本發明涉及一種氮雜雙環類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為wrn抑制劑的用途。
背景技術：
：：1、人類的wrn由1432個氨基酸殘基構成，從n端到c端包含了五個重要組成部分—核酸外切酶結構域、atp酶結構域、recq碳末端結構域、解旋酶/核糖核酸酶d碳末端結構域和核定位信號。人體內recq的五種解旋酶中，wrn是唯一具有3'→5'核酸外切酶活性的，這是通過其位于n端的核酸外切酶結構域在被與dna末端結合的ku70/80復合物的特異性激活下來實現。atp酶結構域是recq解旋酶家族中最大、最保守的組成部分，通過結合并水解atp來充當atp依賴的dna轉位模塊。recq碳末端結構域是與dna結合的主要位點并催化dna雙鏈的解旋。因此，atp酶結構域和recq碳末端結構域共同構成了wrn解旋酶的核心。wrn是一種既可以與dna結合又可以與其他蛋白質結合的具有多種酶活性的dna解旋酶。這使得該酶在維持基因組完整性和穩定性的過程中發揮著重要的作用，包括參與dna的損傷修復、復制和轉錄，以及維持端粒和異染色質的穩定等。2、合成致死(synthetic?lethality)是指兩個非致死基因同時被抑制(被抑制的形式包括基因突變、基因沉寂等基因缺陷和/或基因表達敲除、藥物抑制等分子微擾)而導致細胞死亡的現象。利用這一機制找到癌癥中的某一特異性突變，再找到它的“合成致死搭檔”并加以抑制，進而可特異性殺死具有該突變的癌細胞。3、研究表明，wrn是高微衛星不穩性(high?microsatellite?instability,msi-h)這一基因組損傷的“合成致死搭檔”。高微衛星不穩性(msi-h)是由dna錯配修復(mismatchrepair,mmr)中的缺陷導致核苷酸重復區域頻繁插入和/或刪除突變所引起的超可變狀態，常見于子宮內膜癌(31％)、結直腸癌(25％)和胃癌(19％)等癌癥。在msi-h型癌細胞中，胸腺嘧啶/腺嘌呤二核苷酸(ta)重復序列高度不穩定，并經歷大規模擴增，形成非經典右旋雙螺旋(non-b)dna二級結構(例如cruciform和g-quadruplex)，這些dna二級結構需要依靠wrn特異性的解旋來完成復制。在沒有wrn的情況下，這些dna二級結構會被mus81-eme1-slx4核酸內切酶復合物切割，導致廣泛的dna末端切除、復制蛋白a(replication?proteina,rpa)的枯竭、染色體碎裂和細胞死亡。此外，在存在mmr缺陷的腫瘤模型中，wrn的缺失導致多種dna損傷信號標志物的激活，誘導細胞周期停滯和細胞凋亡，進而抑制腫瘤細胞的增殖。最新研究表明，wrn小分子抑制劑能特異性地在msi-h型腫瘤模型中引起腫瘤的消退，而在微衛星穩定(microsatellite?stable,mss)的腫瘤模型中則沒有作用。因此，能夠抑制wrn解旋酶活性的小分子化學藥物可望成為一種能有效治療msi-h型癌癥的新方法。4、針對wrn靶點的抑制劑還沒有新款藥物上市，亦沒有臨床化合物信息。作為比較前沿的研究方向，wrn靶點的相關研究還有巨大的探索空間，很有必要繼續開發新的抑制劑。技術實現思路1、針對上述的技術問題，本發明提供一種通式(i)所示的氮雜雙環類衍生物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽2、3、其中：4、w選自n或ch；5、x選自o或s；6、y選自ch2、o或s；7、z選自nh、ch2或cd2；8、l選自-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或9、根據需要選自單鍵或雙鍵，以使其每個原子呈現正常價態；10、q選自c、n或crd；11、rd選自氫原子、羥基、氰基、鹵素或甲氧基；12、根據需要選自單鍵或雙鍵，以使其每個原子呈現正常價態；13、條件是：14、當為單鍵時，k選自-(ch2)p-或-nh-，j為n；p選自0、1或2；15、當為雙鍵時，k為ch，j為c；16、ra、rb各自獨立地選自氫原子、氘原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基；或者，ra、rb與它們所共同連接的碳原子一起形成一個c3-6環烷基，其中所述的c3-6環烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、羰基或-nr6r7的取代基所取代；17、rc相同或不同，各自獨立地選自氫原子、氘原子、c1-6烷基或c3-6環烷基，其中所述的c1-6烷基或c3-6環烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、羰基或-nr6r7的取代基所取代；18、或者，兩個rc與其所連接的同一個碳原子一起形成一個-c(＝o)-；19、或者，兩個rc與其所連接的同一個碳原子一起形成一個c3-6環烷基或3-8元雜環基，其中所述的3-8元雜環基內含有一個或多個n、o或s(＝o)r；20、或者，兩個rc與其各自所連接的不同的碳原子一起形成一個c4-6環烷基或4-8元雜環基，其中所述的4-8元雜環基內含有一個或多個n、o或s(＝o)r；21、r1選自烷基、烯基、炔基、-nr15r16、烷氧基或烷硫基、其中所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被一個或多個選自ra的取代基所取代，所述的烯基或炔基至少被一個或多個選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或稠合環的取代基所取代；條件是：所述雜環基不為嗎啉基；22、r15、r16各自獨立地選自氫原子、氘原子或c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基或氰基的取代基所取代；23、環a選自：24、4)c3-8飽和單環烷基、c7-8部分不飽和單環烷基、螺環烷基、稠環烷基或橋環烷