下反應12小時。反應結束后，硅藻土過濾，濃縮，殘留物硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v)純化，得到目標化合物5。
所述實施例7～23的結果如下表所示：
其中配體L1～L6為所述實施例1～6制備的新型手性亞磺酰胺配體；THF為四氫呋喃、Dioxane為二氧六環、DCM為二氯甲烷、Toluene為甲苯、THF/Dioxane為四氫呋喃與二氧六環的混合溶劑(1/1，v/v)；N.R.指反應未能進行；trace指反應產物為痕量；a產物的分離收率；bdr為非對映選擇性；cee為對映選擇性；d反應溫度為0℃。
所述實施例12的目標化合物5獲得了98％的分離收率、1.6:1的dr值、80％與79％的ee值。該實施例的條件為優選：優選配體L1、添加劑為K3PO4、反應溶劑為THF/Dioxane為混合溶劑(1/1，v/v)，室溫反應時間12小時。
實施例24～33：
在所述實施例12優選條件下對對稱烯丙基醋酸酯底物進行了拓展，來進行實施例24～33的操作。
所述實施例24～33反應方程式如下：
其中R1選自芳基、優選苯基、取代苯基、萘基，L1為所述實施例1制備的新型手性亞磺酰胺配體，K3PO4為添加劑磷酸鉀，THF/Dioxane為四氫呋喃與二氧六環的混合溶劑(1/1，v/v)，rt為室溫，*為手性碳原子。
所述實施例24～32具體制備方法如下：
在一干燥的氬氣保護的反應管內，依次加入[Pd(C3H5)Cl]2(0.004mmol)、手性亞磺酰胺配體L1(0.008mmol)和2.0mL混合溶劑THF/Dioxane(1/1，v/v)，室溫下反應30分鐘。加入化合物6(0.1mmol)，室溫攪拌10分鐘后，加入2-氟代乙酰乙酸乙酯4(0.3mmol)和添加劑磷酸鉀(0.3mmol)，于室溫下反應12～24小時。反應結束后，硅藻土過濾，濃縮，殘留物硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20-10/1，v/v)純化，得到目標化合物7。
所述實施例24～32，當R1不同時目標產物7的結構及性質分別如下：
實施例24
目標產物7：(E)-3,5-二(3-氯苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
無色油狀物，98％收率，dr＝1.6:1，80％和79％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL OJ-H(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝16.984min,19.423min；tR(minor)＝21.968min,25.166min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.42–7.17(m,13H),6.61–6.21(m,3.3H),4.52(dd,J＝32.6,8.8Hz,1.6H),4.37–4.16(m,2H),4.06(m,1.3H),2.32(d,J＝5.7Hz,1.9H),2.01(d,J＝5.6Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,1.9H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.32(d,J＝29.8Hz),201.14(d,J＝29.9Hz),164.66(d,J＝25.7Hz),164.26(d,J＝25.9Hz),139.01,138.42,138.10,138.03,134.60,134.46,133.61,133.30,130.04,130.02,129.85,129.52(d,J＝2.5Hz),129.19(d,J＝2.6),128.11,128.06,128.05,128.00,127.70(d,J＝2.2Hz),127.12(d,J＝2.6Hz),126.38,126.33,125.79,125.75,125.60,125.55,124.89,124.80,102.68(d,J＝206.1Hz),102.52(d,J＝207.9Hz),63.09,62.84,52.88(d,J＝18.1Hz),52.82(d,J＝18.2Hz),26.85,26.84,14.18,13.77.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.49,-175.05.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3064,2982,2932,2854,1754,1734,1594,1570,1476,1431,1356,1246,1205,967,913,781,742.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H19Cl2FNaO3+[M+Na]+:431.0587；found:431.0592.
