本公開涉及治療或預防癌癥的方法，所述癌癥包括由乳頭瘤病毒引起的癌癥，所述方法包括施用金剛乙胺的2-s對映異構體的對映異構純的鹽。

背景技術：

1、生殖器人乳頭瘤病毒(hpv)是美國最常見的性傳播感染。疾病控制和預防中心(cdc)指出，90％的hpv感染不會引起癥狀，并在兩年內自發消退。然而，在一些情況下，hpv感染持續存在并導致疣或癌前病變。取決于受影響的部位，這些病變增加了子宮頸、外陰、陰道、陰莖、肛門、直腸和口咽的癌癥的風險。與宮頸致癌性相關的hpv型分為15種“高風險型”(hpv?16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82)和3種“可能高風險型”(hpv26、53和66)。研究人員還表明hpv?16和18與乳腺癌的關聯。hpv型(hpv?6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81)被分類為“低風險型”，并且已知顯示良性低度宮頸變化、生殖器疣和復發性呼吸道乳頭狀瘤病。皮膚hpv?5型、8型和92型與皮膚癌相關。

2、鹽酸金剛乙胺(α-甲基-1-金剛烷-甲羥丙胺鹽酸鹽)是一種以商品名銷售的口服藥物，用于治療甲型流感。金剛乙胺通過與病毒m2跨膜通道中的氨基酸結合并阻斷穿過m2通道的質子轉運來抑制流感活性。含有金剛乙胺的外消旋混合物。一項研究發現了r-對映異構體以比s-對映異構體更大的親和力結合m2通道孔的證據。然而，該發現與幾個早期發現對映異構體之間針對m2沒有差異的發現相沖突。在后來的研究中證實了對映異構體與m2之間不存在區別。金剛乙胺也被認為具有一些抗帕金森病活性。然而，其用于該適應癥的用途尚未被開發或批準。

3、具有胃腸和中樞神經系統副作用，包括惡心、胃部不適、嘔吐、厭食、口干、腹痛、虛弱、緊張、疲倦、頭昏眼花、頭暈、頭痛、睡眠困難、注意力不集中、精神錯亂和焦慮。焦慮和失眠是中斷治療的最常列舉的毒性。

技術實現思路

1、在一些方面，本公開涉及2-s-金剛乙胺的各種鹽和固態形式。在一些實施方案中，所述組合物包含含有2-s-金剛乙胺和富馬酸的鹽。在一些實施方案中，所述鹽是無水鹽。在一些實施方案中，所述鹽是結晶的。在一些實施方案中，所述鹽具有包含在約6.092θ處的峰的x射線粉末衍射。在一些實施方案中，鹽的x射線粉末衍射進一步包含在約14.362θ、約17.562θ、約18.452θ、約18.812θ和/或約27.172θ處的峰。在一些實施方案中，所述組合物包含含有2-s-金剛乙胺和酒石酸的鹽。在一些實施方案中，所述鹽是無水的。在一些實施方案中，所述鹽是結晶的。在一些實施方案中，所述鹽具有包含在約7.592θ處的峰的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，所述鹽的x射線粉末衍射圖進一步包含在約17.642θ、約18.682θ、約15.432θ、約19.372θ和/或約22.482θ處的峰。在一些實施方案中，所述組合物包含含有2-s-金剛乙胺和半乳糖二酸的鹽。在一些實施方案中，所述鹽是無水的。在一些實施方案中，所述鹽是結晶的。在一些實施方案中，所述鹽具有包含在約5.712θ處的峰的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，所述鹽的x射線粉末衍射圖進一步包含在約15.852θ、約16.962θ、約19.762θ和/或約19.432θ處的峰。在一些實施方案中，所述鹽具有包含在5.832θ處的峰的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，所述鹽的x射線粉末衍射圖進一步包含在約14.892θ、約16.872θ、約17.622θ、約39.872θ和/或約19.722θ處的峰。在一些實施方案中，所述組合物包含鹽，所述鹽包含2-s-金剛乙胺和苯甲酸。在一些實施方案中，所述鹽是無水的。在一些實施方案中，所述鹽是結晶的。在一些實施方案中，所述鹽具有包含在7.852θ處的峰的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，所述鹽的x射線粉末衍射圖進一步包含在約9.722θ、約11.4929、約12.292θ、約15.662θ、約19.962θ、約2θ.382θ和/或約2θ.912θ處的峰。在一些實施方案中，所述組合物包含鹽，所述鹽包含2-s-金剛乙胺和苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述鹽是無水的。在一些實施方案中，所述鹽是結晶的。在一些實施方案中，所述鹽具有包含在6.212θ處的峰的x射線衍射粉末圖。在一些實施方案中，所述鹽具有進一步包含在約8.922θ、約8.442θ、約14.112θ、約15.392θ、約16.912θ和/或約19.982θ處的峰的x射線衍射粉末圖。在一些實施方案中，所述鹽具有包含8.9429處的峰的x射線衍射粉末圖。在一些實施方案中，所述鹽具有進一步包含在約8.452θ、約14.132θ、約15.372θ、約16.862θ和/或約19.192θ處的峰的x射線衍射粉末圖。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的晶型，其中xrpd峰為約14.362θ、約17.562θ、約18.452θ、約18.812θ和/或約27.1729。在一些實施方案中，所述組合物包括含有2-s金剛乙胺的鹽的組合物。在一些實施方案中，組合物包含富馬酸鹽、酒石酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate?salt)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽或其組合。在一些實施方案中，組合物包含富馬酸鹽。在一些實施方案中，富馬酸鹽是富馬酸鹽a型。在一些實施方案中，組合物的特征在于以下一個或多個：x射線粉末衍射圖(“xrpd”)衍射圖中在約6.99°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約14.36°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約17.56°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約18.45°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約18.81°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約27.17°2θ的峰。在一些實施方案中，所述鹽是酒石酸鹽。