本發明涉一種醋酸巴多昔芬的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術：

巴多昔芬(bazedoxifene)是新一代選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，可競爭性抑制1713——雌二醇與雌激素受體ERoc和ER13的結合，對骨骼有雌激素激動劑活性，能改善脊椎和髖部的骨密度，故能顯著降低骨質疏松癥絕經婦女的椎骨骨折風險。其結構式如下所示：

巴多昔芬的合成方法很多，但是目前絕大多數合成方法都先制備1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，然后經加氫還原脫芐基保護得到巴多昔芬。該路線中脫芐基的方法大部分專利及文獻中都采用鈀碳催化加氫還原反應，如US2012253038A1、WO2009012734A2及文獻1-2(文獻1：衛金強,劉文杰,江潔瀅,等.醋酸巴多昔芬合成工藝研究[J].化學研究與應用,2015,27(8),1217-1210；文獻2：陳姍,劉相奎,俞雄,等.醋酸巴多昔芬的合成[J].中國新藥雜志,2013(13),1571-1573)。其反應方程式如下所示：

上述加氫還原脫保護的方法雖然簡便可行，但反應中使用較昂貴的鈀碳且需要在高溫高壓(3-10Mpa的高壓)下進行反應，操作復雜且對設備要求較高，存在操作中可能發生泄漏、爆炸等的安全隱患，產業化放大存在困難。

技術實現要素：

針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發明提供一種新的醋酸巴多昔芬的制備方法。該方法采用微反應器，以價格較低的雷尼鎳作為催化劑，在低溫低壓(0.1-0.5Mpa)下即可進行快速反應，并取得了較高的反應收率。相比現有的制備方法，本發明的反應條件溫和，原料成本低，反應時間極短，可流水線操作，收率高且后處理步驟簡單，使本工藝更易于工業化生產。

本發明的技術方案是：一種醋酸巴多昔芬的制備方法，包括：在催化劑作用下，1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(化合物Ⅰ)與氫氣反應得到巴多昔芬(化合物Ⅱ)；巴多昔芬經醋酸酸化得到醋酸巴多昔芬；其特征是，以雷尼鎳作為催化劑，在微反應器內于20～40℃下，控制氫氣壓力0.1～0.5Mpa下，化合物Ⅰ與氫氣進行反應1s-10s得到巴多昔芬?；瘜W反應方程式如下所示。

優選的，上述反應中采用的有機溶劑為溶劑1中的任意一種，或者溶劑1與溶劑2的混合溶劑。溶劑1：甲醇、乙醇、異丙醇；溶劑2：乙酸乙酯或乙酸異丙酯。

優選的，雷尼鎳的用量為1～10％g/g(以化合物Ⅰ計)，優選2～4％。

本發明的具體方案如下：

1)準備漿料：將化合物Ⅰ溶于有機溶劑中，加入雷尼鎳混合攪拌均勻使其懸浮于溶液中，得到漿料備用；

2)微反應器反應：用氮氣置換微反應器的加熱區內空氣，微反應器加熱區加熱至20～40℃，使用氫氣置換氮氣并控制氫氣壓力0.1～0.5Mpa；采用漿料泵將漿料輸入微反應器的加熱區反應1s-10s(通過加熱區管道長度及進料速度控制反應時間)，經后處理得到醋酸巴多昔芬。

所述微反應器包括加熱區和冷卻區通過管道依次連接；所述加熱區的前端設有液體進口和氣體進口。漿料和氫氣分別自液體進口和氣體進口進入加熱區反應后，再進入冷卻區冷卻，并通過外接的收集器收集。本發明的微反應器由康寧(上海)管理有限公司提供。

優選的，步驟1)有機溶劑用量為5-20ml/g，優選5-10ml/g(以化合物Ⅰ計)。

優選的，所述步驟2)的后處理為：反應完成后冷卻，過濾除去不溶物，向濾液中緩慢滴加醋酸，慢慢有白色固體析出，滴加完畢，降溫至10℃-20℃，保溫析晶、抽濾、鼓風干燥得到醋酸巴多昔芬。