實施例25
目標產物7：(E)-3,5-二(3-氟苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
無色油狀物，85％收率，dr＝1.5:1，77％和70％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL IF3+IG(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝96/4；流速＝0.7mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝26.370min,32.750min；tR(minor)＝22.317min,31.817min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.34–6.84(m,13.3H),6.64–6.26(m,5H),4.55(dd,J＝32.6,9.0Hz,1.7H),4.27(qd,J＝7.1,3.6Hz,2H),4.06(qd,J＝7.1,3.0Hz,1H),2.33(d,J＝5.7Hz,2H),2.00(d,J＝5.6Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.39(d,J＝29.8Hz),201.21(d,J＝29.8Hz),164.70(d,J＝25.7Hz),164.30(d,J＝26.0Hz),163.03(dd,J＝245.7,1.1Hz),162.75(d,J＝246.5Hz),139.45(d,J＝7.2Hz),138.81(d,J＝7.1Hz),138.61(d,J＝7.5Hz),138.53(d,J＝7.5Hz),133.73(d,J＝2.5Hz),133.46(d,J＝2.4Hz),130.29(d,J＝8.0Hz),130.22(d,J＝8.2Hz),130.09(d,J＝8.4Hz),125.69(d,J＝3.9Hz),125.55(d,J＝5.0Hz),125.25(dd,J＝2.4,2.4Hz),124.69(dd,J＝2.6,2.6Hz),122.50(d,J＝2.7Hz),122.43(d,J＝2.7Hz),116.42(dd,J＝22.1,2.6Hz),116.02(dd,J＝22.1,2.9Hz),114.90(d,J＝21.4Hz),114.88(d,J＝21.4Hz),114.86(d,J＝21.2Hz),114.75(d,J＝21.0Hz),112.98(d,J＝21.9Hz),112.95(d,J＝21.8Hz),102.73(d,J＝206.0Hz),102.58(d,J＝207.8Hz),63.06,62.78,52.90(dd,J＝18.1,1.4Hz),52.86(dd,J＝18.0,1.4Hz),26.82,14.16,13.75.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-112.03,-112.28,-113.26,-113.27,-174.56,-175.13.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3070,3039,2984,2939,1755,1735,1612,1585,1489,1448,1358,1253,1200,1147,1016,969,913,783,741.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H19F3NaO3+[M+Na]+:399.1179；found:399.1182.
實施例26
目標產物7：(E)-3,5-二(3-溴苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
無色油狀物，94％收率，dr＝1.8:1，90％和94％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL OJ-H(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝18.885min,21.419min；tR(minor)＝24.138min,28.520min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.55–7.11(m,12.5H),6.52–6.26(m,3.2H),4.51(dd,J＝32.6,8.7Hz,1.6H),4.27(qd,J＝7.1,4.6Hz,2H),4.06(qd,J＝7.1,3.6Hz,1.1H),2.32(d,J＝5.7Hz,1.7H),2.02(t,J＝8.6Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,1.7H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.30(d,J＝29.8Hz),201.11(d,J＝29.8Hz),164.64(d,J＝25.7Hz),164.24(d,J＝26.0Hz),139.28,138.69,138.37,138.30,133.54,133.22,132.39(d,J＝2.5Hz),132.08(d,J＝2.6Hz),131.06,130.98,130.97,130.95,130.33,130.14,129.29,129.25,128.15(d,J＝2.3Hz),127.57(d,J＝2.7Hz),125.82,125.78,125.62,125.57,125.35,125.27,122.81,122.79,122.64,102.68(d,J＝206.0Hz),102.52(d,J＝207.9Hz),63.10,62.87,52.84(d,J＝18.1Hz),52.77(d,J＝18.1Hz),26.88,26.86,14.20,13.81.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.46,-174.98.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3061,2981,2936,1755,1735,1592,1566,1475,1445,1427,1356,1247,1203,1136,1072,1015,967,860,779.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H19Br2FNaO3+[M+Na]+:518.9577；found:518.9574.
實施例27
目標產物7：(E)-3,5-二(4-氯苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
白色固體，97％收率，熔點110.1-118.2℃，dr＝2.0:1，70％和63％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL AD-H(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝33.907min,36.267min；tR(minor)＝27.004min,29.496min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.35–7.24(m,12H),6.53–6.23(m,3H),4.53(dd,J＝32.4,8.8Hz,1.5H),4.40–4.12(m,2H),4.07–4.01(m,1H),2.31(d,J＝5.6Hz,1.5H),1.98(d,J＝5.5Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,1.5H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.45(d,J＝29.7Hz),201.26(d,J＝29.8Hz),164.73(d,J＝25.7Hz),164.35(d,J＝25.9Hz),135.64,134.99,134.80,134.72,133.83,133.76,133.73,133.51,133.2,130.85(d,J＝2.3Hz),130.35(d,J＝2.6Hz),128.96,128.90,128.79,128.77,127.73,127.71,125.03(d,J＝3.9Hz),124.93(d,J＝5.0Hz),102.82(d,J＝205.8Hz),102.66(d,J＝207.5Hz),63.04,62.79,52.68(d,J＝18.2Hz),52.63(d,J＝18.2Hz),26.88,26.86,14.19,13.81.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.72,-175.40.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3033,2982,2921,2851,1754,1733,1594,1491,1412,1356,1247,1204,1092,1014,970,818.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H19Cl2FNaO3+[M+Na]+:431.0587；found:431.0592.
