本發(fā)明涉及藥物，尤其涉及一種(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的晶型及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、缺血性心腦血管疾病主要包括短暫性的腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦動(dòng)脈盜血綜合征、冠心病等。缺血性腦卒中(cerebral?ischemic?stroke)是指因腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧所導(dǎo)致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。缺血性卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，占腦卒中總數(shù)的60％～70％。頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈閉塞和狹窄可引起缺血性腦卒中，年齡多在40歲以上，男性較女性多，嚴(yán)重者可引起死亡。若搶救不及時(shí)或措施不當(dāng)，病情很快惡化，危及生命。

2、wo2020107500a1公開了一類新的治療缺血性心腦血管疾病的式(i)所示化合物，該化合物具有優(yōu)異的活性以及更小的副作用，因此具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3、

4、眾所周知，化合物可以以多種晶體形式存在。而作為藥用活性成分的化合物晶型結(jié)構(gòu)往往影響到該藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，結(jié)晶形式、制備方法及儲(chǔ)存條件的不同有可能導(dǎo)致化合物的晶型結(jié)構(gòu)的變化，有時(shí)還會(huì)伴隨著產(chǎn)生其他形態(tài)的晶型。不同晶型的理化性質(zhì)都略有不同，也會(huì)影響最終成藥的藥效及穩(wěn)定性。因此，深入研究找到晶型純度較高并且具備良好理化穩(wěn)定性的新晶型，對于改善化合物的各方面性質(zhì)是很有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的晶型及其制備方法和應(yīng)用，該晶型具備良好的晶型穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。

2、本發(fā)明一方面提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，使用cu-kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.10、10.23、14.13、17.58、19.81、20.63和21.73處有特征峰，其中，每個(gè)特征峰2θ的誤差范圍為±0.2，

3、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，使用cu-kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.10、10.23、14.13、15.42、17.58、19.81、20.63、21.73和25.88處有特征峰，其中，每個(gè)特征峰2θ的誤差范圍為±0.2。

4、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，使用cu-kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.10、10.23、14.13、15.42、17.58、19.81、20.63、21.73、24.28、25.36、25.88、31.21和31.65處有特征峰，其中，每個(gè)特征峰2θ的誤差范圍為±0.2。

5、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，使用cu-kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.10、10.23、11.30、14.13、15.42、17.58、19.81、20.63、21.73、24.28、25.36、25.88、31.21和31.65處有特征峰，其中，每個(gè)特征峰2θ的誤差范圍為±0.2。

6、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，使用cu-kα輻射，得到的x-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

7、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，使用cu-kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角的參數(shù)如表2所示。

8、本發(fā)明將上述新制得的(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的晶型命名為i晶型。

9、本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型的制備方法，選自以下方法一～方法七任一：

10、方法一：常溫?fù)]發(fā)法，將式i所示化合物溶解于良溶劑中，常溫敞口放置揮發(fā)析晶，過濾，干燥后得到式i所示化合物的i晶型。

11、優(yōu)選的，所述方法一中，所述良溶劑選自水、第一醇類、亞砜類、酰胺類或羧酸類溶劑中的一種或多種的混合溶劑；其中，所述第一醇類溶劑選自甲醇、乙醇等；所述亞砜類溶劑選自二甲基亞砜；所述酰胺類溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述羧酸類溶劑選自甲酸、乙酸或苯甲酸。

12、更優(yōu)選的，所述方法一中的良溶劑為甲醇、二甲亞砜或水。

13、所述析晶的方法優(yōu)選為室溫析晶、冷卻析晶、揮發(fā)溶劑析晶或加入晶種誘導(dǎo)析晶。

14、方法二：懸浮結(jié)晶法，將式i所示化合物和不良溶劑混合制成懸浮液，分別置于室溫或40-60℃的環(huán)境下震蕩后去除溶劑，干燥后得到式i所示化合物的i晶型。