在一些實施方案中，酒石酸鹽是酒石酸鹽a型。在一些實施方案中，組合物的特征在于以下一個或多個：x射線粉末衍射圖(“xrpd”)衍射圖中在約6.99°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約7.59°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約17.64°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約18.68°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約15.43°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約19.37°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約22.48°2θ的峰。在一些實施方案中，所述鹽是半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，半乳糖二酸鹽是a型半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，鹽的特征在于以下一個或多個：xrpd衍射圖中在約5.71°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約15.85°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約16.96°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約19.76°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約19.43°2θ的峰。在一些實施方案中，所述半乳糖二酸鹽是b型半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，組合物的特征在于以下一個或多個：xrpd衍射圖中在約5.83°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約14.89°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約16.87°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約17.62°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約30.87°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約19.72°2θ的峰。在一些實施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。在一些實施方案中，所述苯甲酸鹽是a型苯甲酸鹽。在一些實施方案中，組合物的特征在于以下一個或多個：xrpd衍射圖中在約7.85°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約9.72°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約11.49°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約12.29°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約15.66°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約19.96°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約2θ.38°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約2θ.91°2θ的峰。在一些實施方案中，所述鹽是苯磺酸鹽。在一些實施方案中，苯磺酸鹽是苯磺酸鹽a型。在一些實施方案中，鹽的特征在于以下一個或多個：xrpd衍射圖中在約6.21°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約8.92°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約8.44°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約14.11°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約15.39°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約16.91°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約19.98°2θ的峰。在一些實施方案中，苯磺酸鹽是b型苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述鹽的特征在于以下一個或多個：x射線粉末衍射圖(“xrpd”)衍射圖中在約；xrpd衍射圖中在約8.94°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約8.45°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約14.13°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約15.37°2θ的峰；xrpd衍射圖中在約16.86°2θ的峰；或xrpd衍射圖中在約19.19°2θ的峰。在一些實施方案中，組合物是結晶的。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖11所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖12所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖13所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖14所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖15所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖16所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖17所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖18所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖19所示。