背景技術(shù)：

1、髓鞘形成是在發(fā)育期間強烈發(fā)生的過程，且盡管在整個成人cns中存在大量的少突膠質(zhì)細胞前體細胞(opc)，但在慢性脫髓鞘疾病中，向髓鞘形成少突膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變和在裸露的軸突周圍產(chǎn)生恢復(fù)性髓鞘的過程受到損害。在發(fā)育期間，髓鞘形成以非常有序的方式進行，其中opc的特征在于標(biāo)志物諸如神經(jīng)/膠質(zhì)抗原2(ng2)和血小板衍生生長因子α(pdgfrα)的表達，分化為失去ng2和pdgfrα表達的少突膠質(zhì)細胞并獲得標(biāo)志物諸如髓鞘堿性蛋白(mbp)和髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(mog)的表達。少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生髓鞘是受到非常嚴格調(diào)控的過程，并且在cns中，這可以通過與軸突的相互作用來控制，這在外周神經(jīng)系統(tǒng)中得到了很好的理解，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中卻沒有(macklin,w.b.(2010).sci.signal.3,第32–32頁,“the?myelin?brake:when?enough?is?enough”)。髓鞘形成也可以由少突膠質(zhì)細胞自身內(nèi)的內(nèi)部制動通過轉(zhuǎn)錄因子eb(tfeb)-puma軸或通過gpr17拮抗作用來控制(chen,y.等人.(2009).nat?neurosci?12,1398–1406,“the?oligodendrocyte-specific?gprotein-coupled?receptor?gpr17?is?a?cell-intrinsic?timer?of?myelination”)(sun,l.o.等人.(2018).cell?175,1811-1826.e21,“spatiotemporal?control?of?cnsmyelination?by?oligodendrocyte?programmed?cell?death?through?the?tfeb-pumaaxis”)。髓磷脂不僅用于保護軸突和促進神經(jīng)元傳遞，而且少突膠質(zhì)細胞還被證明在軸突的代謝以及維持軸突周圍的電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用(schirmer,l.等人.(2014).annneurol?75,810–828,“differential?loss?of?kir4.1?immunoreactivity?in?multiplesclerosis?lesions”)(simons,m.和nave,k.-a.(2015).cold?spring?harb?perspectbiol.22,“oligodendrocytes:myelination?and?axonal?support”)。

2、gpr17為a類孤兒g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)。gpcr為7結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白，該結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白經(jīng)由它們與由gα、gβ、gγ亞單位組成的小異源三聚體g蛋白復(fù)合物的細胞內(nèi)關(guān)聯(lián)，將細胞外配體與細胞內(nèi)信號偶聯(lián)。正是gpcr與gα亞單位的偶聯(lián)協(xié)商產(chǎn)生了下游細胞內(nèi)信號通路。已知gpr17直接與gαi/o偶聯(lián)，這導(dǎo)致抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，從而導(dǎo)致環(huán)amp生成(camp)減少。gpr17還被證明與靶向磷脂酶c的gq/11偶聯(lián)。磷脂酶c的激活導(dǎo)致磷脂酰肌醇4,5-二磷酸裂解，該磷脂酰肌醇4,5-二磷酸產(chǎn)生三磷酸肌醇(ip3)和二?；视?dag)。ip3隨后與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的ip3受體結(jié)合并導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣水平增加(hanlon,c.d.和andrew,d.j.(2015).jcellsci.128,3533-3542,“outside-in?signaling-a?brief?review?of?gpcr?signaling?witha?focus?on?the?drosophila?gpcr?family”)(inoue,a.等人.(2019),cell?177,1933-1947.e25,“illuminating?g-protein-coupling?selectivity?of?gpcrs”)。

3、gpr17在髓鞘形成中的作用首先是在olig1敲除小鼠的視神經(jīng)篩選中被識別的，以識別調(diào)節(jié)髓鞘形成的基因。發(fā)現(xiàn)gpr17表達僅在cns的髓鞘形成細胞中表達，而在施萬細胞(外圍神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細胞)中不存在。發(fā)現(xiàn)gpr17的表達僅在少突膠質(zhì)細胞譜系細胞中表達，并在髓鞘形成少突膠質(zhì)細胞中下調(diào)(chen,y.等人.(2009))。具體而言，發(fā)現(xiàn)gpr17表達在opc的早期以低水平存在，并且在成熟的髓鞘形成少突膠質(zhì)細胞中表達下調(diào)之前，在髓鞘形成前少突膠質(zhì)細胞中的表達增加(boda,e.等人.(2011),glia?59,1958–1973,“thegpr17?receptor?in?ng2?expressing?cells:focus?on?in?vivocell?maturation?andparticipation?in?acute?trauma?and?chronic?damage”)(dziedzic,a.等人.(2020).int.j.mol.sci.21,1852,“the?gpr17?receptor—a?promising?goal?for?therapy?anda?potential?marker?of?the?neurodegenerative?process?in?multiple?sclerosis”)(fumagalli,m.等人.(2011),j?biol?chem?286,10593–10604,“phenotypic?changes,signaling?pathway,and?functional?correlates?of?gpr17-expressing?neuralprecursor?cells?during?oligodendrocyte?differentiation”)。gpr17敲除動物在整個cns中表現(xiàn)出早熟髓鞘形成，相反，轉(zhuǎn)基因小鼠在少突膠質(zhì)細胞中過表達gpr17與cnp-cre(2',3'-環(huán)狀核苷酸3'-磷酸二酯酶)啟動子表現(xiàn)出髓鞘生成缺陷，這與髓鞘形成過程中細胞內(nèi)在制動的預(yù)期一致(chen,y.等人.(2009))。此外，gpr17的丟失增強了溶血磷脂酰膽堿誘導(dǎo)的脫髓鞘的脫髓鞘作用后的髓鞘再生(lu,c.,dong等人.(2018),sci.rep.8,4502,“g-protein-coupled?receptor?gpr17?regulates?oligodendrocyte?differentiation?inresponse?to?lysolecithin-induced?demyelination”)。因此，促進少突膠質(zhì)細胞譜系細胞分化為成熟的髓鞘形成少突膠質(zhì)細胞的gpr17的拮抗作用將導(dǎo)致脫髓鞘后髓鞘形成增加。

4、多發(fā)性硬化癥(ms)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中髓鞘(軸突周圍的保護性脂肪脂質(zhì)層)丟失。預(yù)防髓鞘損失或裸露軸突的髓鞘再生被認為可以預(yù)防軸突變性，從而預(yù)防疾病的進展(franklin,r.j.(2002),nat?rev?neurosci?3,705–714,“why?does?remyelination?fail?in?multiple?sclerosis？”)。由于髓鞘修復(fù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)作用，此類治療將有益于所有類型的ms，即復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進展型、原發(fā)進展型和進展型復(fù)發(fā)型ms。由于保留軸突的神經(jīng)保護作用，修復(fù)丟失的髓鞘將減輕與ms相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

5、由于髓鞘形成在神經(jīng)系統(tǒng)功能中起著重要作用，促進opc向少突膠質(zhì)細胞分化有可能影響多種疾病，其中由于疾病本身或炎癥，已觀察到由于髓鞘形成少突膠質(zhì)細胞丟失或opc向少突膠質(zhì)細胞分化受阻而導(dǎo)致的白質(zhì)缺陷/不規(guī)則。這是除gpr17表達本身發(fā)生改變的疾病之外的疾病。