基，其中所述的螺環烷基、稠環烷基或橋環烷基含有0個或1個雙鍵；25、5)4元單環雜環基、7-8元單環雜環基、螺雜環基，其中所述的單環雜環基或螺雜環基中含有0個或1個雙鍵，條件是，其中構成所述的螺雜環基的任意一個環均不為環丙烷，其中所述的單環雜環基任選可以進一步由環上兩個不直接相連接的原子通過c1-2亞烷基連接形成橋雜環基(即整體為橋雜環基)；26、6)雙環芳基、雙環雜芳基；27、根據需要選自單鍵或雙鍵，以使其每個原子呈現正常價態；28、條件是：選自雙鍵時，u為ch，環b選自環烷基、雜環基或稠合環基；29、選自單鍵時，u選自-o-、-n(re)-或-s-，環b選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或稠合環基；30、re選自氫原子或c1-6烷基；31、ra相同或不同，各自獨立地選自氘原子、羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-sf5、-or5、-oc(＝o)r5、-c(＝o)r5、-c(＝o)or5、-n(r6)c(＝o)r7、-n(r6)c(＝o)or7、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-s(＝o)rnr6r7或-s(＝o)rr5，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-or8、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-s(＝o)2nr9r10、-n(r9)c(＝o)r10或-n(r9)c(＝o)or10的取代基所取代；32、或者，兩個ra與其所連接的同一個碳原子一起形成一個-c(＝o)-或-c(＝s)-；33、r2選自氫原子、氘原子、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、環烷基、-or5、-s(＝o)rr5或-nr6r7；34、r3選自氫原子、c1-6烷基、氨基、羥胺基、芳基、雜芳基、其中所述的c1-6烷基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個rb所取代；35、rb相同或不同，各自獨立地選自氘原子、烷基、羥基、鹵素、硝基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-sf5、-or5、-oc(＝o)r5、-c(＝o)r5、-c(＝o)or5、-n(r6)c(＝o)r7、-n(r6)c(＝o)or7、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-s(＝o)rnr6r7或-s(＝o)rr5，其中所述的烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-or8、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-s(＝o)2nr9r10、-n(r9)c(＝o)r10或-n(r9)c(＝o)or10的取代基所取代；36、r13、r14各自獨立地選自氫原子、氘原子、c1-6烷基或c1-6烷氧基，或者，r13、r14與它們所共同連接的碳原子一起形成一個c3-6環烷基，其中所述的c3-6環烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基或氰基的取代基所取代；37、r4選自芳基、雜芳基或雙環稠合環，其中所述的雙環稠合環優選為單環芳基或單環雜芳基與單環雜環基或單環環烷基組成的稠合環，其中所述的芳基、雜芳基或雙環稠合環任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、-sf5、c1-6烷基、c1-6環烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代環烷基、c1-6羥基烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烯基、c1-6炔基、-nr6r7、-c(＝o)r5或-s(＝o)rr5的取代基所取代；38、r5各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-s(＝o)2nr9r10或-n(r9)c(＝o)r10的取代基所取代；39、r6和r7各自獨立地選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選可以進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-s(＝o)2nr9r10或-n(r9)c(＝o)r10的取代基所取代；40、或者，r6和r7與它們相連接的原子一起形成一個含有一個或多個n、o或s(＝o)r的4-8元雜環基，其中所述的4-8元雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-s(＝o)2nr9r10或-n(r9)c(＝o)r10的取代基所取代；41、r8、r9和r10各自獨立地選自氫原子、烷基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選可以進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、胺基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；42、n為0、1、2、3或4；43、m為0、1、2、3、4或5；且44、r各自獨立地為0、1或2。