本發明屬于高分子材料領域，涉及一種新型聚乳酸多孔微球的制備方法。

背景技術：

隨著科學技術的發展，人們對于生物材料的需求日益增多。其中，聚乳酸已經成為最重要的合成高分子生物材料之一。由于其生物親和性、生物可降解性、無毒性及優異的機械性能，聚乳酸材料被廣泛應用于包裝材料、藥物載體以及組織工程材料。這些材料已經被批準用于人體當中，極大地促進了聚乳酸材料的發展。

對于現有的聚乳酸微球載藥材料或是組織工程材料，制備方法大多是先通過丙交酯聚合成一定分子量的聚乳酸，再通過乳化、凍干、洗滌等步驟獲得一定形貌的聚乳酸材料。這些聚乳酸材料存在制備工藝流程長、產品質量不均一、后處理復雜等缺點。對于組織工程材料，還有孔結構控制困難的問題。這些缺點嚴重制約了聚乳酸材料的發展及應用。

本發明基于以上背景及問題，利用丙交酯在1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)的催化下合成聚乳酸，并通過沉淀聚合的方式直接制備聚乳酸多孔材料，實現了從原料直接制備材料，簡化了工藝流程。這種聚乳酸多孔微球的制備方法具有簡便易行，后處理簡單，所獲微球的尺寸、表面多孔結構、材料結晶度可控等特點。其具有多孔結構，可廣泛應用于生物醫藥材料領域。

技術實現要素：

針對聚乳酸多孔材料的應用前景，本發明的目的是提供一種工藝流程簡單、粒徑及形貌可控的聚乳酸多孔微球的制備方法。

本發明的技術方案：通過沉淀聚合制備聚乳酸多孔微球，以dbu為催化劑，乙二醇為引發劑，丙交酯在乙酸乙酯為溶劑下發生聚合，同時利用聚乳酸在乙酸乙酯中的相分離過程，形成微米級微球并形成狹縫空隙，其中，通過調整l-丙交酯與d-丙交酯的比例，達到調整微球粒徑及形貌的目的；

一種聚乳酸多孔微球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將一定量的丙交酯單體加入到試管中，抽排試管中的空氣并通入氮氣，在氮氣保護下加入乙酸乙酯作為溶劑，超聲溶解丙交酯，待完全溶解后加入含引發劑及催化劑的乙酸乙酯溶液，丙交酯與引發劑與催化劑的摩爾比為70:1:1；丙交酯的質量分數為20％～30％；

(2)將上述含混合溶液的試管置于0～30度冰浴鍋中，反應1～4小時后取出，所得產物經過過濾分離后用乙醇清洗，并于45度真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球。

進一步，所述的丙交酯是l-丙交酯、d-丙交酯或二者按一定比例組成的混合物，混合物中l-丙交酯或d-丙交酯質量分數不低于85％。

進一步，引發劑采用乙二醇、聚乙二醇，催化劑采用1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、n-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯、4-n,n-二甲氨基吡啶。

所制備的聚乳酸多孔微球的粒徑、表面多孔結構、表面積及材料結晶度是通過調節兩種丙交酯質量比來控制；隨著d-丙交酯含量的增加，材料結晶度隨之減小，微球粒徑逐漸減小，比表面積增大。

本發明的有益效果：

本發明所得微球制備過程操作簡便，后處理簡單，微球粒徑分布均勻，形貌多孔，且粒徑及形貌在一定范圍內可控，是一種理想的聚乳酸多孔材料，可用于生物醫藥載體、組織工程材料等領域。

附圖說明

圖1：實例1中聚乳酸多孔微球的掃描電鏡圖像

圖2：丙交酯比例對微球尺寸及表面空隙結構的影響。

圖3：實施例1～6的差示掃描熱分析曲線。

圖4：實施例1～6的x射線衍射圖像。

具體實施方式

圖1為實例1中聚乳酸多孔微球的掃描電鏡照片，如圖所示，微球具有良好的球形，且粒徑分布較為均一，表面富有狹縫狀的孔隙結構。

圖2為實例1、3、6中制備微球整體及表面放大的掃描電鏡照片，如圖所示，不同丙交酯比例的微球均具有規整的球形以及表面狹縫孔隙結構。并且通過調整丙交酯比例(l-丙交酯與d-丙交酯的質量比從40:0到35:5)，微球的粒徑從115微米到20微米變化，微球表面的孔隙結構隨著d-丙交酯含量的增加而逐漸減小。