15、優(yōu)選的，所述方法二中，所述不良溶劑選自酯類、醚類、脂肪烴類、脂環(huán)烴類、第二醇類、腈類、酮類中的一種或多種的混合溶劑；其中，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚；所述脂肪烴類溶劑選自正己烷或正庚烷；所述脂環(huán)烴類溶劑選自環(huán)己烷；所述第二醇類溶劑選自異丙醇等；所述腈類溶劑選自乙腈；所述酮類溶劑選自丙酮或n-甲基吡咯烷酮。

16、更優(yōu)選的，所述方法二中的不良溶劑為異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、n-甲基吡咯烷酮、正己烷或環(huán)己烷。

17、方法三：溶析結(jié)晶法，將式i所示化合物溶解于良溶劑中，然后加入不良溶劑，析晶，過濾，干燥后得到式i所示化合物的i晶型。

18、優(yōu)選的，所述方法三中，所述良溶劑選自水、第一醇類、羧酸類、亞砜類、酰胺類溶劑；所述第一醇類溶劑選自甲醇、乙醇等；所述羧酸類溶劑選自甲酸或乙酸；所述亞砜類溶劑選自二甲基亞砜；所述酰胺類溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述不良溶劑選自第二醇類、醚類、酯類、酮類或腈類溶劑；所述第二醇類溶劑選自異丙醇等；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述酮類溶劑選自丙酮或n-甲基吡咯烷酮；所述腈類溶劑選自乙腈。

19、更優(yōu)選的，所述良溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺或水。

20、更優(yōu)選的，所述不良溶劑選自異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或n-甲基吡咯烷酮。

21、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述良溶劑-不良溶劑組合具體為：甲醇-異丙醇，甲醇-乙腈，甲醇-丙酮，甲醇-乙酸乙酯，甲醇-甲基叔丁基醚，甲醇-四氫呋喃，乙醇-異丙醇，乙醇-乙腈，乙醇-丙酮，乙醇-乙酸乙酯，乙醇-甲基叔丁基醚，乙醇-四氫呋喃，乙酸-異丙醇，乙酸-乙腈，乙酸-乙酸乙酯，乙酸-乙酸異丙酯，乙酸-四氫呋喃，水-異丙醇，水-乙腈，水-丙酮，水-四氫呋喃。

22、優(yōu)選的，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發(fā)溶劑析晶或加入晶種誘導(dǎo)析晶。

23、方法四：二元混合溶劑結(jié)晶法，將式i所示化合物溶解于二元混合溶劑，析晶，過濾，干燥后得到式i所示化合物的i晶型；所述二元混合溶劑為良溶劑和不良溶劑的混合溶劑。

24、優(yōu)選的，所述方法四中，所述良溶劑選自第一醇類溶劑或水；所述第一醇類溶劑選自甲醇或乙醇；所述不良溶劑選自第二醇類、腈類、酮類、酯類或醚類溶劑；所述第二醇類溶劑選自異丙醇；所述腈類溶劑選自乙腈；所述酮類溶劑選自丙酮或n-甲基吡咯烷酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。

25、更優(yōu)選的，所述二元混合溶劑為甲醇和不良溶劑的混合溶劑，所述不良溶劑優(yōu)選為異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或n-甲基吡咯烷酮。

26、更優(yōu)選的，所述二元混合溶劑為水和不良溶劑的混合溶劑，所述不良溶劑優(yōu)選為異丙醇、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或n-甲基吡咯烷酮。

27、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述二元混合溶劑為甲醇-異丙醇，乙醇-乙腈，甲醇-丙酮，甲醇-乙酸乙酯，甲醇-甲基叔丁基醚，甲醇-四氫呋喃，甲醇-n-甲基吡咯烷酮，水-異丙醇，水-乙腈，水-丙酮，水-甲基叔丁基醚，水-四氫呋喃，水-n-甲基吡咯烷酮的混合溶劑。