45、本發明的優選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中w為n原子；46、本發明的優選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中x、y為o原子；47、本發明的優選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中z為nh，l為-c(＝o)-。48、本發明的優選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中為單鍵；q選自n；49、為單鍵，k為ch2，j為n；50、rc為氫原子。51、本發明的優選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中ra、rb為氫原子。52、本發明的優選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：53、54、其中：r1、r2、r3和r4的定義如通式(i)中所述。55、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r1選自c1-6烷基、-nr15r16或c1-6烯基，其中所述的c1-6烷基任選進一步被一個或多個鹵素所取代，其中所述的烯基至少被一個選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環基或稠合環的取代基所取代；條件是：所述雜環基不為嗎啉基；56、r15選自氫原子；57、r16選自c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基任選進一步被一個或多個鹵素所取代。58、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r1選自其中環a選自c3-8飽和單環烷基、c7-8部分不飽和單環烷基、螺環烷基、稠環烷基、橋環烷基、4元單環雜環基、7-8元單環雜環基、螺雜環基或雙環雜芳基，其中所述的螺環烷基、稠環烷基、橋環烷基、4元單環雜環基、7-8元單環雜環基或螺雜環基中含有0個或1個雙鍵，條件是，其中構成所述的螺雜環基的任意一個環均不為環丙烷；59、ra選自氫原子，或者，兩個ra與它們所連接的同一個碳原子一起形成一個c(＝o)。60、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r1選自其中選自雙鍵，u為ch，環b選自環烷基或雜環基；61、ra選自氫原子。62、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r1選自其中選自單鍵，u選自o，環b選自芳基或雜芳基；63、ra選自氫原子。64、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r1選自以下基團：65、66、67、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r2選自氫原子、氘原子、c1-3烷基、c1-3羥基烷基或c1-3鹵代烷基，優選為甲基或乙基。68、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r3選自5或6元雜芳基或苯基，其中所述的5或6元雜芳基或苯基任選進一步被一個或多個選自氘原子、羥基、鹵素、烷基、烷硫基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基的取代基所取代。69、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r3選自以下基團：70、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r4選自苯基，其中所述的苯基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、-sf5、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烯基、c1-6炔基、-nr6r7、-c(＝o)r5或-s(＝o)rr5的取代基所取代；71、r5、r6、r7各自獨立地選自氫原子或c1-6烷基；72、或者，r6和r7與它們相連接的原子一起形成一個含有一個或多個n、o或s(＝o)r的4-8元雜環基，其中所述的4-8元雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基或＝o的取代基所取代；73、r為0、1或2。74、本發明的優選方案，一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中r4選自以下基團：75、76、在本發明的優選方案中，通式所述的化合物選自：77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽。93、注：如果在畫出的結構和給出的該結構的名稱之間有差異，則畫出的結構將給予更大的權重。94、更進一步，本發明提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。95、本發明提供一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備wrn抑制劑中的用途。96、本發明還提供一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備治療由wrn介導的疾病的藥物中的用途，其中所述的由wrn介導的疾病優選高微衛星不穩定(msi-h)癌癥；其中所述的由wrn介導的疾病選自結直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌、子宮肉瘤、宮頸癌、腎母細胞瘤、間皮瘤、食管癌、乳腺癌、腎透明細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、膽管癌、胸腺瘤、肝癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、前列腺癌、肺腺癌、膀胱移行細胞癌、小兒神經母細胞瘤、慢性淋巴細胞白血病或膠質瘤，優選為結直腸癌、胃癌或子宮內膜癌。