本發明屬于化合物合成技術領域，涉及一種手性二氫黃酮類化合物及其衍生物的制備方法。

背景技術：

二氫黃酮類化合物，是存在于植物和中草藥中的一種微量黃酮類化合物。許多二氫黃酮都具有廣泛的生理功能和活性，如抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗炎等作用，以下列出了一些代表性的有生物活性的二氫黃酮類天然產物：

硫代二氫黃酮、二氫喹啉酮類化合物是二氫黃酮化合物的類似物，它們雖然在植物當中含量不如二氫黃酮類化合物，但其與二氫黃酮有著類似的結構，有可能生物活性更高。

c2取代的黃酮類化合物的不對稱還原反應是得到光學純二氫黃酮最直接最有效的方法。過渡金屬催化的不對稱氫化反應具有對環境影響小，原子經濟性高，操作簡便的優點。不對稱氫化反應的這些特點早已被學術界和工業界所證實。德國明斯特大學glorius等人于2013年報道的利用手性釕氮雜卡賓絡合物(ru-nhc)催化不對稱還原黃酮類化合物。他們的策略是先把黃酮類化合物完全還原成黃原醇類化合物，然后再通過pcc選擇性的氧化仲醇從而得到c2位光學純二氫黃酮化合物。該方法底物適用性廣，產率高，對映選擇性達到了91％(ruthenium–nhc-catalyzedasymmetrichydrogenationofflavonesandchromones:generalaccesstoenantiomericallyenrichedflavanones,flavanols,chromanones,andchromanolsdongbingzhao,bernhardbeiring,andfrankglorius，angew.chem.int.ed.2013,52,8454)。

2013年，德累斯頓大學metz等人報道了一種非酶催化的動力學拆分得到二氫黃酮的方法。他們利用銠(iii)化合物在甲酸和三乙胺的存在下高收率高對應選擇性地得到了二氫黃烷酮和黃烷醇。他們還利用這個方法高效地不對稱氫轉移合成了一種具有活性的含異戊二烯基的二氫黃酮(apracticalaccesstohighlyenantiomericallypureflavanonesbycatalyticasymmetrictransferhydrogenation；marie-kristinlemke,piaschwab,petrafischer,sandratischer,morriswitt,laurencenoehringer,victorrogachev,annej_ger,olgakataeva,rolandandpetermetz.angew.chem.int.ed.2013,52,11651)。

上述催化體系都屬于貴金屬催化劑，催化效果十分優異。但是，成本高昂，且對環境影響很大。而且，上述glorius等人報道的(ru-nhc)催化劑對黃酮類化合物中的c＝o和c＝c沒有選擇性，用它作催化劑經一步反應只能得到黃原醇，要得到手性二氫黃酮類化合物必須再進行選擇性氧化。因此，在這一點上本專利報道的非貴金屬催化體系有較明顯的優勢。

近年來，利用非貴金屬(如鐵，鎳，銅，鈷，鈦等)催化不對稱氫化反應的研究報道已經縷見不鮮，在某些不對稱氫化反應中非貴金屬催化劑表現出了比貴金屬催化劑更好的效果。例如，多倫多大學的roberth.morris報道的(p-nh-n-p)fe催化體系在催化酮和亞胺的不對稱氫轉移反應(amine(imine)diphosphineironcatalystsforasymmetrictransferhydrogenationofketonesandimines；iweizuo,alanj.lough,youngfengli,roberth.morris；science2013,342,1080)，以及普林斯頓大學的paulchirik報道的手性雙膦co催化體系在催化烯烴不對稱加氫反應中都取得了非常優秀的催化效果cobaltprecursorsforhigh-throughputdiscoveryofbasemetalasymmetricalkenehydrogenationcatalysts，maxr.friedfeld,michaelshevlin,jordanm.hoyt,shanew.krska,matthewt.tudge,paulj.chirik；science2013,342,1076)。

因此，在本領域需要開發一種能夠利用非貴金屬催化劑制備手性二氫黃酮及其衍生化合物的方法。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種手性二氫黃酮類化合物及其衍生物及其制備方法和應用。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供一種手性二氫黃酮類化合物及其衍生物的制備方法，所述方法為在非貴金屬硅氫催化劑催化下式i所示原料發生不對稱氫轉移反應得到式ii所示手性二氫黃酮類化合物及其衍生物，反應式如下：