6、因此，gpr17拮抗作用可用于產(chǎn)生陽性疾病結(jié)果的疾病包括但不限于：

7、對髓鞘的直接損傷：

8、-導(dǎo)致中樞髓鞘破壞的代謝病癥，諸如腦橋中央髓鞘溶解、腦橋外髓鞘溶解，由于例如但不限于酒精中毒、肝病、移植后免疫抑制的情況下低鈉血癥的過快糾正

9、-一氧化碳中毒，據(jù)報道大腦深層白質(zhì)層出現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞功能障

10、礙和再生障礙

11、-營養(yǎng)缺乏，導(dǎo)致髓鞘損失或在發(fā)育期間無法正確生成髓鞘

12、-病毒誘導(dǎo)的脫髓鞘

13、原發(fā)性脫髓鞘疾病

14、-多發(fā)性硬化癥(復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進展型、原發(fā)進展型和進展型復(fù)發(fā)型ms)

15、-急性和多相播散性腦脊髓炎

16、-視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，包括視神經(jīng)炎

17、-橫貫性脊髓炎

18、-腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，諸如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、腎上腺髓鞘神經(jīng)病和其他導(dǎo)致髓鞘損失的遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

19、與髓鞘損失相關(guān)聯(lián)的cns疾?。?/p>

20、-阿爾茨海默病

21、-精神分裂癥

22、-帕金森病

23、-亨廷頓病

24、-肌萎縮性側(cè)索硬化癥

25、-卒中引起的缺血

26、其他疾?。?/p>

27、-cns中的炎癥例如腦炎、原發(fā)性血管炎、腦膜炎后cns中的炎癥

28、式i化合物結(jié)合gpr17并調(diào)節(jié)其活性。

29、因此，式i化合物特別可用于治療與gpr17拮抗作用相關(guān)的疾病。

30、式i化合物特別可用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥(ms)、與以下相關(guān)的病癥：髓鞘直接損傷(諸如一氧化碳中毒或病毒誘導(dǎo)的脫髓鞘)、原發(fā)性脫髓鞘疾病(諸如急性和多相播散性腦脊髓炎)、以及其他與髓鞘損失相關(guān)聯(lián)的cns疾病(諸如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病和亨廷頓病)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供式i的新穎的化合物，

2、

3、其中

4、r1為烷氧基或鹵代烷氧基；

5、r2為鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基或任選地經(jīng)至多兩個獨立地選自氰基和鹵代的取代基取代的環(huán)丙基；

6、r3為h、烷氧基或鹵代烷氧基；

7、r5為h、鹵代、烷基或鹵代烷基；

8、r6為h或鹵代；

9、r4為c-連接的芳基或c-連接的雜芳基，其中該c-連接的芳基或c-連接的雜芳基任選地經(jīng)一個或多個獨立地選自烷基、鹵代和鹵代烷基的取代基取代；

10、及藥用鹽。

11、術(shù)語“烷基”表示具有1至6個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基。在一些實施例中，如果沒有另行說明，則烷基包含1至6個碳原子(c1-6-烷基)或1至4個碳原子(c1-4-烷基)。c1-6-烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定的烷基為甲基。當(dāng)指出具有特定碳數(shù)的烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數(shù)的所有幾何異構(gòu)體。因此，例如“丁基”可包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基，并且“丙基”可包括正丙基和異丙基。烷基的特定實例為甲基。

12、術(shù)語“烷氧基”表示式-o-r'的基團，其中r'為c1-6-烷基基團。c1-6-烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。特定的實例為甲氧基。

13、術(shù)語“芳基”，單獨使用或與其他基團組合使用，表示由單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)組成的單價環(huán)狀芳族烴部分。優(yōu)選的芳基為苯基。如本文所述，芳基可以為未取代的或經(jīng)取代的。芳基的特定實例為苯基。

14、術(shù)語“鹵素”、“鹵化物”和“鹵代”在本文中可互換使用并且表示氟、氯、溴或碘。特定的鹵素是氟、氯和溴。

15、術(shù)語“鹵代烷基”表示其中c1-6-烷基基團的至少一個氫原子已被相同或不同的鹵素原子替換的c1-6-烷基基團。特定實例為二氟乙基和二氟甲基。

16、術(shù)語“鹵代烷氧基”表示其中c1-6-烷氧基基團的至少一個氫原子已被相同或不同的鹵素原子替換的c1-6-烷氧基基團。特定實例氟乙氧基、二氟乙氧基和二氟甲氧基。

17、術(shù)語“氰基”表示-c≡n基團。

18、“氰基烷基”意指式-r'-r”的部分，其中r'為如本文所定義的烷基并且r”為氰基或腈基。氰基烷基的實例為氰基乙基。

19、“氰基烷氧基”意指式-r'-r”的部分，其中r'為如本文所定義的烷氧基并且r”為氰基或腈基。氰基烷氧基的實例為氰基甲氧基。

20、術(shù)語“雜芳基”表示4至9個環(huán)原子的單價芳香族單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其包含選自n和o的1、2、3或4個環(huán)雜原子，而其余的環(huán)原子為碳。雜原子也可為s。雙環(huán)意指由具有一個或兩個共同的環(huán)原子的兩個環(huán)組成。雜芳基的實例為嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、咪唑基、吡嗪基和吡啶基。雜芳基的其他實例是吡唑基、嘧啶基、異唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基咪唑基和噻唑基。

21、術(shù)語“c-連接的雜芳基”意指表示最多9個環(huán)原子的雜芳基系統(tǒng)，其中該雜芳基系統(tǒng)通過c原子連接至分子的其余部分。

22、術(shù)語“藥用鹽”是指保留游離堿或游離酸的生物效果和性質(zhì)的那些鹽，這些鹽在生物學(xué)或其他方面不是不合需要的。這些鹽用無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特別是鹽酸)和有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、n-乙?；腚装彼嵝纬伞Ａ硗?，這些鹽可通過將無機堿或有機堿加入游離酸中來制備。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于一級胺、二級胺和三級胺的鹽、經(jīng)取代的胺(包括天然存在的經(jīng)取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精胺酸、n-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂)。式i化合物也可以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式i化合物的藥用鹽是與甲酸形成的鹽和與鹽酸形成的鹽，產(chǎn)生鹽酸鹽、二鹽酸鹽或三鹽酸鹽。

23、縮寫um意指微摩爾，并且與符號μm等同。

24、縮寫ul意指微升，并且與符號μl等同。

25、縮寫ug意指微克，并且與符號μg等同。

26、式i化合物可以含有若干不對稱中心，并且可以以光學(xué)純對映體、對映體的混合物(諸如，例如外消旋體)、光學(xué)純非對映體、非對映體的混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體的混合物存在。

27、根據(jù)cahn-ingold-prelog規(guī)范，不對稱碳原子可以是“r”或“s”構(gòu)型。

28、本發(fā)明的另一實施例提供如本文所述的根據(jù)式i的化合物及其藥用鹽或酯，特別是如本文所述的根據(jù)式i的化合物及其藥用鹽，更特別地是如本文所述的根據(jù)式i的化合物。

29、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r1為烷氧基。

30、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r2為鹵代、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基或經(jīng)氰基取代的環(huán)丙基。

31、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r2為鹵代烷基、鹵代烷氧基或經(jīng)氰基取代的環(huán)丙基。

32、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r2為烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷基。

33、本發(fā)明的實施例了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r2為鹵代烷基或鹵代烷氧基。

34、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r3為h或烷氧基。

35、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r3為烷氧基。

36、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r5為h、鹵代或鹵代烷基。

37、本發(fā)明的實施例提供如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r5為烷基、h或鹵代。