97、本發明進一步提供一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備治療高微衛星不穩定(msi-h)癌癥藥物中的用途。98、本發明提供一種通式(i)或(ii)所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備結直腸癌、胃癌、子宮內膜癌、直腸腺癌、腎上腺皮質癌、子宮肉瘤、宮頸癌、腎母細胞瘤、間皮瘤、食管癌、乳腺癌、腎透明細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、膽管癌、胸腺瘤、肝癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、前列腺癌、肺腺癌、膀胱移行細胞癌、小兒神經母細胞瘤、慢性淋巴細胞白血病或膠質瘤，優選為結直腸癌、胃癌或子宮內膜癌的藥物中的用途。99、發明的詳細說明100、除非有相反陳述，否則本發明在說明書和權利要求書中所使用的部分術語定義如下：101、“烷基”當作一基團或一基團的一部分時是指包括c1-c20直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團。優選為c1-c10烷基，更優選為c1-c6烷基。烷基基團的實施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。102、“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，代表性實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。優選c2-c4烯基。烯基可以是任選取代的或未取代的。103、“炔基”是指含有一個碳碳三鍵的脂肪烴基團，可為直鏈也可以帶有支鏈。優先選擇的是c2-c10的炔基，更優選c2-c6炔基，最優選c2-c4炔基。炔基基團的實施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。104、“環烷基”是指非芳香性環狀烷基，其中一個或多個成環的原子是碳原子，包括單環、多環、稠環、橋環和螺環，優選具有3至7元單環或7至10元雙環或三環。105、“單環環烷基”的實例包括但不限于環丙基、環丁基、106、單環環烷基可以是取代或未取代的。107、“螺環烷基”指5至18元，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，環內含有0個、1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺、雙螺或多螺環烷基，優選為單螺和雙螺環烷基，優選為4元/5元、4元/4元、4元/6元、5元/5元或5元/6元?！奥莪h烷基”的非限制性實施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基、螺環烷基可以是取代或未取代的。108、“稠環烷基”指5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構彼此公用一對碳原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有0個、1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，優選為6至14元，更優選為6至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為3元/5元、5元/5元或5元/6元雙環稠環烷基。“稠環烷基”的非限制性實施例包括但不限于：二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]庚-1-烯基、二環[3.2.0]庚基、十氫化萘基、十四氫菲基、稠環烷基可以是取代或未取代的。109、“橋環烷基”指5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接碳原子的全碳多環基團，一個或多個環可以含有0個、1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，優選為6至14元，更優選為7至10元。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環?！皹颦h烷基”的非限制性實施例包括但不限于：(1s,4s)-二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二環o[3.3.1]壬基、二環[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二環[3.3.2]癸基、橋環烷基可以是取代或未取代的。110、“雜環基”、“雜環烷基”、“雜環”或“雜環的”在本技術中可交換使用，都是指非芳香性雜環基，其中一個或多個成環的原子選自氮、氧或s(o)r(其中r選自0、1或2)的雜原子，包括單環、多環、稠環、橋環和螺環，優選具有5至7元單環或7至10元雙環或三環，其可以包含1，2或3個選自氮、氧和/或硫中的原子。111、雜環基可以是取代或未取代的。112、“單環雜環基”的實例包括但不限于嗎啉基、氧雜環丁烷基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、哌嗪基、六氫嘧啶、113、“螺雜環基”指5至18元，兩個或兩個以上環狀結構，且單環之間彼此共用一個原子的多環基團，環內含有0個、1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或s(o)r(其中r選自0、1或2)的雜原子，其余環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元單螺雜環基。