28、所述良溶劑和不良溶劑的體積比優(yōu)選為1:5～5:1，在一些具體實(shí)施例中，所述良溶劑和不良溶劑的體積比為1:4、1:1或4:1。

29、方法五：研磨結(jié)晶法，將式i所示化合物與不良溶劑混合后研磨，得到式i所示化合物的i晶型。

30、優(yōu)選的，所述方法五中，所述不良溶劑選自第二醇類、腈類、酮類、酯類、醚類、酮類、脂肪烴類或脂環(huán)烴類溶劑；所述第二醇類溶劑選自異丙醇等；所述腈類溶劑選自乙腈；所述酮類溶劑選自丙酮或n-甲基吡咯烷酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚；所述脂肪烴類溶劑選自正己烷或正庚烷；所述脂環(huán)烴類溶劑選自環(huán)己烷。

31、更優(yōu)選的，所述不良溶劑選自異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、n-甲基吡咯烷酮、正己烷或環(huán)己烷。

32、本發(fā)明將式i所示化合物與不良溶劑混合后研磨，30分鐘后xrpd圖譜測定晶型產(chǎn)生。

33、方法六：快速降溫結(jié)晶法，將式i所示化合物溶解于良溶劑中，然后在低溫條件下析晶、過濾、干燥后得到式i所示化合物的i晶型；

34、優(yōu)選的，所述方法六中，所述良溶劑選自第一醇類、羧酸類、亞砜類、酰胺類溶劑或水；所述第一醇類溶劑選自甲醇、乙醇等；所述亞砜類溶劑選自二甲基亞砜；所述酰胺類溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述羧酸類溶劑選自甲酸、乙酸或苯甲酸。

35、更優(yōu)選的，所述良溶劑選自甲醇。

36、優(yōu)選的，所述低溫條件為冰水混合物提供。

37、方法七：蒸氣擴(kuò)散法，將式i所示化合物溶解于良溶劑后、敞口置于不良溶劑氣氛中，室溫下靜置、析晶、過濾、干燥后得到式i所示化合物的i晶型。

38、優(yōu)選的，所述方法七中，所述良溶劑選自水、第一醇類或羧酸類溶劑；所述第一醇類溶劑選自甲醇或乙醇；所述羧酸類溶劑選自甲酸或乙酸；所述不良溶劑選自第二醇類、醚類、酯類、酮類或腈類溶劑；所述第二醇類溶劑選自異丙醇；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；所述酮類溶劑選自丙酮或n-甲基吡咯烷酮；所述腈類溶劑選自乙腈。

39、更優(yōu)選的，所述良溶劑選自甲醇、甲酸、乙酸或水。

40、更優(yōu)選的，所述不良溶劑選自異丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。

41、在本發(fā)明的一些具體實(shí)施例中，所述良溶劑-不良溶劑的組合為：甲醇-異丙醇，水-異丙醇，甲醇-乙腈，水-乙腈，甲醇-丙酮，乙酸-丙酮，水-丙酮，甲醇-乙酸乙酯，水-乙酸乙酯，甲醇-乙酸異丙酯，水-乙酸異丙酯，甲醇-甲基叔丁基醚，水-甲基叔丁基醚，甲醇-四氫呋喃。

42、上述敞口置于不良溶劑氣氛中具體為：將式i所示化合物溶解于良溶劑后，敞口放置于另一更大容器中，在外層容器中加入不良溶劑，將外層容器加蓋擰緊或用封口膜密封。

43、上述析晶的方法可以為室溫析晶、冷卻析晶、揮發(fā)溶劑析晶或加入晶種誘導(dǎo)析晶等常規(guī)析晶方法。

44、本發(fā)明通過x-射線粉末衍射圖譜(xrpd)、差示掃描量熱分析(dsc)對制備的i晶型進(jìn)行結(jié)構(gòu)測定、晶型研究。

45、本發(fā)明對制備的(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽i晶型進(jìn)行了dsc與tga檢測，dsc圖譜結(jié)果顯示所述(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽i晶型的熔點(diǎn)為192℃。

46、tga結(jié)果顯示所述(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽i晶型的分解溫度為195℃。