其中x是o、s、nh或n-r1，r1為亞胺保護基；r為氫、c1-c6烷基，c1-c6烷氧基、c1-c6全氟烷基、鹵素、苯基、芐基、萘基、酯基、雜環取代基、氨基或胺基中的任意一種或至少兩種的組合；r'為c1-c8烷基、苯基、芐基、萘基、酯基、雜環取代基或胺基；*位置表示手性碳原子，m為鈦、鋅、鐵、銅、鈷、鎳或錫，n為0-4的整數。

在本發明中，以廉價金屬取代貴金屬用于式i所示原料的不對稱氫轉移，從而可以僅經過一步反應得到式ii所示手性二氫黃酮類化合物及其衍生物，解決了目前已有技術合成二氫黃酮類及其類似結構化合物中催化劑價格昂貴，污染環境的問題，同時使得非貴金屬硅氫催化劑作為氫源，操作簡便安全，并且可以提高手性合成反應的產物選擇性，使得產物收率大大提高。

優選地，所述衍生物為手性硫代二氫黃酮類化合物和/或手性二氫喹啉酮類化合物。

優選地，所述r1為芐氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺酰基(tos)、三氟乙?；?tfa)、鄰硝基苯磺?；?ns)、對鄰硝基苯磺?；?、特戊酰基、苯甲酰基三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基芐基(dmb)、對甲氧基芐基(pmb)或芐基(bn)中的任意一種。

優選地，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。

在本發明中，如式i和式ii中所示，r為苯環上的取代基，其個數為n，n為0-4的整數，即n可以為0、1、2、3或4。所述r為c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c1-c6全氟烷基、鹵素、苯基、芐基、萘基、酯基、雜環取代基、羥基、氨基或胺基中的任意一種或至少兩種的組合，其中所述組合是指在苯環上取代的多個基團(最多4個)，彼此之間可以相同也可以不同，例如當苯環上有兩個位置被上述取代基取代時，n＝2，r可以選擇上述基團中的一種或兩種，例如r可以為苯基和芐基。

在本發明中，所述c1-c6烷基為碳原子數為1-6(例如1、2、3、4、5或6)的烷基，所述c1-c8烷基碳原子數為1-8(例如1、2、3、4、5、6、7或8)的烷基，具體地可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。

在本發明中，所述c1-c6烷氧基為碳原子數為1-6(例如1、2、3、4、5或6)的烷氧基，具體地可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

在本發明中，所述c1-c6全氟烷基為碳原子數為1-6(例如1、2、3、4、5或6)的全氟烷基，例如三氟甲基或五氟乙基等。

在本發明中，所述酯基可以為甲酯基、乙酯基、丙酯基等。

在本發明中，所述雜環取代基為含有雜原子o、s或n的基團，優選吡啶基、呋喃基或噻吩基。

優選地，所述非貴金屬硅氫催化劑的制備方法包括以下步驟：

(1)非貴金屬鹽與手性配體反應形成非貴金屬絡合物；

(2)步驟(1)得到的非貴金屬絡合物與硅氫試劑反應，形成金屬硅氫催化劑。

優選地，步驟(1)所述非貴金屬鹽為非貴金屬的金屬鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽或六氟銻酸鹽中的任意一種或至少兩種的組合。

優選地，步驟(1)所述手性配體為具有如式a-p所示結構的配體或與式a-p所示結構的配體中任意一種具有相反構型的配體：

其中，式a-l以及式n中，ar為苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-4,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基；式i中r為甲基、乙基、丙異基、苯基或芐基；式g中ar為叔丁基、苯基、3,5-二甲基苯基或環己基；式m，o，p中^tbu表示叔丁基。

優選地，所述手性配體為具有如式b、式f、式h或式g所示結構的配體。

在本發明中，式g所示的結構為二茂鐵磷化合物，me表示甲基，et表示乙基、ph代表苯環。

優選地，步驟(1)所述非貴金屬鹽中所含金屬元素與手性配體的摩爾比為1:1.1～1:5，例如1:1.1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。

優選地，步驟(1)所述反應的溫度為0℃～60℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、18℃、20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、33℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。

優選地，步驟(1)所述反應的時間為0.5～12小時，例如0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或12小時。

優選地，步驟(2)所述硅氫試劑為多聚硅烷或具有如下結構的硅烷：r”2+2m-nsimhn，其中1≤n＜2+2m，m≥1，r”為相同或不相同的1-6個碳的烷基或烷氧基，例如r”為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