38、本發(fā)明的實施例提供如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r5為h或鹵代。

39、本發(fā)明的實施例提供如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r6為h。

40、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4為c-連接的芳基或c-連接的雜芳基，其中該c-連接的芳基或c-連接的雜芳基任選地經(jīng)一個或多個獨立地選自烷基和鹵代的取代基取代。

41、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4為c-連接的芳基或c-連接的雜芳基，其中該c-連接的芳基或c-連接的雜芳基任選地經(jīng)烷基、鹵代或鹵代烷基取代。

42、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4選自i.任選地經(jīng)烷基、鹵代或鹵代烷基取代的c-連接的6元芳基；

43、ii.任選地經(jīng)烷基、鹵代或鹵代烷基取代的包含1至3個氮雜原子的c-連接的6元雜芳基；

44、iii.任選地經(jīng)烷基、鹵代或鹵代烷基取代的包含1至3個獨立地選自n、s和o的雜原子的c-連接的5元雜芳基；以及

45、iv.包含2個n雜原子的c-連接的8至9元雙環(huán)雜芳基系統(tǒng)。

46、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4選自i.c-連接的6元芳基；

47、ii.任選地經(jīng)烷基或鹵代取代的包含1至2個氮雜原子的c-連接的6元雜芳基；

48、iii.包含1至3個獨立地選自n、s和o的雜原子的c-連接的5元雜芳基，其任選地經(jīng)1至2個獨立地選自烷基和鹵代的取代基取代；以及

49、iv.包含2個n雜原子的c-連接的8元雙環(huán)雜芳基系統(tǒng)。

50、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4選自i.任選地經(jīng)烷基或鹵代取代的包含1至3個氮雜原子的c-連接的6元雜芳基；以及

51、ii.包含1至2個獨立地選自n和o的雜原子的c-連接的5元雜芳基。

52、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4選自

53、

54、其中rx為h或烷基并且ry為h、烷基或鹵代。

55、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中r4選自

56、

57、其中rx為甲基。

58、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中

59、r1為烷氧基；

60、r2為鹵代、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基或經(jīng)氰基取代的環(huán)丙基；

61、r3為h或烷氧基；

62、r5為h、鹵代、烷基或鹵代烷基；

63、r6為h或鹵代；

64、r4為c-連接的芳基或c-連接的雜芳基，其中該c-連接的芳基或c-連

65、接的雜芳基任選地經(jīng)一個或多個獨立地選自烷基和鹵代的取代基

66、取代；

67、及藥用鹽。

68、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中

69、r1為烷氧基；

70、r2為鹵代、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基或經(jīng)氰基取代的環(huán)丙基；

71、r3為h或烷氧基；

72、r5為h、鹵代、烷基或鹵代烷基；

73、r6為h或鹵代；

74、r4選自

75、i.c-連接的6元芳基；

76、ii.任選地經(jīng)烷基或鹵代取代的包含1至2個氮雜原子的c-連接的6元雜芳基；

77、iii.包含1至3個獨立地選自n、s和o的雜原子的c-連接的5元雜芳基，其任選地經(jīng)1至2個獨立地選自烷基和鹵代的取代基取代；以及

78、iv.包含2個n雜原子的c-連接的8元雙環(huán)雜芳基系統(tǒng)；

79、及藥用鹽。

80、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中

81、r1為烷氧基或鹵代烷氧基；

82、r2為鹵代、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、氰基烷氧基或任選地經(jīng)至多兩個獨立地選自氰基和鹵代的取代基取代的環(huán)丙基；

83、r3為h、烷氧基或鹵代烷氧基；

84、r5為h、鹵代、烷基或鹵代烷基；

85、r6為h或鹵代；

86、r4為c-連接的芳基或c-連接的雜芳基，其中該c-連接的芳基或c-連接的雜芳基任選地經(jīng)烷基、鹵代或鹵代烷基取代；

87、及藥用鹽。

88、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中

89、r1為烷氧基；

90、r2為鹵代烷基，鹵代烷氧基，或經(jīng)氰基取代的環(huán)丙基；

91、r3為烷氧基；

92、r5為h、鹵代或鹵代烷基；

93、r6為h；

94、r4選自

95、

96、其中rx為h或烷基并且ry為h、烷基或鹵代；

97、及藥用鹽。

98、本發(fā)明的實施例提供了如本文所述的根據(jù)式i的化合物，其中

99、r1為烷氧基；

100、r2為鹵代烷基或鹵代烷氧基；

101、r3為烷氧基；

102、r5為h或鹵代；

103、r6為h；

104、r4選自

105、

106、其中rx為烷基；

107、及藥用鹽。

108、如本文所述的式i化合物的特別的實例選自

109、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

110、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噁唑-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

111、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

112、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

113、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

114、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

115、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

116、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

117、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

118、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

119、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

120、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

121、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4-甲基噠嗪-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

122、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

123、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

124、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

125、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

126、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

127、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

128、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

129、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

130、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

131、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

132、6-氯-n-[5-(2-氰基環(huán)丙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

133、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

134、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

135、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

136、6-氟-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

137、n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

138、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

139、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

140、6-氟-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

141、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

142、n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

143、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

144、6-溴-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

145、6-溴-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

146、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶

147、基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

148、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

149、6-溴-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

150、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

151、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

152、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

153、6-(二氟甲基)-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

154、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(1h-咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；及

155、其藥用鹽。

156、如本文所述的式i的化合物或藥用鹽的另外的特定示例選自

157、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1,5-二甲基咪唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

158、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

159、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

160、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

161、n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

162、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

163、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

164、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

165、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

166、n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

167、n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

168、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

169、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

170、n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

171、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-5-氟-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

172、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

173、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

174、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

175、6-氯-7-(3-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

176、6-氯-7-(3-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

177、6-氯-7-(3-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

178、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

179、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

180、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

181、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-苯基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

182、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-苯基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

183、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

184、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

185、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

186、n-(5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氯-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

187、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

188、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

189、6-氯-n-[5-(氰基甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

190、6-氯-n-[5-(2-氰基乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

191、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

192、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

193、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

194、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

195、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

196、6-氯-n-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

197、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

198、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

199、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

200、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

201、6-氯-7-(5-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

202、6-氯-7-(5-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

203、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

204、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

205、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

206、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

207、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

208、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

209、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

210、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

211、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

212、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

213、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

214、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

215、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

216、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-氟嘧啶-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

217、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

218、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

219、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

220、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

221、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

222、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

223、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

224、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

225、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

226、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噻唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

227、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噁唑-5-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

228、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噁唑-5-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

229、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-異噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

230、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-異噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

231、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噻唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

232、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；及其藥用鹽。

233、如本文所述的式i化合物的優(yōu)選的實例選自

234、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

235、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

236、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

237、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

238、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

239、n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

240、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

241、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-氟-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

242、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

243、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

244、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

245、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

246、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

247、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

248、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

249、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

250、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

251、6-溴-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

252、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

253、6-溴-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

254、6-溴-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；及

255、其藥用鹽。

256、如本文所述的式i化合物的另外的優(yōu)選的實例選自

257、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1,5-二甲基咪唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

258、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

259、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-6-甲基-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

260、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

261、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

262、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

263、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

264、6-氯-7-(3-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

265、6-氯-7-(3-氯吡嗪-2-基)-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-1h-吲哚-3-磺酰胺；

266、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

267、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

268、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

269、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

270、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

271、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

272、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

273、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

274、6-氯-n-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

275、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

276、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

277、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

278、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(5-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