在一些實施方案中，差示掃描量熱法基本上如圖20所示。在一些實施方案中，其中差示掃描量熱法基本上如圖21所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于，在0℃至150℃的溫度下，在熱重分析中樣品重量損失為約9.91w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是酒石酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于在熱重分析中在0℃至150℃的溫度之間的樣品重量損失為約6.72w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是馬來酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于在熱重分析中在0℃至85℃的溫度之間的樣品重量損失為約10.30w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是馬尿酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于在0℃至150℃的溫度的熱重分析中樣品重量損失為約0.15w/w％。在一些實施方案中，所述鹽是半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于在0℃至150℃的溫度之間的熱重分析中樣品重量損失為約0.00w/w％。在一些實施方案中，所述鹽是半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于在0℃至100℃的溫度之間的熱重分析中樣品重量損失為約0.26w/w％。在一些實施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于在0℃至110℃的溫度之間的熱重分析中樣品重量損失為約14.77w/w％。在一些實施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于，在0℃至150℃的溫度下，在熱重分析中樣品重量損失為約1.68w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是龍膽酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于，在0℃至200℃的溫度下，在熱重分析中樣品重量損失為約3.55w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是甲苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于，在0℃至200℃的溫度下，在熱重分析中樣品重量損失為約0.02w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于，在0℃至200℃的溫度下，在熱重分析中樣品重量損失為約0.09w/w％損失。在一些實施方案中，所述鹽是苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約221℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是酒石酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包括在約63℃、74℃和121℃處的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是馬來酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約62℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是馬尿酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約193℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約195℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約199℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約198℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是苯甲酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約206℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是龍膽酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約214℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，如前一權利要求所述的鹽，其中所述鹽是甲苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約223℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其中所述鹽表現出包含在約232℃的吸熱峰的差示掃描量熱分析。在一些實施方案中，所述鹽是苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于晶體粒徑為1-50μm。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖4所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖5所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖6所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖7所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖8所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖9所示。