優選地，步驟(2)所述硅氫試劑為二乙氧基甲基硅烷、三乙氧基硅烷或多聚硅烷中的任意一種或至少兩種的組合。

優選地，步驟(2)所述非貴金屬絡合物與硅氫試劑的摩爾比為1:(1-10)，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10，優選1:(1-5)。

優選地，步驟(2)所述反應的溫度為0-35℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、15℃、18℃、20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、33℃或35℃。

優選地，步驟(2)所述反應的時間為0.5～12小時，例如0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時或12小時。

優選地，步驟(1)和步驟(2)所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為苯、甲苯、環己烷、乙苯、二甲苯、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、氯丙烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環，優選四氫呋喃或甲苯。

優選地，發生不對稱氫轉移反應時，所述非貴金屬硅氫催化劑中金屬元素的物質量與式i所示原料的物質量之比為0.001:1～0.1:1，例如0.001:1、0.005:1、0.008:1、0.01:1、0.03:1、0.05:1、0.08:1或0.1:1，優選0.005:1～0.05:1。

優選地，所述不對稱氫轉移反應的溫度為0℃～100℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。

優選地，所述不對稱氫轉移反應的時間為0.1～48小時，例如0.1小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、5小時、8小時、10小時、12小時、15小時、18小時、20小時、24小時、28小時、30小時、32小時、36小時、40小時、43小時、46小時或48小時。

在本發明中，所述不對稱氫轉移反應結束后，加入酸溶液攪拌，然后濃縮有機溶劑，分離得到手性二氫黃酮類化合物及其衍生物。

優選地，所述酸溶液為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸或硝酸中的任意一種，優選鹽酸。

優選地，所述酸溶液的濃度為0.5-1.5m，例如0.5m、0.8m、1m、1.2m、1.4m或1.5m。

優選地，所述攪拌為在室溫下攪拌0.5～2小時，例如0.5小時、0.7小時、0.9小時、1小時、1.2小時、1.4小時、1.6小時、1.8小時或2小時。

優選地，所述分離的方法為柱層析、薄層層析或重結晶。

優選地，所述柱層析使用的洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合液。

優選地，石油醚和乙酸乙酯的體積比為5:1～80:1，例如5:1、8:1、10:1、12:1、15:1、18:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1或80:1。

作為本發明的優選技術方案，所述手性二氫黃酮類化合物及其衍生物的制備方法具體包括以下步驟：

(1)非貴金屬鹽與手性配體反應形成非貴金屬絡合物；

(2)步驟(1)得到的非貴金屬絡合物與硅氫試劑反應，形成金屬硅氫催化劑；

(3)在步驟(2)制備得到的非貴金屬硅氫催化劑催化下式i所示原料發生不對稱氫轉移反應得到式ii所示手性二氫黃酮類化合物及其衍生物，反應式如下：

其中x是o、s、nh或n-r1，r1為亞胺保護基；r為c1-c6烷基，c1-c6烷氧基、c1-c6全氟烷基、鹵素、苯基、芐基、萘基、酯基、雜環取代基、氨基或胺基中的任意一種或至少兩種的組合；r'為c1-c8烷基、苯基、芐基、萘基、酯基、雜環取代基或胺基；*位置表示手性碳原子，m可以是為鈦、鋅、鐵、銅、鈷、鎳或錫，n為0-4的整數。

另一方面，本發明提供了由如上所述的制備方法制備得到的手性二氫黃酮類化合物及其衍生物。由本發明所述的制備方法制備得到的手性二氫黃酮類化合物及其衍生物對應選擇性高，收率高。

另一方面，本發明提供了如上所述的手性二氫黃酮類化合物及其衍生物在黃酮類藥物或黃酮類藥物組合物制備中的應用。

相對于現有技術，本發明具有以下有益效果：

本發明的二氫黃酮類化合物及其衍生物的制備方法中選用廉價的非貴金屬催化劑，成本低，環境影響較小，選用硅烷作氫源，操作簡便安全，反應步驟少，原料易得，反應條件溫和，對應選擇性達90％以上，甚至高達94％以上，收率高，產物收率可以達到80％以上，制備得到的手性二氫黃酮類化合物及其衍生物可用于多種黃酮類藥物或黃酮類藥物組合物的制備，用途廣泛，具有良好的應用前景。