279、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

280、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

281、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

282、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

283、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

284、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

285、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

286、6-氯-n-[5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

287、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

288、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

289、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

290、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

291、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

292、6-氯-n-[5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

293、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

294、6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噻唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺；

295、n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺；

296、及其藥用鹽。

297、制造如本文所述的式i化合物的方法是本發(fā)明的目的。

298、本發(fā)明的式i化合物及其藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下述方法，該方法包括在選自n-乙基二異丙胺、吡啶、磷酸鉀或氫化鈉的堿的存在下，使式iii化合物與式ii化合物反應(yīng)，以提供式i化合物，

299、

300、其中r1、r2、r3、r3、r4、r5和r6如上文所述。

301、一般合成方案

302、式i化合物可根據(jù)上述方法變體和以下方案1制備。起始材料是可商業(yè)獲得的或可以根據(jù)已知方法制備。

303、方案1

304、

305、通式i化合物可通過使磺酰氯ii與胺iii在堿(如n-乙基二異丙胺、吡啶、磷酸鉀或氫化鈉)的存在下反應(yīng)制備。起始材料是可商購的或可根據(jù)下列方案中描述的已知方法或方法制備。

306、方案2

307、

308、式ii中間體可以通過方案2中所述的反應(yīng)順序來制備。新戊?；Ｗo的吲哚iv可以與三溴化硼反應(yīng)，隨后用頻哪醇處理以形成化合物v，然后通過用堿如三甲胺處理來脫保護以形成中間體vi。替代性地，該中間體可以通過使用鈀催化使溴吲哚衍生物ix與雙(頻哪醇)二硼反應(yīng)來獲得。然后可以使用合適的鈀催化劑和堿使中間體vi與雜環(huán)化合物vii反應(yīng)以獲得化合物viii。所得化合物viii與a)氯磺?；瘎┤缏然撬?，或b)磺酰化劑如硫酸或三氧化硫n,n-二甲基甲酰胺絡(luò)合物反應(yīng)，然后用氯化劑如亞硫酰氯來氯化中間體磺酸，得到化合物ii。

309、方案3

310、

311、式iiia的2-氨基-嘧啶(其中r2是烷氧基基團)可以通過在酸(如三氟乙酸)的存在下對中間體xiv進行脫保護來制備，其中p1為保護基團(如對甲氧基-芐基、3-4-二甲氧基芐基或boc基團)。xiv可以通過在堿(如碳酸銫或碳酸鉀或氫氧化鈉或氫氧化鉀)和烷基化劑rx的存在下醇xiii的烷基化獲得。醇xiii可以由二鹵化起始材料x通過使xi與受保護的胺xi反應(yīng)以提供中間體xii，該中間體首先轉(zhuǎn)化為硼酸酯，然后在氧化劑(如過氧化氫)的存在下氧化來制備。

312、方案4

313、

314、式iiib的2-氨基-嘧啶(其中r2是烷基、烯基烷基、炔基、氰基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基)可以在酸(如三氟乙酸)的存在下對中間體xv進行脫保護來制備，其中p1為保護基團(如對甲氧基-芐基或boc基團)?；衔飜v可以在眾所周知的金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件下由中間體xii獲得。

315、方案5

316、

317、式iiic的2-氨基-嘧啶(其中r1和r3為烷氧基基團)可以通過鹵化起始材料xviii在醇和堿(如氫化鈉)的存在下的反應(yīng)來制備。化合物xvii可由丙二酯xvi通過其在堿(如甲醇鈉)的存在下與胍-鹽酸鹽反應(yīng)以提供中間體xvii，然后將該中間體與鹵化劑(如三氯氧化磷)反應(yīng)來制備，以得到鹵化起始材料xviii。

318、方案6

319、

320、此外，式ii中間體可以通過方案6中所述的反應(yīng)順序來制備。使用合適的鈀催化劑和堿，可以使溴吲哚ix與有機硼酸衍生物xix反應(yīng)以獲得化合物viii。所得化合物viii與a)氯磺?；瘎┤缏然撬?，或b)磺酰化劑如硫酸或三氧化硫n,n-二甲基甲酰胺絡(luò)合物反應(yīng)，然后用氯化劑如亞硫酰氯來氯化中間體磺酸，得到化合物ii。

321、方案7

322、

323、此外，式i化合物可以通過方案7中所示的反應(yīng)順序來制備。中間體xi可以首先與氯磺酰化劑(如氯磺酸)反應(yīng)以提供化合物xx，然后將其與胺iii在合適的堿存在下偶聯(lián)以得到化合物xxi。使用鈀催化劑和堿使該中間體與雜芳基鹵化物vii反應(yīng)，得到式i化合物。

324、本發(fā)明的另一實施例提供一種含有本發(fā)明化合物和治療惰性載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物或藥物，以及使用本發(fā)明化合物來制備此類組合物和藥物的方法。在一個實例中，式i化合物可通過在環(huán)境溫度在適當(dāng)?shù)膒h和期望的純度下與生理學(xué)上可接受的載體(即在所用劑量和濃度下對接受者無毒的載體)混合而配制為蓋倫(galenical)施用形式。配制物的ph主要取決于化合物的具體用途和濃度，但優(yōu)選地在約3至約8的范圍內(nèi)。在一個實例中，將式i化合物在ph?5的乙酸鹽緩沖液中配制。在另一實施例中，式i化合物為無菌的?；衔锟梢岳缱鳛楣腆w或無定形組合物、作為凍干配制物或作為水溶液儲存。

325、以與良好醫(yī)學(xué)實踐一致的方式配制、計量和施用組合物。在這種情況下需要考慮的因素包括所治療的特定疾患、所治療的特定哺乳動物、個體患者的臨床病癥、疾患的原因、藥劑的遞送部位、施用方法、施用的時間安排，以及執(zhí)業(yè)醫(yī)師已知的其他因素。

326、本發(fā)明的化合物可通過任何適合的方式施用，包括口服、局部(包括頰和舌下)、直腸、陰道、經(jīng)皮、腸胃外、皮下、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外和鼻內(nèi)，以及(如果需要用于局部治療)病灶內(nèi)施用。腸胃外輸注包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下施用。

327、本發(fā)明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片劑、粉劑、膠囊劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼劑等。此類組合物可以包含藥物制劑中常規(guī)的組分，例如，稀釋劑、載體、ph調(diào)節(jié)劑、甜味劑、填充劑和其他活性劑。

328、通過混合本發(fā)明的化合物和載體或賦形劑來制備通常的配制物。適合的載體和賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且在例如ansel,howard?c.等人，ansel’spharmaceutical?dosage?forms?and?drug?delivery?systems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonso?r.等人remington:the?scienceand?practice?of?pharmacy.philadelphia:lippincott,williams和wilkins,2000；以及rowe,raymond?c.handbook?of?pharmaceutical?excipients.chicago,pharmaceuticalpress,2005中有詳細描述。制劑還可以包含一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、調(diào)味劑、稀釋劑和其他已知的添加劑，以提供美觀的藥物(例如，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)展示或有助于藥物產(chǎn)品(例如，藥物)的制備。

329、式i化合物及其藥用鹽可與藥學(xué)上惰性的無機或有機助劑一起加工，以用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬明膠膠囊、注射液或局部制劑。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的此類助劑。

330、用于軟明膠膠囊的合適的助劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇等。

331、用于制備溶液和糖漿的合適的助劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。

332、用于注射液的合適的助劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

333、用于栓劑的合適的助劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。

334、用于局部眼用制劑的合適的助劑為例如環(huán)糊精、甘露醇或本領(lǐng)域已知的許多其他載體和賦形劑。

335、此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增粘物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑掩模劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他有治療價值的物質(zhì)。