47、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制備的(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽i晶型在高溫(60℃)、高濕(rh90％±5％)、光照(4500lx±500lx，光源總照度達(dá)到1.2×106lux·hr)條件下放置10天，其粉末衍射圖譜、dsc圖譜和tga圖譜無顯著性差異，穩(wěn)定性良好、晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。

48、本發(fā)明中晶型的析晶方法是常規(guī)的，例如揮發(fā)析晶、降溫析晶或室溫下析晶。

49、本發(fā)明所述i晶型制備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式i所示化合物，具體形式包括但不限于：無定形、任意晶型等。

50、本發(fā)明還提供了一種制備(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽i晶型單晶的方法，所述方法包括：

51、將(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽i晶型在水-丙酮混合溶劑中緩慢揮發(fā)，得到無色透明長條狀晶體。

52、所述水-丙酮的體積比優(yōu)選為1:4-4:1。

53、所述緩慢揮發(fā)的時(shí)間優(yōu)選為15～25天，更優(yōu)選為20天。

54、本發(fā)明得到的無色透明長條狀晶體滿足單晶x射線衍射實(shí)驗(yàn)要求。

55、本發(fā)明另一方面提供了一種藥物組合物，包括上述式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型和藥學(xué)上可接受的輔劑。

56、上述輔劑包括但不限于載體、稀釋劑或賦形劑等。

57、所述藥物組合物可以制成藥學(xué)上可接受的任一劑型，包括但不限于片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑等。

58、本發(fā)明所述藥物組合物可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經(jīng)肺或局部給藥等方式施用于需要這種治療的患者或受試者。當(dāng)用于口服給藥時(shí)，所述藥物組合物可制成口服制劑，例如口服固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當(dāng)制成口服制劑時(shí)，所述藥物制劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當(dāng)用于腸胃外給藥時(shí)，所述藥物制劑可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當(dāng)制成注射劑時(shí)，所述藥物組合物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法來進(jìn)行生產(chǎn)。當(dāng)配制注射劑時(shí)，所述藥物制劑中可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。當(dāng)用于直腸給藥時(shí)，所述藥物制劑可制成栓劑等。用于經(jīng)肺給藥時(shí)，所述藥物制劑可制成吸入劑或噴霧劑等。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式i所示化合物的i晶型以治療和/或預(yù)防有效量存在于藥物組合物或藥物中。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明式i所示化合物的i晶型以單位劑量的形式存在于藥物組合物或藥物中。

59、本發(fā)明另一方面提供了上述式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型或上述藥物組合物在制備治療缺血性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。

60、所述缺血性心腦血管疾病優(yōu)選為卒中；更優(yōu)選為腦卒中；進(jìn)一步優(yōu)選為缺血性腦卒中。

61、另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制心腦缺血性疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明式i化合物的i晶型，或者本發(fā)明的藥物組合物。

62、在本技術(shù)的說明書和權(quán)利要求書中，除非另有說明，否則本文中使用的科學(xué)和技術(shù)名詞具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發(fā)明，下面提供了部分相關(guān)術(shù)語的定義和解釋。另外，當(dāng)本技術(shù)所提供的術(shù)語的定義和解釋與本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的含義不一致時(shí)，以本技術(shù)所提供的術(shù)語的定義和解釋為準(zhǔn)。

63、本發(fā)明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-o-且碳原子數(shù)為1至10個(gè)的鏈狀化合物或環(huán)狀化合物，具體實(shí)例包括但不限于：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六環(huán)。

64、本發(fā)明所述的“醇類溶劑”是指一個(gè)或多個(gè)“羥基”取代“c1-6烷基”上的一個(gè)或多個(gè)氫原子所衍生的基團(tuán)，所述“羥基”和“c1-6烷基”如前文所定義，具體實(shí)例包括但不限于：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。

65、本發(fā)明所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數(shù)為1至4個(gè)的低級有機(jī)酸與含碳原子數(shù)為1至6個(gè)的低級醇的結(jié)合物，具體實(shí)例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。

66、本發(fā)明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-c(o)-)與兩個(gè)烴基相連的化合物，根據(jù)分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環(huán)酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實(shí)例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或n-甲基吡咯烷酮。