附圖說明

圖1為本發明實施例1制備得到的非貴金屬硅氫催化劑的合成表征的核磁氫譜，其中a)圖為多聚硅烷pmhs的核磁氫譜；b)圖為(r)-dtbm-segphos的核磁氫譜；c)圖為醋酸銅與(r)-dtbm-segphos形成的金屬絡合物的核磁氫譜；d)圖為非貴金屬硅氫催化劑的核磁氫譜。

具體實施方式

下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。

實施例1

在本實施例中，制備2-乙基二氫黃酮，其結構式如下：

制備方法包括以下步驟：

取干燥的10ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入0.9mg，2.5mol％醋酸銅和4.0mg2.6mol％配體(r)-dtbm-segphos(即式b所示的配體)的1ml四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌30min，溶液顯淡藍色。然后，緩慢加入多聚硅烷40.2mg，繼續室溫攪拌60min，溶液顏色逐漸變成金黃色到深棕色，得到非貴金屬硅氫催化劑。之后，一次性加入2-乙基色酮34.8mg到上述體系中，室溫下簿層色譜法tlc監測待原料反應完全(約6h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液三到四滴，室溫下繼續攪拌30min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝20：1。

對得到的非貴金屬硅氫催化劑進行表征，如圖1所示，a)圖為多聚硅烷pmhs的核磁氫譜；b)圖為(r)-dtbm-segphos的核磁氫譜；c)圖為醋酸銅與(r)-dtbm-segphos形成的金屬絡合物的核磁氫譜；d)圖為形成的銅氫催化劑的核磁氫譜；溶劑均是氘代苯(c6d6)。對比以上各譜我們可以發現在d)圖的銅氫催化劑的核磁譜的d＝2.55ppm出現一個新峰即為催化劑中的cu-h，這與文獻g.v.goeden,k.g.caulton,j.am.chem.soc.1981,103,7354.報道的非手性的cu-h催化劑中cu-h的出峰位置相似)，由a)-d)的對比可以證明本發明成功得到了非貴金屬硅氫催化劑。

產物為無色透明油狀物(收率98％)；比旋光度(c＝0.07，ch2cl2)；對應選擇性ee為98％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.89(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.53–7.39(m,1h),7.06–6.95(m,2h),4.39(qd,j＝7.5,5.5hz,1h),2.76–2.64(m,2h),1.91(td,j＝14.5,7.3hz,1h),1.83–1.73(m,1h),1.09(t,j＝7.5hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ192.74(s),161.72(s),135.97(s),126.94(s),121.07(d,j＝18.1hz),117.93(s),79.05(s),42.55(s),27.98(s),9.32(s).hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺計算值c11h13o2,177.0970，測定值177.0973。

實施例2

在本實施例中，制備2-叔丁基二氫黃酮，其結構式如下：

制備方法包括以下步驟：

取干燥的10ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入1.7mg，5mol％醋酸亞鐵和6.5mg5.2mol％配體(r)-binap(即式a所示的配體)的5ml甲苯溶液中，室溫下攪拌30min，溶液顯淡綠色。然后，緩慢加入三乙氧基硅烷50mg，繼續室溫攪拌60min，溶液顏色逐漸變成金黃色到深棕色，得到非貴金屬硅氫催化劑(通過結構表征證明了其結構的正確性)。之后，一次性加入2-叔丁基色酮40.4mg到上述鐵氫體系，室溫下反tlc監測待原料反應完全(約24h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液三到四滴，室溫下繼續攪拌30min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝30：1。

產物為無色透明油狀粘液(收率92％)；比旋光度(c0.69,ch2cl2)；對應選擇性ee為99％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.88(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.56–7.40(m,1h),7.06–6.92(m,2h),4.07(dd,j＝13.1,3.6hz,1h),2.69(qd,j＝16.5,8.4hz,2h),1.08(s,9h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ193.57(s),162.20(s),135.90(s),126.88(s),121.03(s),120.77(s),117.91(s),85.25(s),38.45(s),34.16(s),25.50(s).hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺c13h17o2，計算值205.1223，測定值205.1222。

實施例3

在本實施例中，制備2-甲基-6,7-二氯二氫黃酮，其結構式如下：

制備方法包括以下步驟：

取干燥的100ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入2.7mg，1mol％氯化鋅和6.5mg1.1mol％配體(r)-dtbm-segphos(即式b所示的配體)的1ml甲苯溶液中，室溫下攪拌60min。然后，緩慢加入二苯基甲基硅烷400mg，繼續室溫攪拌60min，得到非貴金屬硅氫催化劑(通過結構表征證明了其結構的正確性)。之后，加入2-甲基-6,7-二氯色酮456mg到上述鋅氫體系，室溫下反tlc監測待原料反應完全(約24h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液3-4ml，室溫下繼續攪拌60min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝20：1。