336、劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然將適合每種特定情況下的各種要求。一般而言，在口服施用的情況下，每kg體重約0.1mg至20mg、優(yōu)選地每kg體重約0.5mg至4mg(例如每人約300mg)的日劑量應(yīng)當(dāng)是合適的，其優(yōu)選地分為1至3個單獨的劑量(可由例如相同的量組成)。在局部施用的情況下，配制物可包含按重量計0.001％至15％的藥物，并且所需劑量可以為0.1mg至25mg，每天或每周單次施用、或每天多次施用(2至4次)，或每周多次施用。但是，顯而易見的是，當(dāng)顯示為適用時，可超過本文中給出的上限或下限。

337、本發(fā)明還特別涉及：

338、一種用作治療活性物質(zhì)的式i化合物；

339、用于治療由gpr17調(diào)節(jié)的疾病的式i化合物；

340、同樣，本發(fā)明的一個目的為一種藥物組合物，該藥物組合物包含如本文所述的根據(jù)式i的化合物以及治療惰性載體。

341、式i化合物用于治療或預(yù)防由以下所引起地病癥的用途：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養(yǎng)缺乏和病毒誘導(dǎo)的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發(fā)性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、與髓鞘損失相關(guān)聯(lián)的cns疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和卒中引起的缺血)以及cns中的炎癥例如腦炎、原發(fā)性血管炎、腦膜炎和肥胖癥后cns中的炎癥。

342、本發(fā)明的實施例是式i化合物用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病的用途。

343、本發(fā)明的特定實施例是式i化合物用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的用途。

344、式i化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防由以下所引起的病癥：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養(yǎng)缺乏和病毒誘導(dǎo)的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發(fā)性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、與髓鞘損失相關(guān)聯(lián)的cns疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和卒中引起的缺血)以及cns中的炎癥例如腦炎、原發(fā)性血管炎、腦膜炎和肥胖癥后cns中的炎癥。

345、本發(fā)明的實施例是式i化合物用于制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病的藥物的用途。

346、本發(fā)明的特定實施例是式i化合物用于制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥物的用途。

347、根據(jù)式i的化合物，其用于治療或預(yù)防由以下所引起的病癥：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養(yǎng)缺乏和病毒誘導(dǎo)的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發(fā)性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、與髓鞘損失相關(guān)聯(lián)的cns疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和卒中引起的缺血)以及cns中的炎癥例如腦炎、原發(fā)性血管炎、腦膜炎和肥胖癥后cns中的炎癥。

348、本發(fā)明的實施例是式i化合物，其用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病。

349、本發(fā)明的特定實施例是根據(jù)式i的化合物，其用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥。

350、一種用于治療或預(yù)防由以下所引起的病癥的方法：髓鞘直接損傷(包括但不限于腦橋中央和腦橋外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、營養(yǎng)缺乏和病毒誘導(dǎo)的脫髓鞘)、脫髓鞘疾病(包括但不限于多發(fā)性硬化癥、急性和多相播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、與髓鞘損失相關(guān)聯(lián)的cns疾病(包括但不限于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和卒中引起的缺血)以及cns中的炎癥例如腦炎、原發(fā)性血管炎、腦膜炎和肥胖癥后cns中的炎癥，該方法包括向有此需要的患者施用有效量的式i化合物。

351、本發(fā)明的實施例是用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓病的方法，該方法包括向有此需要的患者施用有效量的式i化合物。

352、本發(fā)明的特定實施例是用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括向有此需要的患者施用有效量的式i化合物。

353、當(dāng)根據(jù)所述方法中的任一者制造時，本發(fā)明的一個實施例還提供如本文所述的式i化合物。

354、測定程序

355、gpr17?camp測定方案：

356、在補充有10％胎牛血清和400μg/ml遺傳霉素的dmem(達爾伯克(氏)改良伊格爾(氏)培養(yǎng)基):f-12(1:1)中在37℃/5％?co2下培養(yǎng)穩(wěn)定表達含有未標(biāo)記的人gpr17縮寫(roche)的cho-k1細胞。

357、使用nano-trf檢測分析試劑盒(roche?diagnostics,cat.no.05214386001)對細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(camp)水平的變化進行定量。該測定允許在均質(zhì)溶液中直接對camp進行定量?；跁r間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移(tr-fret)和釕化camp和內(nèi)源性camp與用alexafluor-700標(biāo)記的抗camp單克隆抗體的競爭性結(jié)合來檢測camp。釕絡(luò)合物充當(dāng)fret供體并將能量轉(zhuǎn)移到alexafluor-700。fret信號與camp濃度成反比。

358、用accutase分離cho-gpr17s細胞并重懸于由hank平衡鹽溶液(hbss)、10mm?hepes(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸溶液)和0.1％牛血清白蛋白(ph?7.4)組成的測定緩沖液中。然后將這些細胞以每孔10'000個細胞/20μl測定緩沖液的密度接種在黑色384孔板(corning)中，直到添加化合物。

359、測試拮抗劑化合物在二甲基亞砜(dmso)中連續(xù)稀釋并點樣在384孔板中。然后將化合物稀釋在補充有ec80濃度的mdl29,951(3-(2-羧基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙酸)(gpr17激動劑)和3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(ibmx)的hbss緩沖液中(0.5mm最終濃度)并在室溫下添加到細胞中。在測試化合物添加5分鐘后加入毛喉素(15μm最終濃度)，并將細胞在室溫下孵育30分鐘。通過在室溫下添加camp檢測混合物(含有用于細胞裂解的去污劑)90分鐘來停止測定。

360、使用paradigm讀數(shù)器(molecular?devices)測量細胞camp。根據(jù)camp試劑盒的說明，使用原始數(shù)據(jù)計算基于測定的p因子的fret信號。將數(shù)據(jù)歸一化為參考拮抗劑的最大活性，并使用s形劑量反應(yīng)模型(genedata?screener)將劑量反應(yīng)曲線擬合為測試化合物的活性百分比。

361、表1中提供了式i化合物的hgpr17?camp測定結(jié)果

362、表1：

363、

364、

365、

366、現(xiàn)在將通過以下實例說明本發(fā)明，所述實例不具有限制性。

367、如果制備例以對映異構(gòu)體的混合物的形式獲得，則純對映異構(gòu)體可通過本文所述的方法或本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的方法諸如例如手性色譜或結(jié)晶來獲得。

368、實例

369、如果沒有另行說明，則所有實例和中間體在氮氣氣氛下制備。

370、中間體a

371、中間體a1：6-氯-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

372、

373、步驟1：1-(6-氯吲哚-1-基)-2,2-二甲基-丙烷-1-酮

374、

375、將6-氯-1h-吲哚(3.0g，19.8mmol)、三乙胺(3.0g，4.15ml，30)和4-二甲基氨基吡啶(242mg，1.98mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中。在氬氣下，在0℃下在7min內(nèi)添加新戊酰氯(2.86g，2.9ml，23.8mmol)。將溶液攪拌約10min，并且然后溫?zé)嶂潦覝亍?.5h后，將懸浮液倒入水中并用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的5％乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的1-(6-氯吲哚-1-基)-2,2-二甲基-丙烷-1-酮(4.26g，91％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:236.2[m+h]+