67、本發(fā)明所述的“腈類溶劑”是指一個(gè)或多個(gè)“氰基”取代“c1-6烷基”上的一個(gè)或多個(gè)氫原子所衍生的基團(tuán)，所述“氰基”和“c1-6烷基”如前文所定義，具體實(shí)例包括但不限于：乙腈或丙腈。

68、本發(fā)明所述的“脂肪烴類溶劑”是指具有脂肪族化合物基本屬性、分子中碳原子間連結(jié)成鏈狀碳架兩端張開不成環(huán)的且碳原子個(gè)數(shù)為1-10個(gè)的碳?xì)浠衔锶顼柡椭緹N類，包括烷烴類溶劑，具體實(shí)例包括但不限于：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。

69、本發(fā)明所述的“脂環(huán)烴類溶劑”是指具有環(huán)狀碳骨架、與脂肪烴性質(zhì)類似的、且環(huán)原子個(gè)數(shù)為1-8個(gè)的烴類化合物，具體實(shí)例包括但不限于：環(huán)戊烷或環(huán)己烷。

70、本發(fā)明所述的“酰胺類溶劑”是指含有羰基氨基(-c(o)n-)且碳原子個(gè)數(shù)為1-10個(gè)的化合物，具體實(shí)例包括但不限于：n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺。

71、本發(fā)明所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機(jī)溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機(jī)溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑；所述混合溶劑優(yōu)選為一種或多種醇類的混合溶劑、醇類與醚類的混合溶劑、醇類與脂肪烴類的混合溶劑或醚類、脂肪烴類的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑、鹵代烴類與腈類溶劑的混合溶劑、酰胺類溶劑與水的混合溶劑、醚類與水的混合溶劑；所述醇類、醚類、脂肪烴類、鹵代烴類、酰胺類、腈類如前文所定義。

72、本發(fā)明所述的“x-射線粉末衍射圖譜或xrpd”是指根據(jù)布拉格公式2d?sinθ＝nλ(式中，λ為x射線的波長，衍射的級數(shù)n為任何正整數(shù)，一般取一級衍射峰，n＝1)，當(dāng)x射線以掠角θ(入射角的余角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點(diǎn)陣平面間距的原子面上時(shí)，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組x射線粉末衍射圖。

73、本發(fā)明所述的“差示掃描量熱分析或dsc”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表征所有與熱效應(yīng)有關(guān)的物理變化和化學(xué)變化，得到樣品的相變信息。

74、本發(fā)明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差范圍為±0.1～±0.5，優(yōu)選±0.1～±0.3，更優(yōu)選±0.2。

75、本發(fā)明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點(diǎn)陣選擇3個(gè)不相平行的連結(jié)相鄰兩個(gè)點(diǎn)陣點(diǎn)的單位矢量a，b，c，它們將點(diǎn)陣劃分成并置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點(diǎn)陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網(wǎng)格，稱為空間格子或晶格。點(diǎn)陣和晶格是分別用幾何的點(diǎn)和線反映晶體結(jié)構(gòu)的周期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個(gè)平行晶面之間的距離)各不相同；單位為或埃。

76、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了式i所示(s)-2-(1-乙酰氧正戊基)苯甲酸l-精氨酸鹽的i晶型，其特征在于：使用cu-kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜，其衍射角2θ角在5.10、10.23、14.13、17.58、19.81、20.63和21.73處有特征峰，其中，每個(gè)特征峰2θ的誤差范圍為±0.2。

77、本發(fā)明的技術(shù)方案具有以下優(yōu)點(diǎn)：

78、經(jīng)研究表明，本發(fā)明制備的式i所示化合物的i晶型穩(wěn)定性良好、純度較高，并獲得了i晶型的單晶，可以更好的應(yīng)用于臨床；本發(fā)明技術(shù)方案得到的式i所示化合物的i晶型能夠滿足生產(chǎn)運(yùn)輸儲(chǔ)存的藥用要求，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、可重復(fù)可控，能夠適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。