圖3為實例1～6中微球a的差示掃描熱分析曲線，所得微球的結晶度在19％～55％之間，隨著原料d-丙交酯含量的增加，由于破壞了聚左旋乳酸的結晶結構，微球的熔點及結晶度都隨之減小。

圖4為實例1～6中微球的x射線衍射圖像，所得到聚乳酸多孔微球的結晶結構均為典型的α晶型，衍射角分別在12.3、14.9、16.8、19.1、22.3度，與之相對應的衍射晶面分別是(004)和(103)、(010)、(200)和(110)、(014)和(203),以及(015)。

下面給出本發明的具體實施例：

實例1：取0.4gl-丙交酯于試管中，反復抽排空氣通入氮氣三次，保證試管中為氮氣氣氛，加入0.6ml預先除水的乙酸乙酯溶劑，超聲溶解，取0.0105gdbu催化劑及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮氣保護下注入上述試管中，進一步超聲至體系均一，將試管置于0度冰浴鍋中反應2小時。所得產物經過濾分離后用乙醇清洗三次，并于℃45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒徑在115微米，結晶度為54.4％，粒徑均一，表面多孔，掃描電鏡圖像如圖1所示。

實例2：取0.39gl-丙交酯和0.01gd-丙交酯于試管中，反復抽排空氣通入氮氣三次，保證試管中為氮氣氣氛，加入0.6ml預先除水的乙酸乙酯溶劑，超聲溶解，取0.0105gdbu催化劑及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮氣保護下注入上述試管中，進一步超聲至體系均一，將試管置于0度冰浴鍋中反應2小時。所得產物經過濾分離后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒徑在89微米，結晶度為49.1％，粒徑均一，表面多孔。

實例3：取0.38gl-丙交酯和0.02gd-丙交酯于試管中，反復抽排空氣通入氮氣三次，保證試管中為氮氣氣氛，加入0.6ml預先除水的乙酸乙酯溶劑，超聲溶解，取0.0105gdbu催化劑及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮氣保護下注入上述試管中，進一步超聲至體系均一，將試管置于0度冰浴鍋中反應2小時。所得產物經過濾分離后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒徑在70微米，結晶度為40.4％，粒徑均一，表面多孔，掃描電鏡圖像如圖2-b所示。

實例4：取0.37gl-丙交酯和0.03gd-丙交酯于試管中，反復抽排空氣通入氮氣三次，保證試管中為氮氣氣氛，加入0.6ml預先除水的乙酸乙酯溶劑，超聲溶解，取0.0105gdbu催化劑及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮氣保護下注入上述試管中，進一步超聲至體系均一，將試管置于0度冰浴鍋中反應2小時。所得產物經過濾分離后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒徑在43微米，結晶度為35.5％，粒徑均一，表面多孔。

實例5：取0.36gl-丙交酯和0.04gd-丙交酯于試管中，反復抽排空氣通入氮氣三次，保證試管中為氮氣氣氛，加入0.6ml預先除水的乙酸乙酯溶劑，超聲溶解，取0.0105gdbu催化劑及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮氣保護下注入上述試管中，進一步超聲至體系均一，將試管置于0度冰浴鍋中反應2小時。所得產物經過濾分離后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒徑在32微米，結晶度為23.4％，粒徑均一，表面多孔。

實例6：取0.35gl-丙交酯和0.05gd-丙交酯于試管中，反復抽排空氣通入氮氣三次，保證試管中為氮氣氣氛，加入0.6ml預先除水的乙酸乙酯溶劑，超聲溶解，取0.0105gdbu催化劑及0.006g乙二醇溶解于0.4ml乙酸乙酯中，并在氮氣保護下注入上述試管中，進一步超聲至體系均一，將試管置于0度冰浴鍋中反應2小時。所得產物經過濾分離后用乙醇清洗三次，并于45℃真空干燥箱中干燥至恒重，最終得到聚乳酸多孔微球；

所得微球其粒徑在20微米，結晶度為19.1％，粒徑均一，表面多孔，掃描電鏡圖像如圖2-c所示。