376、步驟2：6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚

377、

378、在氬氣下，在室溫下在20min內(nèi)向1-(6-氯吲哚-1-基)-2,2-二甲基-丙烷-1-酮(5.0g，20.2mmol)在二氯甲烷(55ml)中的溶液中逐滴添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1m，58.7g，22.2ml，22.2mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌1h。冷卻至0℃后，在15min內(nèi)添加頻哪醇(4.76g，40.3mmol)和吡啶(16g，16.3ml，202mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。將黃色溶液溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹訜嶂?0℃持續(xù)2h并在室溫下再次攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮，然后添加甲醇(70ml)和三乙胺(10.2g，14ml，100.8mmol)。將橙色溶液在60℃攪拌7h以去除特戊?；鶊F。將混合物在真空中濃縮，添加四氫呋喃(70ml)、頻哪醇(2.38g，20.15mmol)和硫酸鎂(3刮勺)，并將懸浮液在室溫下攪拌過夜。然后將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的5％乙酸乙酯)純化，得到為白色固體的6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(1.42g，25％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:278.2[m+h]+

379、步驟3：6-氯-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚

380、

381、將6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(500mg，1.64mmol)、碳酸銫(1.08g，3.28mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(189mg，164umol)和2-溴嘧啶(313mg，1.97mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物在微波中加熱至100℃持續(xù)30min。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)純化，以提供為淺黃色固體的6-氯-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚(375mg，99％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:230.1[m+h]+

382、步驟4：6-氯-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

383、

384、將6-氯-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚(374mg，1.63mmol)在乙腈(10ml)中的溶液冷卻至0℃。添加氯磺酸(493mg，284ul，4.23mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min。然后添加三氯氧化磷(1.25g，759ul，8.14mmol)并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16h。將混合物倒入冰/乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物與乙酸乙酯一起研磨，通過燒結(jié)玻璃過濾并且在真空中干燥，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(321mg，60％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:328.0[m+h]+

385、中間體a2：6-氯-7-噁唑-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

386、

387、步驟1：2-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑

388、

389、將6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(參見中間體a1，100mg，353umol)、碳酸鉀(99mg，706umol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(ii)(27mg，35umol，0.100eq)和2-溴噁唑(82.5mg，530umol)在1,4-二噁烷(1.6ml)和水(0.4ml)中的混合物在微波中在110℃下加熱30min。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠(0％至10％乙酸乙酯)純化，以提供白色固體的2-(6-氯-1h-吲哚-7-基)唑(47mg，61％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:219.1[m+h]+

390、步驟2：6-氯-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

391、

392、將2-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑(52mg，209umol)在乙腈(1.5ml)中的溶液冷卻至0℃。在室溫下添加氯磺酸(63mg，36ul，544umol)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。然后添加三氯氧磷(160mg，98ul，1.05mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入冰和乙酸乙酯中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(61mg，92％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:316.9[m+h]+

393、中間體a3：6-氯-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

394、

395、步驟1：6-氯-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚

396、

397、將6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(參見中間體a1，110mg，388umol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物(32mg，39umol，0.1eq)、碳酸鉀(217mg，1.55mmol)和3-氯噠嗪(56mg，466umol)在1,4-二噁烷(2.2ml)和水(1.1ml)中的混合物在微波中在90℃下加熱30min。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至60％乙酸乙酯)純化，以提供為淺黃色固體的6-氯-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚(69mg，73％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:230.0[m+h]+

398、步驟2：6-氯-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

399、

400、將6-氯-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚(68mg，278umol)在乙腈(2ml)中的懸浮液冷卻至0℃。添加氯磺酸(84mg，48ul，723umol)并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。然后添加三氯氧化磷(213mg，130ul，1.39mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌17h。將混合物倒入冰和乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為淺棕色固體的標(biāo)題化合物(90mg，99％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:327.9[m+h]+

401、中間體a4：7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

402、

403、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-碘-1-甲基-咪唑代替2-溴嘧啶以及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為橙色半固體。ms(esi)m/z:296.0[m+h]+

404、中間體a5：6-氯-7-(2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

405、

406、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴吡啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:325.0[m-h]-

407、中間體a6：6-氯-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

408、

409、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-碘-1-甲基-咪唑代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:330.0[m+h]+

410、中間體a7：7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

411、

412、類似于中間體a3，由7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:294.1[m+h]+

413、中間體a8：7-(4-甲基噠嗪-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

414、

415、類似于中間體a3，由3-氯-4-甲基-噠嗪代替3-氯-噠嗪以及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體。ms(esi)m/z:308.1[m+h]+

416、中間體a9：6-氯-7-噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

417、

418、步驟1：4-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑

419、

420、將6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(參見中間體a1，400mg，1.31mmol)、碳酸銫(1.29g，3.93mmol)、xphos?pd?g2(cas1310584-14-5、103mg、131umol、0.10eq)和4-溴噁唑(245mg，1.57mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和水(1.5ml)中的混合物在微波中在90℃下加熱30min。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)純化，以提供淺黃色固體的4-(6-氯-1h-吲哚-7-基)唑(40mg，14％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:219.0[m+h]+

421、步驟2：6-氯-7-噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

422、

423、將4-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑(39mg，178mmol)在乙腈(1.5ml)中的溶液冷卻至0℃。添加氯磺酸(54mg，31ul，464umol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min，并在室溫下攪拌3天。添加三氯氧化磷(137mg，83ul，892umol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃并攪拌10h，然后將其倒入冰和乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為淺棕色固體的標(biāo)題化合物(55mg，97％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:315.0[m-h]-

424、中間體a10：6-氯-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

425、

426、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:328.0[m+h]+

427、中間體a11：7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

428、

429、類似于中間體a1，在步驟3)中由7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:294.0[m+h]+

430、中間體a12：7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

431、

432、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴吡嗪代替2-溴嘧啶以及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為黃色固體。ms(esi)m/z:294.1[m+h]+

433、中間體a13：6-氟-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

434、

435、類似于中間體a1，由6-氟-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:312.1[m+h]+

436、中間體a14：6-氟-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

437、

438、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-氟-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚并在步驟3)中由2-碘-1-甲基-咪唑代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色油狀物，其直接用于下一步驟。

439、中間體a15：6-氟-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

440、

441、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-氟-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚并在步驟3)中由2-溴吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為黃色固體，ms(esi)m/z:312.1[m+h]+

442、中間體a16：6-溴-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

443、

444、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-溴-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為黃色固體，ms(esi)m/z:374.0[m+h]+

445、中間體a17：6-溴-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

446、

447、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-溴-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚并在步驟3)中由2-溴吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為橙色固體，ms(esi)m/z:374.0[m+h]+

448、中間體a18：6-氯-7-(5-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

449、

450、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-5-氟-吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體，ms(esi)m/z:344.0[m-h]-

451、中間體a19：6-溴-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

452、

453、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-溴-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚并在步驟3)中由3-氯噠嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為棕色膠狀物，ms(esi)m/z:374.0[m+h]+

454、中間體a20：6-(二氟甲基)-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

455、

456、步驟1：7-溴-6-(二氟甲基)-1h-吲哚

457、

458、在-40℃下，向2-溴-1-(二氟甲基)-3-硝基-苯(cas1261819-77-5，24.6g，97.6mmol)的干燥四氫呋喃(1000ml)的經(jīng)攪拌的溶液中添加乙烯基溴化鎂(1m的thf溶液，488ml，488mmol)，并在-40℃將混合物再攪拌30min。將混合物用氯化銨溶液(500ml)淬滅并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且在減壓下蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)純化，以得到為淺棕色固體的7-溴-6-(二氟甲基)-1h-吲哚(10.2g，42％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:245.8[m-h]-