產物為白色固體(收率84％)；熔點(90.6-91.7℃)，比旋光度(c＝1.31，ch2cl2)；對應選擇性ee為94％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝1.9hz,1h),7.56(d,j＝1.9hz,1h),4.80-4.54(m,1h),2.87-2.58(m,2h),1.69-1.50(m,4h)。¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.50(s),155.90(s),135.52(s),126.39(s),125.07(s),123.90(s),122.33(s),75.46(s),43.90(s),20.73(s).hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺c10h9o2cl2計算值230.9974，測定值230.9973。

實施例4

在本實施例中，制備2-乙酯基-6-氟二氫黃酮，其結構式如下：

制備方法包括以下步驟：

取干燥的100ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入18mg，1mol％cu(otf)2和6.5mg1.1mol％配體(r)-meo-biphep(即式c所示的配體)的5ml1,4-二氧六環溶液中，室溫下攪拌60min。然后，緩慢加入四甲基二硅氧烷tmds402mg，繼續室溫攪拌60min，得到非貴金屬硅氫催化劑(通過結構表征證明了其結構的正確性)。之后，加入2-乙酯基-6-氟色酮472mg到上述銅氫體系，室溫下反tlc監測待原料反應完全(約24h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液3-4ml，室溫下繼續攪拌60min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝20：1。

產物為無色透明油狀粘液(收率80％)，比旋光度(c＝0.09,ch2cl2)，對應選擇性ee為>99％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(dd,j＝8.1,3.2hz,1h),7.26(ddd,j＝9.1,7.5,2.9hz,1h),7.11(dd,j＝9.1,4.2hz,1h),5.08(dd,j＝8.4,5.7hz,1h),4.38–4.10(m,2h),3.27–2.95(m,2h),1.29(dd,j＝13.5,6.3hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ188.82(s),168.45(s),158.79(s),156.39(d,j＝1.9hz),124.05(s),123.80(s),121.39(s),119.86(d,j＝7.4hz),112.11(s),111.88(s),75.37(s),62.16(s),39.31(d,j＝1.3hz),14.05(s).hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺c12h12o4f計算值239.0707，測定值239.0714。

實施例5

在本實施例中，制備2-異丙基二氫硫代黃酮，其結構式如下：

制備方法包括以下步驟：

取干燥的10ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入1mg，1.0mol％cu(otf)2和6.8mg1.1mol％配體cth-(r)-p-phos(式e代表的一種配體)的5ml四氫呋喃中，室溫下攪拌60min。然后，緩慢加入多聚硅烷402mg，繼續室溫攪拌60min，得到非貴金屬硅氫催化劑(通過結構表征證明了其結構的正確性)。之后，加入2-乙酯基-6-氟色酮472mg到上述銅氫體系，室溫下反tlc監測待原料反應完全(約24h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液3-4ml，室溫下繼續攪拌60min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝20：1。

產物為淡琥珀色粘液(收率87％)，比旋光度(c0.38,ch2cl2)，對應選擇性ee為97％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.09(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.43–7.35(m,1h),7.34–7.25(m,1h),7.23–7.12(m,1h),3.41(ddd,j＝12.1,6.3,2.8hz,1h),3.04(dd,j＝16.2,2.8hz,1h),2.88(dd,j＝16.2,12.1hz,1h),1.99(dq,j＝13.4,6.7hz,1h),1.10(dd,j＝6.6,5.6hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ195.34(s),142.12(s),133.41(s),130.61(s),128.88(s),127.73(s),124.76(s),48.50(s),43.80(s),32.02(s),19.82(s),19.64(s).hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺c12h15os計算值207.0838，測定值207.0837。

實施例6

在本實施例中，制備2-苯基二氫喹酮，其結構式如下：

制備方法包括以下步驟：

取干燥的10ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入2.5mol％co(acac)21.3mg和(r,r)-quinoxp*(式o所示配體)1.8mg2.6mol％，然后加入2ml乙醚中，室溫攪拌30分鐘后加入三乙基硅烷64ul繼續攪拌40分鐘。之后，加入2-苯基-喹酮44.2mg(0.2mmol)到上述鈷氫體系，室溫下反tlc監測待原料反應完全(約12h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液3-4滴，室溫下繼續攪拌60min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

