本發明涉及一種含氮化合物的合成方法，特別地涉及一種二苯甲酮取代異喹啉化合物及其合成方法和中間體化合物，屬于有機化合物合成技術領域。
背景技術：
有機化學尤其是有機合成和藥物化學中間體技術領域中，異喹啉結構具有重要的作用和地位，是合成多種藥物的的重要前體、片段和/或中間體。在目前已經上市的大量藥物中，含有異喹啉骨架的藥物通常具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗抑郁、抗炎等諸多藥學活性，在臨床治療領域具有重要的地位和影響。
也正是由于異喹啉類化合物的如此重要的作用，人們對其合成方法進行了大量的深入研究，力圖為藥物化合物的結構設計、合成等提供更多的選擇性，從而豐富母體結構的多樣性和可修飾性。
通過大量的深入研究，目前已經開發出了諸多合成異喹啉類化合物的方法和路線，例如：
CN104529896A公開了一種二芳基取代異喹啉化合物的合成方法，兩種反應無在鈀催化劑、含氮配體和促進劑存在下發生反應，反應式如下：
CN102875465A中公開了一種7-溴異喹啉的合成方法，通過重氮化變溴方法，在非水溶劑中經過多步反應而得到7-溴異喹啉，具體反應過程如下：
CN105859616A公開了一種多取代異喹啉衍生物的合成方法，該方法以異硫氰酸酯與二芳基碘鹽為原料，在Cu化合物催化下，從而得到多取代異喹啉衍生物，其反應式如下：
CN103483255A公開了一種氟代異喹啉化合物的合成方法，所述方法是在銀類催化劑和堿性條件下，由炔與N-氟代雙苯磺酰胺在無水有機溶劑反應而得到，反應式如下：
如上所述，雖然現有技術中公開了制備異喹啉化合物的多種方法，但對于新型異喹啉化合物的合成方法仍存在繼續研究和探索的必要，這也是目前該領域內的一個重要發展方向和關注焦點，也更是本發明得以完成的動力所在和基礎所倚。
技術實現要素：
本發明人在進行了大量的深入研究和付出了創造性勞動后，合成得到了一種新的異喹啉衍生物及其合成方法，以及合成該衍生物所需的新型中間體化合物。
需要指出的是，本發明是在國家自然科學基金(項目編號：21572162)、浙江省自然科學基金(項目編號：LY14B020009和LY16B020012)和浙江省科技計劃項目(項目編號：2016C31022)的資助下完成的，在此謹表示感謝。
具體而言，本發明涉及如下幾個方面。
第一個方面，本發明涉及一種下式(I)所示異喹啉化合物：
其中，R1-R3各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
下面，對上述取代基R1-R3的定義進行詳細描述。
所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
如上所述，因為異喹啉結構是藥物化合物中的重要結構片段和單元，其本身便具有一定的藥物活性，因此該化合物可以用作藥物化合物的中間體，在藥物化學領域可以通過進一步的后續反應而得到更多的藥物化合物或中間化合物。
第二個方面，本發明涉及所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法，所述方法包括如下步驟：
S1：室溫下，將下式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和下式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加熱回流反應，經后處理而得到式(IV)化合物；
S2：在溶劑中，于催化劑、含氮配體和酸性促進劑的存在下，所述式(IV)化合物與式(V)化合物進行反應，反應結束后經后處理，即得所述式(I)化合物，
其中，R1-R3的定義同上所述。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比并沒有特定的限定，例如可為1:0.5-1.5，例如可為1:0.5、1:1或1:1.5。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，式(II)化合物與NaH的摩爾比可為1:3-5，例如可為1:3、1:4或1:5。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液是將每1g式(II)化合物加入到2-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的；所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液是將每1g式(III)化合物加入到1-3ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的；所述所述NaH的乙二醇二甲醚溶液是將每1g NaH加入到3-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，反應時間為15-25小時，例如可為15小時、20小時或25小時。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，所述后處理為：反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，然后加入為體系總體積1-2倍的去離子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，將乙醚層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘留物用乙醇重結晶，從而得到所述式(IV)化合物。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種，最優選為乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述含氮配體為下式L1-L4中的任意一種，
所述含氮配體最優選為L1。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述酸性促進劑為苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸中的任意一種，最優選為對甲苯磺酸。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述溶劑為水。
其中，所述溶劑的用量并沒有特別的限定，本領域技術人員可選擇合適的用量，這是其應具備的常規技術能力，在此不再進行詳細描述。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與式(V)化合物的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0.1，例如可為1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，反應溫度為60-100℃，例如可為60℃、80℃或100℃。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，反應時間為15-25小時，例如可為15小時、20小時或25小時。
在本發明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述后處理為：反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到所述式(I)化合物。
第三個方面，本發明涉及下式(IV)化合物，
其中，R1-R2的定義同上所述。
如上所述，該化合物可作為用來制備式(I)化合物的中間體化合物。
綜上所述，本發明提供了一種二苯甲酮取代異喹啉化合物及其合成方法和所用中間體，所述合成方法通過獨特的反應步驟，以及各個步驟中獨特技術特征如底物、催化劑、含氮配體和酸性促進劑以及溶劑等的綜合選擇與相互作用，以及新型中間體化合物的使用，從而為異喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究價值和應用潛力。
附圖說明
附圖1是實施例1-5所得產物的X-ray衍射晶體結構圖。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護范圍局限于此。
制備例:2-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)苯甲腈的合成
按照每1g式(II)化合物加入到3.5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g式(III)化合物加入到2ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g NaH加入到4ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到NaH的乙二醇二甲醚溶液。