實施例28
目標產物7：(E)-3,5-二(4-氟苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
無色油狀物，65％收率，dr＝2.0:1，68％和67％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL IG(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝96/4；流速＝0.7mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝20.727min,22.200min；tR(minor)＝15.773min,18.020min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.40–7.27(m,6H),7.10–6.90(m,6H),6.54–6.18(m,3H),4.52(dd,J＝33.0,9.1Hz,1.5H),4.27(qd,J＝7.2,3.7Hz,2H),4.04(qd,J＝7.2,1.6Hz,1H),2.32(d,J＝5.7Hz,1.5H),1.96(d,J＝5.6Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,1.5H).13C NMR(100MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.65(d,J＝29.7Hz),201.38(d,J＝29.8Hz),164.83(d,J＝25.7Hz),164.46(d,J＝25.9Hz),162.53(d,J＝247.5Hz),162.26(d,J＝246.4Hz),133.32,133.09,132.55(d,J＝3.3Hz),132.47(d,J＝3.3Hz),132.37(d,J＝3.4Hz),131.12(dd,J＝8.0,2.3Hz),130.63(dd,J＝8.0,2.7Hz),128.08(d,J＝8.1Hz),128.05(d,J＝8.1Hz),124.36(dd,J＝3.5,2.2Hz),124.27(dd,J＝4.9,2.0Hz),115.66(d,J＝21.3Hz),115.57(d,J＝21.3Hz),115.54(d,J＝21.7Hz),115.52(d,J＝21.7Hz),103.03(d,J＝205.6Hz),102.83(d,J＝207.2Hz),62.97,62.70,52.63(d,J＝18.2Hz),52.58(d,J＝18.2Hz),26.89,26.87,14.18,13.79.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-113.69,-113.75,-114.28,-114.48,-175.00,-175.63.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3042,2963,2927,2850,1755,1734,1602,1509,1417,1357,1227,1159,1109,1016,970,913,823,803.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H19F3NaO3[M+Na]+:399.1179；found:399.1183.
實施例29
目標產物7：(E)-3,5-二(4-溴苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
白色固體，98％收率，熔點113.2-119.4℃，dr＝1.8:1，67％和62％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL IF3+IG(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝96/4；流速＝0.7mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝38.473min,42.760min；tR(minor)＝31.497min,32.417min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.55–7.13(m,12.5H),6.60–6.14(m,3.1H),4.51(dd,J＝32.8,8.8,1.5H),4.33–4.20(m,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,1H),2.31(d,J＝5.7Hz,1.7H),1.98(d,J＝5.6Hz,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,1.7H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.47(d,J＝29.8Hz),201.29(d,J＝29.8Hz),164.73(d,J＝25.7Hz),164.36(d,J＝26.0Hz),136.09,135.44,135.20,135.13,133.61,133.36,131.92,131.85,131.73,131.71,131.17(d,J＝2.2Hz),130.68(d,J＝2.6Hz),128.03,128.01,125.05(d,J＝3.9Hz),124.94(d,J＝4.9Hz),122.00,121.93,121.90,121.88,102.71(d,J＝205.8Hz),102.55(d,J＝207.5Hz),63.07,62.83,52.74(d,J＝18.2Hz),52.68(d,J＝18.2Hz),26.88,26.85,14.18,13.79.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.65,-175.34.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3030,2962,2924,2853,1755,1732,1589,1487,1408,1356,1245,1204,1072,1010,970,857,813.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H19Br2FNaO3+[M+Na]+:518.9577；found:518.9572.
實施例30
目標產物7：(E)-3,5-二苯基-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
白色固體，62％收率，熔點78.7-83.3℃，dr＝2.2:1，77％和83％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL AD-H(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝24.797min,38.728min；tR(minor)＝26.497min,49.438min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.42–7.21(m,15H),6.61–6.32(m,3H),4.54(dd,J＝32.4,8.4Hz,1.5H),4.27(qd,J＝7.1,4.4Hz,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,1H),2.32(d,J＝5.6Hz,1.5H),1.93(d,J＝5.5Hz,3H),1.27(t,J＝6.9Hz,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,1.5H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.90(d,J＝29.8Hz),201.64(d,J＝29.9Hz),165.03(d,J＝25.8Hz),164.62(d,J＝26.1Hz),137.37,136.67,136.57,136.48,134.35,134.17,129.52(d,J＝2.1Hz),129.00(d,J＝2.5Hz),128.76,128.67,128.57,127.93,127.90,127.77,127.68,126.53,124.88(d,J＝5.0Hz),124.82(d,J＝5.2Hz),103.18(d,J＝205.5Hz),102.95(d,J＝207.2Hz),62.90,62.59,53.71(d,J＝3.2Hz),53.53(d,J＝3.2Hz),27.01,26.94,14.22,13.76.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.54,-175.26.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3029,2982,2930,2852,1754,1733,1495,1453,1356,1247,1204,1133,1017,968,913,747.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H21FNaO3+[M+Na]+:363.1367；found:363.1376.