在一些實施方案中，所述組合物包含2-s-金剛乙胺的鹽，其特征在于xrpd衍射圖基本上如圖10所示。在一些實施方案中，2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的酒石酸鹽。在一些實施方案中，2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的富馬酸鹽。在一些實施方案中，2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的半乳糖二酸鹽。在一些實施方案中，2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的苯甲酸鹽。在一些實施方案中，2-s-金剛乙胺的鹽是2-s-金剛乙胺的苯磺酸鹽。在一些實施方案中，本公開的方法包括一種方法，所述方法包括向受試者施用有效治療量的前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物。在一些實施方案中，所述癌癥選自黑素瘤、頭頸癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌和胃癌中的一種或多種。在一些實施方案中，所述癌癥是肉瘤、癌、淋巴瘤或白血病。在一些實施方案中，癌是鱗狀細胞癌。在一些實施方案中，所述鱗狀細胞癌是頭頸部鱗狀細胞癌。在一些實施方案中，所述癌癥選自頭頸癌、乳腺癌和黑素瘤。在一些實施方案中，所述癌癥是hpv相關癌癥。在一些實施方案中，hpv相關癌癥與hpv的α屬相關。在一些實施方案中，來自受試者的一種或多種癌細胞表達人乳頭瘤病毒(hpv)蛋白。在一些實施方案中，所述hpv蛋白是e5?hpv蛋白。在一些實施方案中，hpv?e5蛋白來自選自以下的一種或多種hpv亞型：hpv?6、hpv?11、hpv?16、hpv?18、hpv?31、hpv?33、hpv?35、hpv?39、hpv?45、hpv?51、hpv?52、hpv?56、hpv58、hpv?66和hpv?69。在一些實施方案中，所述hpv蛋白是來自hpv?16的e5，在一些實施方案中，所述hpv蛋白是來自hpv?18的e5。在一些實施方案中，所描述的方法包括一種治療受試者的癌癥的方法，所述方法包括：在來自受試者的樣品中檢測表達人乳頭瘤病毒(hpv)蛋白的癌細胞；以及向受試者施用有效治療量的前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物。在一些實施方案中，所述癌癥與hpv的α屬相關。在一些實施方案中，所述hpv蛋白是e5、e6或e7?hpv蛋白中的一種或多種。在一些實施方案中，hpve5、e6或e7蛋白來自選自以下的一種或多種hpv亞型：hpv?6、hpv?11、hpv?16、hpv?18、hpv31、hpv?33、hpv?35、hpv?39、hpv?45、hpv?51、hpv?52、hpv?56、hpv?58、hpv?66和hpv?69。在一些實施方案中，所述癌癥選自頭頸癌、粘膜鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、肝癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌和肛門癌。在一些實施方案中，所述方法還包括施用另外的抗癌劑。在一些實施方案中，另外的抗癌劑選自：卡鉑、順鉑、吉西他濱、甲氨蝶呤、紫杉醇、培美曲塞、洛莫司汀、替莫唑胺、達卡巴嗪及其組合。在一些實施方案中，另外的抗癌劑是免疫療法。在一些實施方案中，另外的抗癌劑是免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑靶向以下一種或多種：ctla-4、pd-1、pd-l1、btla、lag-3、a2ar、tim-3、b7-h3、vista和ido。在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑選自下組，該組由以下組成：伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、曲美木單抗、西米普利單抗及其組合。在一些實施方案中，所述方法還包括使受試者經受放射療法、手術或其組合。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，本文所述的方法包括一種治療需要治療的受試者的癌前hpv病變的方法，所述方法包括施用有效治療量的2-s-金剛乙胺的鹽或組合物。在一些實施方案中，所述hpv病變與hpv的α屬相關。在一些實施方案中，所述hpv癌前病變是子宮頸、皮膚、尿道、鼻腔、鼻旁竇、喉、氣管支氣管粘膜或口腔的病變。在一些實施方案中，所述hpv癌前病變表達選自e5、e6或e7?hpv蛋白中的一種或更多種的一種或更多種hpv蛋白。在一些實施方案中，hpv?e5、e6或e7蛋白來自選自以下的一種或多種hpv亞型：hpv?6、hpv?11、hpv?16、hpv?18、hpv?31、hpv?33、hpv?35、hpv?39、hpv?45、hpv?51、hpv?52、hpv?56、hpv?58、hpv?66和hpv?69。在一些實施方案中，金剛乙胺局部、口服、皮下或腸胃外施用。在一些實施方案中，本文所描述的方法包括一種治療或預防家禽中的禽流感的方法，所述方法包括施用有效治療量的根據前述權利要求中任一項所述的鹽或組合物。在一些實施方案中，禽流感是h5n1。在一些實施方案中，相比于與外消旋金剛乙胺或對映純2-r金剛乙胺相關的副作用，與施用2-s金剛乙胺的鹽或組合物相關的副作用降低。在一些實施方案中，所述組合物包括包含以下的組合物：2-s-金剛乙胺的鹽或組合物，以及一種或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施方案中，一種或多種免疫檢查點抑制劑包括ctla-4、pd-1、pd-l1、btla、lag-3、a2ar、tim-3、b7-h3、vista、ido或其任何組合。在一些實施方案中，所述鹽或組合物包含對映純的2-s-金剛乙胺。在一些實施方案中，所述鹽或組合物不包含r-金剛乙胺。在一些實施方案中，鹽或組合物被配制用于注射。在一些實施方案中，本文公開的方法包括一種制備2-s-金剛乙胺的鹽的方法，包括：將2-s-金剛乙胺溶解在第一溶劑中以形成第一溶液；向所述溶液中加入第二溶劑以形成第二溶液；冷卻所述第二溶液；以及蒸發所述第二溶液。在一些實施方案中，第一溶劑選自甲醇、乙醇、氯仿和水。