產物為淡黃色固體(收率89％)，mp150-152℃；比旋光度(c0.42,chcl3)，對應選擇性為97％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(300mhz,cdcl3,δppm)2.72(dd,j＝4.5,15.3hz,1h),2.97(dd,j＝3.6,15.3hz,1h),5.17(dd,j＝8.4,3.3hz,1h),5.57(brs,1h),6.79-6.83(m,2h),7.26-7.32(m,4h),7.42-7.43(m,2h),7.94-7.99(m,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3,δppm)45.9,57.9,115.5,117.9,118.5,126.2,127.1,128.0,128.5,135.0,140.6,151.2,192.9；hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺c15h13no計算值224.1076,測定值224.2500。

實施例7

在本實施例中，制備2-(2’-呋喃基)二氫喹酮，其結構式如下：

取干燥的10ml的反應試管，裝入磁力攪拌子，于手套箱中加入2.5mol％cu(acac)21.3mg和(r,r)-me-duphos(式i所示配體)1.5mg2.6mol％，然后加入1ml乙腈中，室溫攪拌30分鐘后加入二甲基苯基硅烷64ul繼續攪拌40分鐘。之后，加入2-(2’-呋喃基)-喹酮42.2mg(0.2mmol)到上述銅氫體系，室溫下反tlc監測待原料反應完全(約12h)。緩慢加入1m的稀鹽酸溶液3-4滴，室溫下繼續攪拌60min。旋轉蒸發除去溶劑進行柱層析分離，選用100-200目的硅膠，流動相是體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

產物為淡黃色固體(收率92％)，mp92-93℃；對應選擇性為95％。

結構表征數據如下：

¹hnmr(300mhz,cdcl3,δppm)2.81-2.89(m,1h),3.01-3.06(m,1h),5.45-5.56(m,1h),5.87(brs,1h)6.36-6.50(m,2h),6.78-6.86(m,2h),7.25-7.27(m,1h),7.55-7.58(m,1h),7.94-7.97(m,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3,δppm)39.3,47.5,104.8,111.4,117.0,117.9,123.2,127.0,131.0,142.1,149.6,152.4,192.4；hrms(esi-iontrap)m/z:[m+h]⁺c13h11no2計算值214.0869,測定值214.0988。

對比例1

利用如下現有技術中公開的金屬催化劑用于實施例1所述的反應中，即利用如下現有技術中公開的金屬催化劑來催化式i所示原料的不對稱氫轉移反應：所述現有技術如下：[1]ruthenium–nhc-catalyzedasymmetrichydrogenationofflavonesandchromones:generalaccesstoenantiomericallyenrichedflavanones,flavanols,chromanones,andchromanolsdongbingzhao,bernhardbeiring,andfrankglorius，angew.chem.int.ed.2013,52,8454；[2]apracticalaccesstohighlyenantiomericallypureflavanonesbycatalyticasymmetrictransferhydrogenation；marie-kristinlemke,piaschwab,petrafischer,sandratischer,morriswitt,laurencenoehringer,victorrogachev,annej_ger,olgakataeva,rolandandpetermetz.angew.chem.int.ed.2013,52,11651；[3]enantioselectiveconjugatereductionofα,β-unsaturatedcarboxamideswithsemicorrincobaltcatalystspetervonmattandandreaspfaltztetmhedron:asymmetry1991,2,691；[4]chemoselectivereductionofα,β-unsaturatedaldehydes,ketones,carboxylicacids,andesterswithnickelborideinmethanol—waterjitendermohankhuranaandpurnimasharma,bulletinofthechemicalsocietyofjapan,2004,77,549[5]amine(imine)diphosphineironcatalystsforasymmetrictransferhydrogenationofketonesandimines；iweizuo,alanj.lough,youngfengli,roberth.morris；science2013,342,1080。

以上現有技術[1]-[5]中公開的金屬催化劑的結構如下：

利用以上所述現有技術中的催化劑以及催化劑催化反應的方程式可以綜合表示為如下反應流程：

產物分為a、b、c三種，利用不同的金屬催化劑時，其產生的主要產物不同，產率也不同，將以上所述現有技術中的催化劑以及利用該催化劑催化反應的結果總結于如下表1中(表1中只給出了與本申請產生的產物相同的c產物的對應選擇性)。

表1

申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細方法，但本發明并不局限于上述詳細方法，即不意味著本發明必須依賴上述詳細方法才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。