“螺雜環基”的非限制性實施例包括但不限于：1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基、5-氧雜螺[2.4]庚基、114、“稠雜環基”指含有兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一對原子的多環基團，一個或多個環可以含有0個、1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或s(o)r(其中r選自0、1或2)的雜原子，其余環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基?！俺黼s環基”的非限制性實施例包括但不限于：八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫-1h-異吲哚基，3-氮雜二環[3.1.0]己基，八氫苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。115、“橋雜環基”指5至14元，5至18元，含有兩個或兩個以上環狀結構，彼此共用兩個不直接相連接的原子的多環基團，一個或多個環可以含有0個、1個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或s(o)r(其中r選自0、1或2)的雜原子，其余環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。“橋雜環基”的非限制性實施例包括但不限于：2-氮雜二環[2.2.1]庚基，2-氮雜二環[2.2.2]辛基、2-氮雜二環[3.3.2]癸基。116、“芳基”是指含有一個或者兩個環的碳環芳香系統，其中所述環可以以稠合的方式連接在一起。術語“芳基”包括單環或雙環的芳基，比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團。優選芳基為c6-c10芳基，更優選芳基為苯基和萘基，最優選為萘基。芳基可以是取代或未取代的。117、“雜芳基”是指芳香族5至6元單環或8至10元雙環，其可以包含1至4個選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜芳基”的實施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四氮唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、1，3-二氧代-異吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、1h-1,2,4-三唑基、4h-1,2,4-三唑基、吡啶基、吡啶-2(1h)-酮基、嘧啶基、吡嗪-2(1h)-酮基、嘧啶-4(3h)-酮基、嘧啶-2(1h)-酮基、噠嗪-3(2h)-酮基、1h-吲哚基、1h-苯并[d]咪唑基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、異喹啉基、喹唑啉基、2h-異吲哚基、呋喃[3,2-b]吡啶基、呋喃[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、2h-吡咯并[3,4-c]吡啶基、118、雜芳基可以是取代或未取代的。119、“稠合環”是指兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一對原子的多環基團，其中至少一個環具有完全共軛的π電子的芳香系統，同時，一個或多個環可以含有0個、1個或多個雙鍵，但至少一個環不具有完全共軛的π電子的芳香系統，其中環原子選自0個、1個或多個選自氮、氧或s(o)r(其中r選自0、1或2)的雜原子，其余環原子為碳。稠合環優選包括雙環或三環的稠合環，其中雙環稠合環優選為芳基或雜芳基與單環雜環基或單環環烷基的稠合環。優選為6至14元，更優選為8至10元?！俺砗檄h”的實施例包括但不限于：120、121、“烷氧基”是指(烷基-o-)的基團。其中，烷基見本文有關定義。c1-c6的烷氧基為優先選擇。其實例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。122、“烷硫基”是指(烷基-s-)的基團。其中，烷基見本文有關定義。c1-c6的烷硫基為優先選擇。其實例包括，但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等。123、“硝基”指-no2基團。124、“羥基”指-oh基團。125、“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。126、“氨基”指-nh2。127、“羥胺基”指-nhoh。128、“氰基”指-cn。129、“芐基”指-ch2-苯基。130、“羧基”指-c(＝o)oh。131、“羧酸酯基”指-c(＝o)o-烷基或-c(＝o)o-環烷基，其中烷基、環烷基的定義如上所述。132、“羥烷基”指羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。133、“氨烷基”指氨基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。134、“鹵代烷基”指鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。135、“鹵代烷氧基”指鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。