室溫下，將所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到所述NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加熱回流20小時；其中，不同乙二醇二甲醚溶液的用量，使得式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1:1、式(II)化合物與NaH的摩爾比為1:4；
反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，然后加入為體系總體積1.5倍的去離子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，將乙醚層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘留物用適量乙醇重結晶，從而得到為黃色固體的上式(IV)化合物，產率為89.3％。
熔點：131.7-133.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.13(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.56(s,2H)。
在下面的所有實施例和對比例中，均使用制備例中得到的式(IV)化合物作為反應物進行反應。
實施例1
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、150mmol上式(V)化合物、10mmol催化劑乙酰丙酮鈀、5mmol含氮配體L1和300mmol酸性促進劑對甲苯磺酸，然后攪拌升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應25小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的上式(I)化合物，產率為71.5％。
熔點：144-145℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35-8.34(m,2H),8.17-8.15(m,2H),7.98-7.94(m,3H),7.86-7.82(m,4H),7.74-7.71(m,1H),7.61-7.49(m,7H)。
實施例2
反應式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、250mmol上式(V)化合物、4mmol催化劑乙酰丙酮鈀、15mmol含氮配體L1和200mmol酸性促進劑對甲苯磺酸，然后攪拌升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應15小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為71.9％。
表征數據同實施例1。
實施例3
反應式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、200mmol上式(V)化合物、7mmol催化劑乙酰丙酮鈀、10mmol含氮配體L1和250mmol酸性促進劑對甲苯磺酸，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應20小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為71.4％。
表征數據同實施例1。
實施例4
反應式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、175mmol上式(V)化合物、8.5mmol催化劑乙酰丙酮鈀、7.5mmol含氮配體L1和275mmol酸性促進劑對甲苯磺酸，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應23小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為71.2％。
表征數據同實施例1。
實施例5
反應式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、225mmol上式(V)化合物、5.5mmol催化劑乙酰丙酮鈀、12.5mmol含氮配體L1和225mmol酸性促進劑對甲苯磺酸，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應17小時；
反應結束后，將反應體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經旋轉蒸發儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產率為71.7％。
表征數據同實施例1。
在下面的對比例中，分別對催化劑、含氮配體和酸性促進劑的影響進行了考察，具體如下。
對比例1-10：催化劑的考察
對比例1-5：分別將實施例1-5中的催化劑乙酰丙酮鈀替換為三氟乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例1-5。
對比例6-10：分別將實施例1-5中的催化劑乙酰丙酮鈀替換為乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例6-10。
結果見下表1。
表1
由此可見，乙酰丙酮鈀鈀具有最好的催化效果，而其它鈀化合物均導致產物產率有顯著的降低。這證明催化劑的種類可以不可預測地影響到最終的反應結果。
對比例11-25：含氮配體的考察
對比例11-15：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L2，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例11-15。
對比例16-20：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L3，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例16-20。
對比例21-25：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L4，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例21-25。
結果見下表2。
表2
由此可見，雖然含氮配體L1-L4具有相同的母體結構，但只有L1才能取得非常高的產物產率，而L2-L4則有著大幅度的降低。這證明含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預測的。
對比例26-45：酸性促進劑的考察
對比例26-30：分別將實施例1-5中的酸性促進劑對甲苯磺酸替換為甲烷磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例26-30。
對比例31-35：分別將實施例1-5中的酸性促進劑對甲苯磺酸替換為苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例31-35。
對比例36-40：分別將實施例1-5中的酸性促進劑對甲苯磺酸替換為三氟乙酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例36-40。
對比例41-45：分別將實施例1-5中的酸性促進劑對甲苯磺酸予以刪除，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例41-45。
結果見下表3。
表3
由此可見，在本發明的方法中，酸性促進劑的種類選擇對于反應有著顯著的影響，只有對甲苯磺酸才能取得最好的技術效果，即便是非常類似的苯磺酸或者甲烷磺酸，產率也有大幅度的降低。而當省略酸性促進劑時，則無法得到產物。這證明酸性促進劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預測的。
綜上所述，本發明提供了一種二苯甲酮取代異喹啉化合物及其合成方法和所用中間體，所述合成方法通過獨特的反應步驟，以及各個步驟中獨特技術特征如底物、催化劑、含氮配體和酸性促進劑以及溶劑等的綜合選擇與相互作用，以及新型中間體化合物的使用，從而為異喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究價值和應用潛力。
應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內。