459、步驟2：6-(二氟甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚

460、

461、將7-溴-6-(二氟甲基)-1h-吲哚(2g，8.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(3.10g，12.2mmol)、乙酸鉀(2.39g，24.4mmol)和xphos?pd(巴豆基)cl(cas1798782-02-1，273mg，0.41mmol，5mol％)在甲醇(70ml)中的混合物攪拌并加熱至40℃持續(xù)4h。冷卻后過濾混合物，用甲醇洗滌固體，并將溶液在真空中濃縮。將粗材料通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)純化，以得到為深棕色油狀物的6-(二氟甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(1.2g，50％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:294.2[m+h]+

462、步驟3：6-(二氟甲基)-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚

463、

464、將6-(二氟甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(729mg，2.49mmol)、2-溴嘧啶(475mg，2.98mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(288mg，249umol，0.1eq)和碳酸銫(1.62g，4.97mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(2.5ml)中的混合物在微波中在100℃下加熱30min。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(siliasep?amine硅膠，庚烷中的0％至80％乙酸乙酯)純化，以提供白色半固體的6-(二氟甲基)-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚(193mg，32％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:246.1[m+h]+

465、步驟4：6-(二氟甲基)-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

466、

467、在0℃下，向6-(二氟甲基)-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚(195mg，795umol)在乙腈(5ml)中的溶液中添加氯磺酸(139mg，80ul，1.19mmol)。去除冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。添加三氯氧磷(488mg，297ul，3.18mmol)并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在真空中濃縮，以得到為棕色固體的標(biāo)題化合物(207mg，76％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:344.1[m+h]+

468、中間體a21：6-氟-7-(1h-咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

469、

470、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-氟-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚并在步驟3)中由2-碘咪唑代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體，其直接用于下一步驟。

471、中間體a22：6-甲基-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

472、

473、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-甲基-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色泡沫。ms(esi)m/z:308.1[m+h]+。

474、中間體a23：6-氯-7-苯基-1h-吲哚-3-磺酰氯

475、

476、步驟1：6-氯-7-苯基-1h-吲哚

477、

478、將7-溴-6-氯-1h-吲哚(cas1427439-04-0，220mg，0.955mmol)、苯基硼酸(151mg，1.24mmol)、三苯基膦(50mg，191umol，0.20eq)和乙酸鈀(ii)(21mg，95umol，0.100eq)在1,2-二甲氧基乙烷(6.6ml)和2m?na2co3溶液(1.57ml，3.15mmol)中的混合物在微波中在90℃下加熱2h。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，通過硅藻土過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法(硅膠，庚烷中的0％至35％乙酸乙酯)純化，以提供為黃色油狀物的6-氯-7-苯基-1h-吲哚(204mg，89％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:228.0[m+h]+。

479、步驟2：6-氯-7-苯基-1h-吲哚-3-磺酰氯

480、

481、將6-氯-7-苯基-1h-吲哚(198mg，826umol)的經(jīng)攪拌的溶液冷卻至0℃，然后逐滴添加氯磺酸(250mg，143ul，2.15mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?h。一份添加三氯氧磷(507mg，308ul，3.3mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入冰/乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為棕色粘性油狀物的6-氯-7-苯基-1h-吲哚-3-磺酰氯(282mg，89％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:324.0[m+h]+。

482、中間體a24：6-氯-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

483、

484、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-3-甲基-吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色泡沫，ms(esi)m/z:342.0[m+h]+。

485、中間體a25：6-氯-7-噁唑-5-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

486、

487、步驟1：5-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑

488、

489、在室溫下，在氮氣下，在手套箱中向7-溴-6-氯-1h-吲哚(cas?1427439-04-0，1.18g，5.13mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)噁唑(cas?942070-84-0，1.0g，5.13mmol)、k3po4(3.26g，15.38mmol)和catacxium?a?pd?g3(cas1651823-59-4，373mg，0.51mmol，0.10eq)，然后將混合物在氮氣下在60℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋并且用乙酸乙酯(30ml?x?3)萃取。將合并的有機層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，0-17％乙酸乙酯/石油醚)，隨后通過制備型hplc(柱：phenomenex?luna?c18，150*40mm*15um，水與甲酸/乙腈)純化，以得到為白色固體的5-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑(806mg，68％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:218.9[m+h]+。

490、步驟2：6-氯-7-噁唑-5-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

491、

492、將5-(6-氯-1h-吲哚-7-基)噁唑(250mg，1.07mmol)的攪拌的溶液冷卻至0℃。并且逐滴添加氯磺酸(325mg，186ul，2.79mmol)。形成白色沉淀。將反應(yīng)物在0℃下攪拌30min。一份添加三氯氧磷(824mg，500ul，5.37mmol)，并將反應(yīng)物加熱至70℃持續(xù)18h。將反應(yīng)混合物倒入冰/乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到為淺黃色固體的6-氯-7-噁唑-5-基-1h-吲哚-3-磺酰氯(301mg，88％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:316.9[m+h]+。

493、中間體a26：6-氯-7-嘧啶-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

494、

495、類似于中間體a2，在步驟1)中由4-氯嘧啶鹽酸鹽代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體，ms(esi)m/z:328.0[m+h]+。

496、中間體a27：7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

497、

498、類似于中間體a1，在步驟3)中由7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚以及2-溴-3-甲基-吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫。ms(esi)m/z:306.1[m-h]-。

499、中間體a28：6-氯-7-異噁唑-5-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

500、

501、類似于中間體a25，在步驟1)中由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)異唑(cas?928664-98-6)代替5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)唑來制備標(biāo)題化合物，其為棕色固體，ms(esi)m/z:314.9[m-h]-。

502、中間體a29：6-甲基-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

503、

504、類似于中間體a3，由2,2-二甲基-1-[6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吲哚-1-基]丙烷-1-酮(cas2376879-97-7)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體。ms(esi)m/z:308.1[m+h]+。

505、中間體a30：6-氯-7-(1,5-二甲基咪唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

506、

507、類似于中間體a2，在步驟1)中由4-溴-1,5-二甲基-咪唑(cas158585-81-0)代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色泡沫，ms(esi)m/z:344.1[m+h]+。

508、中間體a31：6-甲基-7-吡嗪-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

509、

510、類似于中間體a3，在步驟1)中由2,2-二甲基-1-[6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吲哚-1-基]丙烷-1-酮(cas2376879-97-7)代替6-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚以及2-溴吡嗪代替3-氯噠嗪來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體。

511、中間體a32：6-氯-7-(5-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

512、

513、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-5-甲基-吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為黃色泡沫。ms(esi)m/z:342.0[m+h]+。

514、中間體a33：6-氯-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

515、

516、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-6-甲基-吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:342.0[m+h]+。

517、中間體a34：6-氯-5-氟-7-嘧啶-2-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

518、

519、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-氯-5-氟-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:346.0[m+h]+。中間體a35：6-氯-7-嘧啶-5-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

520、

521、類似于中間體a1，在步驟3)中由5-溴嘧啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為白色固體。ms(esi)m/z:328.0[m+h]+。

522、中間體a36：6-氯-7-(1-甲基吡唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

523、

524、類似于中間體a1，在步驟3)中由3-碘-1-甲基-吡唑(cas?92525-10-5)代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:330.1[m+h]+。

525、中間體a37：6-氯-7-(1-甲基咪唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

526、

527、類似于中間體a1，在步驟3)中由4-碘-1-甲基-咪唑cas(71759-87-0)代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色泡沫。ms(esi)m/z:330.1[m+h]+。

