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氮雜雙環(huán)類衍生物及其制備方法和用途與流程

文檔序號(hào):41769713發(fā)布日期:2025-04-29 18:40閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種通式(i)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中w為n原子。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中x、y為o原子。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中z為nh,l為-c(=o)-。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中為單鍵;q選自n;

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中ra、rb為氫原子。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其為通式(ii)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽:

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r1選自c1-6烷基、-nr15r16或c1-6烯基,其中所述的c1-6烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代,其中所述的烯基至少被一個(gè)選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或稠合環(huán)的取代基所取代;條件是:所述雜環(huán)基不為嗎啉基;

9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r1選自其中環(huán)a選自c3-8飽和單環(huán)烷基、c7-8部分不飽和單環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、稠環(huán)烷基、橋環(huán)烷基、4元單環(huán)雜環(huán)基、7-8元單環(huán)雜環(huán)基、螺雜環(huán)基或雙環(huán)雜芳基,其中所述的螺環(huán)烷基、稠環(huán)烷基、橋環(huán)烷基、4元單環(huán)雜環(huán)基、7-8元單環(huán)雜環(huán)基或螺雜環(huán)基中含有0個(gè)或1個(gè)雙鍵,條件是,其中構(gòu)成所述的螺雜環(huán)基的任意一個(gè)環(huán)均不為環(huán)丙烷;

10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r1選自其中選自雙鍵,u為ch,環(huán)b選自環(huán)烷基或雜環(huán)基;

11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r1選自其中選自單鍵,u選自o,環(huán)b選自芳基或雜芳基;

12.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r1選自以下基團(tuán):

13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r2選自氫原子、氘原子、c1-3烷基、c1-3羥基烷基或c1-3鹵代烷基,優(yōu)選為甲基或乙基。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r3選自5或6元雜芳基或苯基,其中所述的5或6元雜芳基或苯基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自氘原子、羥基、鹵素、烷基、烷硫基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基的取代基所取代。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r3選自以下基團(tuán):

16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r4選自苯基,其中所述的苯基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、-sf5、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6烯基、c1-6炔基、-nr6r7、-c(=o)r5或-s(=o)rr5的取代基所取代;

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中r4選自以下基團(tuán):

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,其中所述的化合物為:

19.一種藥物組合物,所述的藥物組合物含有有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。

20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,或根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物在制備wrn抑制劑中的用途。

21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,或根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物在制備治療由wrn介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途;優(yōu)選地,其中所述的由wrn介導(dǎo)的疾病為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型癌癥。

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途,其中所述的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型癌癥選自結(jié)直腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮肉瘤、宮頸癌、腎母細(xì)胞瘤、間皮瘤、食管癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、膽管癌、胸腺瘤、肝癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、肺鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、肺腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病或膠質(zhì)瘤,優(yōu)選為結(jié)直腸癌、胃癌或子宮內(nèi)膜癌。

23.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽,或根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物在制備治療高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型癌癥藥物中的用途。

24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途,其中所述的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型癌癥選自結(jié)直腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、直腸腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、子宮肉瘤、宮頸癌、腎母細(xì)胞瘤、間皮瘤、食管癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、卵巢漿液性囊腺癌、膽管癌、胸腺瘤、肝癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、肺鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、肺腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病或膠質(zhì)瘤,優(yōu)選為結(jié)直腸癌、胃癌或子宮內(nèi)膜癌。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種氮雜雙環(huán)類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言,本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的氮雜雙環(huán)類衍生物、其制備方法及其可藥用的鹽,以及它們作為治療劑,特別是作為WRN抑制劑的用途,其中通式(I)中各取代基的定義與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。

技術(shù)研發(fā)人員:俞鳴烽,曹琪,王鑫,孟力陳,葉成,鄔澄飛,徐代旺,徐肖杰,周厚江
受保護(hù)的技術(shù)使用者:浙江海正藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/4/28
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