136、“dmso”指二甲基亞砜。137、“boc”指叔丁氧基羰基。138、“bn”指芐基。139、“thp”指2-四氫吡喃基。140、“tfa”指三氟醋酸。141、“ts”指對甲苯磺?；?。142、“bn”指芐基。143、“sem”指(三甲基硅)乙氧基甲基。144、“離去基團(leaving?group)”，或稱離去基，在化學反應中從一較大分子中脫離的原子或官能基，是親核取代反應與消除反應中應用的術語。在親核取代反應中，被親核試劑進攻的反應物稱為底物(substrate)，而從底物分子中帶著一對電子斷裂出去的原子或原子團稱為離去基團。易接受電子、承受負電荷能力強的基團是好的離去基團。當離去基團共軛酸的pka越小，離去基團越容易從其他分子中脫離。原因是因為當其共軛酸的pka越小，相應離去基團不需和其他原子結合，以陰離子(或電中性離去基團)的形式存在的趨勢也就增強。常見的離去基團包括但不限于鹵素、甲磺?；?、-ots或-oh。145、“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。146、本說明書所述的“取代”或“取代的”，如無特別指出，均是指基團可被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、＝o、or5、-c(＝o)r5、-c(＝o)or5、-nhc(＝o)r5、-nhc(＝o)or5、-nr6r7、-c(＝o)nr6r7、-ch2nhc(＝o)or5、-ch2nr6r7或-s(o)rr5的取代基所取代；147、r5各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-so2nr9r10或-nr9c(＝o)r10的取代基所取代；148、r6和r7各自獨立地選自氫原子、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-so2nr9r10或-nr9c(＝o)r10的取代基所取代；149、或者，r6和r7與它們相連接的原子一起形成一個4～8元雜環基，其中4～8元雜環基內含有一個或多個n、o或s(o)r，并且所述的4～8元雜環基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、＝o、-c(＝o)r8、-c(＝o)or8、-oc(＝o)r8、-nr9r10、-c(＝o)nr9r10、-so2nr9r10或-nr9c(＝o)r10的取代基所取代；150、r8、r9和r10各自獨立地選自氫原子、烷基、氨基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；151、r各自獨立地為0，1或2。152、本發明化合物可以含有不對稱中心或手性中心，因此以不同的立體異構體形式存在。所預期的是，本發明化合物的所有立體異構體形式，包括但不限于非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體(atropisomer)和幾何(構象)異構體及它們的混合物，如外消旋體混合物，均在本發明的范圍內。153、除非另外指出，本發明描述的結構還包括此結構的所有異構體(如，非對映異構體、對映異構體和阻轉異構體和幾何(構象)異構體形式；例如，各不對稱中心的r和s構型，(z)和(e)雙鍵異構體，以及(z)和(e)構象異構體。因此本發明化合物的單個立體異構體以及對映體混合物、非對映異構體混合物和幾何(構象)異構體混合物均在本發明范圍內。154、“可藥用的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性并且適合于醫藥用途的某些鹽類。通式(i)所表示的化合物的可藥用的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽。155、“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發揮生物活性。156、本發明化合物的合成方法157、為了完成本發明的目的，本發明采用如下技術方案：158、本發明提供了一種通式(i)化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽的制備方法，所述方法包括：159、方法一：160、161、通式(i-a)化合物與通式(i-b-1)化合物在堿作用下發生sn2親核取代反應，或者與通式(i-b-2)化合物在催化劑作用下發生偶聯反應，得到通式(i-c)化合物，通式(i-c)化合物進一步進行脫保護反應得到通式(i-d)化合物，通式(i-d)化合物與通式(i-e)化合物進行縮合反應，任選進一步進行脫保護反應，得到通式(i)化合物；162、其中：163、為單鍵，j為n；164、pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；165、y1選自硼酸或硼酸酯；166、l選自-(c＝o)-；167、x1選自羥基或鹵素168、w、k、x、y、z、q、r1-r4、ra、rb、rc和n的定義如權利要求1中所述。169、方法二：170、171、172、通式(i-a)化合物進行脫保護反應得到通式(i-f)化合物，通式(i-f)化合物與通式(i-e)化合物進行縮合反應，得到通式(i-g)化合物，通式(i-g)化合物與通式(i-b-1)化合物在堿作用下發生sn2親核取代反應，或者與通式(i-b-2)化合物在催化劑作用下發生偶聯反應，任選進一步進行脫保護反應，得到通式(i)化合物；173、其中：174、為單鍵，j為n；175、pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；176、y1選自硼酸或硼酸酯；177、l選自-(c＝o)-；178、x1選自羥基或鹵素179、w、k、x、y、z、q、r1-r4、ra、rb、rc和n的定義如權利要求1中所述。當前第1頁12當前第1頁12