實施例31
目標產物7：(E)-3,5-二(3-甲基苯基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
無色油狀物，52％收率，dr＝1.6:1，77％和70％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL IF3+IG(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝96/4；流速＝0.7mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝34.823min,35.763min；tR(minor)＝26.687min,37.647min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ7.35–6.99(m,13H),6.60–6.27(m,3.3H),4.48(dd,J＝32.6,8.7Hz,1.6H),4.35–4.22(m,2H),4.09–3.97(m,1.3H),2.35(d,J＝5.6Hz,1.8H),2.34–2.29(m,10H),1.94(d,J＝5.6Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,1.8H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.94(d,J＝29.8Hz),201.70(d,J＝29.9Hz),165.10(d,J＝25.9Hz),164.67(d,J＝26.2Hz),138.34,138.16,138.12,138.11,137.30,136.65,136.57,136.47,134.32,134.10,130.23(d,J＝1.9Hz),129.72(d,J＝2.3),128.69,128.65,128.60,128.53,128.47,128.45,128.37,127.17,127.12,126.42(d,J＝2.4Hz),125.97(d,J＝2.5Hz),124.80,124.76,124.70,124.64,123.77,123.74,103.23(d,J＝205.4Hz),102.99(d,J＝207.2Hz),62.86,62.53,52.65(d,J＝18.1Hz),27.04,27.00,21.50,21.38,21.37,14.22,13.76.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.47,-175.08.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3029,2981,2922,2868,1755,1733,1605,1489,1446,1403,1356,1238,1200,1133,1096,1018,967,858,780.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C23H25FNaO3+[M+Na]+:391.1680；found:391.1683.
實施例32
目標產物7：(E)-3,5-二(2-萘基)-2-乙酰基-2-氟-4-戊烯酸乙酯
白色固體，91％收率，熔點141.8-149.7℃，dr＝1.8:1，61％和67％ee[手性柱Daicel CHIRALCEL AD-H(0.46cm×25cm)；正己烷/異丙醇＝98/2；流速＝1.0mL/min；檢測波長＝214nm；保留時間tR(major)＝57.154min,69.932min；tR(minor)＝49.735min,60.029min]。
1H NMR(400MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ8.01–7.30(m,21.8H),6.86–6.48(m,3.1H),4.78(dd,J＝33.2,8.7Hz,1.6H),4.36–4.25(m,2H),3.99(qd,J＝7.1,2.2Hz,1.1H),2.37(d,J＝5.7Hz,1.7H),1.94(d,J＝5.6Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,1.7H).13C NMR(101MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ201.85(d,J＝29.7Hz),201.73(d,J＝30.0Hz),165.10(d,J＝25.7Hz),164.66(d,J＝26.1Hz),134.88,134.70,134.50,134.19,134.00,133.89,133.51,133.49,133.43,133.39,133.13,132.78,128.75,128.49,128.42,128.26,128.25,128.10,128.04,128.01,127.97,127.94,127.22(d,J＝2.6Hz),127.04(d,J＝2.7Hz),126.73,126.62,126.38,126.37,126.31,126.27,126.25,126.13,126.09,126.07,125.20,125.16,125.12,125.07,123.55,123.47,103.35(d,J＝205.5Hz),103.16(d,J＝207.3Hz),63.02,62.67,53.78(d,J＝18.1Hz),53.74(d,J＝18.1Hz),27.06,27.03,14.27,13.78.19F NMR(376MHz,CDCl3,stereoisomeric mixture):δ-174.01,-174.75.IR(KBr):νmax(cm-1)＝3056,2981,2929,2852,1754,1732,1598,1508,1416,1356,1244,1203,1124,1096,1017,966,912,859,814,743.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C29H25FNaO3+[M+Na]+:463.1680；found:463.1684.
上述的對實施例的描述是為便于該技術領域的普通技術人員能理解和應用本發明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經過創造性的勞動。因此，本發明不限于這里的實施例，本領域技術人員根據本發明的揭示，不脫離本發明范疇所做出的改進和修改都應該在本發明的保護范圍之內。