本發明涉及醫藥中間體的合成制備領域，特別涉及一種順式四氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。
背景技術：
德國拜耳公司研制的第四代喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星（商品名: 拜復樂），具體化學式如式（Ⅵ）所示，具有廣泛的抗菌譜：該藥物可以同時對革蘭氏陰性和陽性菌以及厭氧菌產生抗菌作用且細菌對其具有較低的耐藥性。1999年通過美國FDA批準用于治療社會獲得性呼吸道感染，鼻竇炎，肺炎急性發作，慢性支氣管炎以及簡單的皮膚組織感染等相關疾病。由文獻報道可知莫西沙星的作用機制是通過抑制DNA螺旋酶干擾細菌的合成，使細胞死亡，達到抗菌的作用療效。DNA螺旋酶和擴撲異構酶是莫西沙星藥物的作用靶點。在最近幾年，莫西沙星的在國內銷售額每年呈現逐漸遞增的趨勢。
莫西沙星原料藥的合成關鍵在于喹諾酮母核七位側鏈式（Ⅴ）(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷合成，此側鏈是莫西沙星具有很好的抗菌活性和抗菌譜的關鍵。現有的應用于工業化生產的路線主要以吡啶二羧酸及其衍生物為起始原料，其缺點是起始原料吡啶二羧酸價格較高，整個工藝路線大多采用有機溶劑作為反應媒介，使得成本偏高。
因此設計開發出一條新的合成(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的工藝路線非常重要。本發明的目的是提供(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷用的中間體，即順式四氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。
技術實現要素：
為解決上述技術問題，本發明提供一種順式四氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，從而降低工藝成本，縮短工藝流程。
為此本發明采用如下技術方案：
順式四氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步驟：
a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯（Ⅰ）為起始原料，在酸性環境下，加入溴素反應，得到化合物式（Ⅱ）：
其中：R為C1-C4烷基，X為Br；
所述酸性環境采用硫酸、氫溴酸或鹽酸；所選反應溶劑為水、乙醇或甲苯；
反應完全后加入冰水，化合物式（Ⅱ）即可析出，過濾得白色固體；
b)化合物（Ⅱ）在胺環境下中經過親核取代關環得到化合物（Ⅲ）：
所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸銨鹽或混合物，反應溶劑為水，化合物（Ⅱ）與所選胺的摩爾比為1 : 1～5，反應時間為2～7小時，反應溫度為30～120 ℃；
c) 化合物（Ⅲ）在溶劑中經過催化氫化還原得到化合物（Ⅳ）：
其中溶劑采用水或有機溶劑，催化劑選自鈀炭或雷尼鎳或其他手性貴金屬氫化催化劑，催化氫化溶劑采用水，乙醇，丙酮或甲醇；催化劑與化合物（Ⅲ）的摩爾比為1 : 50～1000，催化加氫溫度為30～200 ℃。
本發明的最終產物：式（Ⅳ）所示的順式四氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮，是(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷用的中間體，也是莫西沙星合成的關鍵中間體。本發明提供的合成工藝路線與現有技術相比有如下特點：1. 整條合成路線均可以采用水作用反應溶劑，可以大大降低工藝成本的同時又綠色環保。2. 反應后處理不需要萃取等繁瑣的操作，產物直接析出過濾即可得。3. 反應所選原料價廉易得。4. 催化加氫還原雙鍵得到順式加成產物，避免反式異構體的出現。
具體實施方式
步驟a）：2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯的制備：
150 mL濃鹽酸加入到250 mL三口燒瓶中，冰浴降溫至0 oC, 加入48 g的2-乙酰基-4-氰基丁酸甲酯，反應液自然升溫到10 oC后再加冰鹽浴降溫到-2 oC。稱取44 g Br2于恒壓滴液漏洞中，緩慢滴加且溫度控制在零度以下（約2.5 h滴完）。滴加完畢后自行慢慢升溫到15 oC，劇烈攪拌反應（反應期間會有白色固體產物析出），TLC檢測原料反應完全后將反應液加入到冰水中，攪拌30 min，過濾得類白色固體產物，打漿水洗得類白色固體濕品（該產物刺激性很強）。類白色固體TLC紫外可見光下為單一顯色點(PE : EA = 3:1，Rf = 0.4)。濕品烘干后得50.5 g，熔點m.p. = 132-133 oC。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05, 7.98 (s, s, 1H), 4.81, 4.63 (s, s, 2H), 3.79, 3.78 (s, s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.53 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.1, 166.4, 143.4, 142.8, 107.0, 106.7, 51.9, 39.9, 29.7, 26.2, 21.8, 21.7。
步驟b）：3,4,6,7-四氫-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮的制備：
化合物 (2-溴甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯) 30 g加入到150 mL 25% 濃氨水中，先常溫攪拌1 h，然后慢慢逐步升溫到85 oC反應（反應過程中產生大量氣泡），TLC顯示原料反應完全后，反應液降至室溫，減壓除去部分水（期間會有大量固體析出），過濾得類白色固體，冷水洗至pH為中性。所得類白色固體用水重結晶后得到白色固體15.7 g。熔點：300 oC (decomposed)。 1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (t, J = 8 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz，DMSO-d6): 172.3, 170.4, 152.5, 106.1, 43.1, 29.9, 15.9。
步驟c）：順式六氫-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮的制備：
高壓釜中加入15 g 化合物3,4,6,7-四氫-1H-吡咯[4,3,0]吡啶-2,5-二酮，100 mL水，0.1 g 5%鈀炭，高壓釜中通入氫氣（高壓釜內氫氣壓力3 MPa），120 oC下反應至不吸氫，反應完全后過濾除去水分得白色固體產物15.1 g。熔點：300 oC (decomposed)。 1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.65 Hz, 1H ), 3.38 (m, 1H), 3.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 175.6, 170.4, 50.6, 48.2, 37.7, 28.2, 18.6。