本發明通過實驗證明：由于雷尼鎳的活性低于鈀碳，直接以雷尼鎳替代鈀碳，高溫高壓下反應，加氫反應不完全(見對比例1)。同時以鈀碳作為催化劑采用微反應器在低溫低壓下進行反應，產品的收率一般(見對比例2)，而將微反應器和雷尼鎳催化劑相結合，在低溫低壓下即可得到較高的收率。其原因推測為：微反應器的內部的微結構使得它具有非常大的表面積/體積比率。雷尼鎳表面上是細小的灰色粉末，但從微觀角度上，粉末中的每個微小顆粒都是一個立體多孔結構，這種多孔結構使得它的表面積大大增加。二者結合，化合物Ⅰ、雷尼鎳與氫氣瞬間充分混合，同時相互間接觸充分因而反應完全，從而獲得較高的收率。

本發明的有益效果：使用價格較低的雷尼鎳替代昂貴的鈀碳，有效降低生產成本；使用微反應器，生產呈流水線式操作，反應效率高，反應條件溫和(低溫低壓)，操作安全可控，反應時間短，成本低，得到產品收率高(≥95％)，質量好，更易于工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明的微反應裝置示意圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不局限于此：

如圖1所示的微反應裝置包括微反應器、漿料泵、收集器、換熱器、氮氣及氫氣儲存設備和管道若干。

所述微反應器包括加熱區和冷卻區通過管道依次連接；所述加熱區的前端設有液體進口和氣體進口。漿料和氫氣分別自液體進口和氣體進口進入加熱區反應后，再進入冷卻區冷卻，并通過外接的收集器收集。

所述液體進口通過管道與漿料泵相連，將漿料通過漿料泵經液體進口送入加熱區。所述氣體進口通過管道分別與氮氣、氫氣儲存設備相連，管道上設有單向閥，氮氣或氫氣單向自氣體進口通入加熱區；所述加熱區與換熱器(或加熱器)相連，以實現對加熱區進行加熱；所述冷卻區的后端與接收器相連，冷卻器上設有循環水的進出口，以便接入循環水進行冷卻。

實施例1

1)準備漿料：將100g化合物Ⅰ完全溶于500ml乙醇中，常溫下加入3g的雷尼鎳，攪拌均勻，得到漿料備用。

2)微反應器反應：使用氮氣充分置換微反應器的加熱區內空氣，然后將微反應器的加熱區預熱至內溫30℃，然后通入氫氣，控制壓力0.2-0.3MPa下將步驟1)的漿液通過漿料泵打入微反應器的加熱區控溫30℃反應3-8s；反應完成后通過冷卻區域(冷卻區域通入循環水冷卻)冷卻后，收集反應液；

3)生成醋酸巴多昔芬：過濾除去不溶物，向濾液中緩慢滴加10g醋酸，慢慢有白色固體析出，滴加完畢，降溫至15℃，保溫析晶1h，抽濾、鼓風干燥得白色固體77.9g，收率95.5％，純度99.3％。

實施例2

1)準備漿料：將500g化合物Ⅰ完全溶于4000ml乙醇和乙酸乙酯(3:1)混合液中，常溫下加入20g的雷尼鎳，攪拌均勻，備用；

2)微反應器反應：使用氮氣充分置換微反應器內空氣，給微反應器預熱至內溫40℃，通入氫氣，反應控制壓力0.3-0.4MPa，將漿液由漿料泵打入微反應器內，在加熱區域控溫40℃反應1-5s；反應完成后通過冷卻區域冷卻(冷卻區域通入循環水冷卻)后，收集反應液；

3)過濾除去不溶物，向濾液中緩慢滴加50g醋酸，慢慢有白色固體析出，滴加完畢，降溫10℃-20℃，保溫析晶1h，抽濾、鼓風干燥得白色固體347.3g，收率96.7％，純度98.9％。

對比實例1：未使用微反應器只使用雷尼鎳反應

將100g化合物Ⅰ完全溶于500ml甲醇中，常溫下加入3g的雷尼鎳，攪拌均勻，使用1L高壓加氫反應釜，氮氣置換后加入氫氣，氫氣壓力保持在5-6Mpa，加熱至溫度80℃，保溫反應8-10h后，收集反應液，過濾除去不溶物，向濾液中緩慢滴加10g醋酸，慢慢有白色固體析出，滴加完畢，降溫10℃-20℃，保溫析晶1h，抽濾、鼓風干燥得白色固體44.2g，摩爾收率54.2％，純度35.9％。

對比例2：僅使用微反應器未采用雷尼鎳反應

采用100g的10％Pd/C代替20g的雷尼鎳，其余同實施例2。經反應得白色固體394.2g，收率85.2％，純度98.5％。