528、中間體a38：6-氯-7-(5-氯吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

529、

530、類似于中間體a2，在步驟1)中由2-溴-5-氯-吡嗪代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體，ms(esi)m/z:362.0[m-h]-

531、中間體a39：6-氯-7-(6-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

532、

533、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-6-甲基-吡啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:341.1[m+h]+。

534、中間體a40：6-氯-7-噠嗪-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

535、

536、類似于中間體a1，在步驟3)中由4-溴噠嗪氫溴酸鹽代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:328.0[m+h]+。

537、中間體a41：6-氯-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

538、

539、類似于中間體a1，在步驟3)中由4-氯-2-甲基-嘧啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:342.0[m+h]+。

540、中間體a42：6-氯-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

541、

542、類似于中間體a1，在步驟3)中由4-溴-6-甲基-嘧啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體。ms(esi)m/z:342.0[m+h]+。

543、中間體a43：6-氯-7-(3-氟吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

544、

545、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-3-氟-吡嗪代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體。ms(esi)m/z:346.0[m+h]+。

546、中間體a44：6-氯-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

547、

548、類似于中間體a2，在步驟1)中由3-氯-6-甲基-噠嗪代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體，ms(esi)m/z:342.0[m+h]+。

549、中間體a45：6-氯-7-(3-氯吡嗪-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

550、

551、類似于中間體a2，在步驟1)中由2,3-二氯吡嗪代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為淺棕色固體，ms(esi)m/z:362.0[m+h]+。

552、中間體a46：6-氯-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

553、

554、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-3-甲基-吡啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。ms(esi)m/z:341.1[m+h]+。

555、中間體a47：6-氯-7-(1-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

556、

557、類似于中間體a2，在步驟1)中由4-溴-1-甲基-三唑代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體，ms(esi)m/z:331.0[m+h]+。

558、中間體a48：6-溴-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

559、

560、類似于中間體a1，在步驟1)中由6-溴-1h-吲哚代替6-氯-1h-吲哚并在步驟3)中由4-碘-1-甲基-吡唑代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為灰白色固體，ms(esi)m/z:375.9[m+h]+

561、中間體a49：6-氯-7-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

562、

563、類似于中間體a1，在步驟3)中由3-溴-1-甲基-1,2,4-三唑代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為白色固體。ms(esi)m/z:233.1[m+h]+。

564、中間體a50：6-氯-7-(5-氟嘧啶-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

565、

566、類似于中間體a1，在步驟3)中由2-溴-5-氟-嘧啶代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺綠色固體。ms(esi)m/z:346.0[m+h]+。

567、中間體a51：6-氯-7-(2-甲基三唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

568、

569、類似于中間體a2，在步驟1)中由4-溴-2-甲基-三唑代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為粉色固體，ms(esi)m/z:331.0[m+h]+。

570、中間體a52：6-氯-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

571、

572、步驟1：6-氯-1h-吲哚-7-甲酸

573、

574、向6-氯-1h-吲哚-7-甲腈(cas1427391-07-8，1.5g，8.49mmol)在乙醇(15ml)中的混合物中添加氫氧化鉀(2.38g，42.5mmol)在水(2.5ml)中的溶液。將混合物在80℃下攪拌48h。用1n鹽酸水溶液將混合物調(diào)節(jié)至ph?4，然后用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在減壓下濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)純化，以得到為棕色固體的6-氯-1h-吲哚-7-甲酸(1.3g，78％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:194.1[m-h]-。

575、步驟2：n-[(6-氯-1h-吲哚-7-羰基)氨基]氨基甲酸叔丁酯

576、

577、向6-氯-1h-吲哚-7-甲酸(1.30g，6.65mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.32g，9.97mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加n-乙基二異丙胺(2.31ml，13.3mmol)和hatu(1.88g，7.98mmol)，并將混合物在20℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物用水(30ml)稀釋并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)純化，以得到為白色固體的n-[(6-氯-1h-吲哚-7-羰基)氨基]氨基甲酸丁叔酯(900mg，44％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:308.2[m-h]-。

578、步驟3：6-氯-1h-吲哚-7-碳酰肼

579、

580、在20℃下將n-[(6-氯-1h-吲哚-7-羰基)氨基]氨基甲酸丁叔酯(900mg，2.91mmol)和hcl在二噁烷(4m，18.0ml，72.0mmol)中的混合物攪拌1h。然后用飽和nahco3溶液將混合物的ph調(diào)節(jié)至7，并將混合物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且在減壓下濃縮，以得到為黃色固體的6-氯-1h-吲哚-7-碳酰肼(600mg，98％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:208.1[m-h]-。

581、步驟4：2-(6-氯-1h-吲哚-7-基)-1,3,4-噁二唑

582、

583、在145℃下將6-氯-1h-吲哚-7-碳酰肼(600mg，2.86mmol)和氯化銨(152mg，2.86mmol)在原甲酸三乙酯(15ml，98.28mmol)中的溶液攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮，并將殘余物通過柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)純化，以得到為白色固體的2-(6-氯-1h-吲哚-7-基)-1,3,4-噁二唑(425mg，62％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:220.2[m+h]+。

584、步驟5：6-氯-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

585、

586、將2-(6-氯-1h-吲哚-7-基)-1,3,4-噁二唑(100mg，0.414mmol)在乙腈(5ml)中的經(jīng)攪拌的懸浮液冷卻至0℃并逐滴添加氯磺酸(125mg，72ul，1.08mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。一份添加三氯氧磷(318mg，193ul，2.07mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌22h。將反應(yīng)混合物倒入冰/乙酸乙酯中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且濃縮，以得到為粉紅色固體的標(biāo)題化合物(81mg，54％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:318.0[m+h]+。

587、中間體a53：6-氯-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

588、

589、類似于中間體a1，在步驟3)中由4-碘-1-甲基-吡唑代替2-溴嘧啶來制備標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體，ms(esi)m/z:330.1[m+h]+。

590、中間體a54：6-氯-7-噻唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯

591、

592、類似于中間體a2，在步驟1)中由4-溴噻唑代替2-溴噁唑來制備標(biāo)題化合物，其為白色固體，ms(esi)m/z:332.8[m+h]+。

593、中間體b

594、中間體b1：5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

595、

596、步驟1：5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

597、

598、在室溫下向(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)胺(7g，44.22mmol，cas:36315-01-2)在乙腈(100ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中逐滴添加n-溴代琥珀酰亞胺(10.33g，57.48mmol)在乙腈(100ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。將所得白色懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，用庚烷稀釋并且在真空中濃縮。濾出沉淀物并用庚烷洗滌，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(9.26g，87％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝234.1[m+h]+

599、步驟2：5-溴-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺

600、

601、將5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺(517mg，2.21mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(9ml)中的溶液冷卻至0℃。分批添加氫化鈉(265.05mg，6.63mmol)(3x?88mg)。在0℃下繼續(xù)攪拌30min。逐滴添加4-甲氧基芐基氯(706.mg，608.62ul，4.42mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時，小心地用飽和氯化銨溶液淬滅，倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-20％純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(1.11g，100％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝476.2[m+h]+

602、步驟3：2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇

603、

604、在-78℃下向5-溴-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺(500mg，1mmol)在四氫呋喃(3.5ml)中的無色溶液中逐滴添加1.6m正丁基鋰的己烷溶液(699.71mg，813.61ul，1.3mmol)。將所得黃色溶液在-78℃下攪拌30min。逐滴添加硼酸三甲酯(156.08mg，167.47ul，1.5mmol)并在-78℃下繼續(xù)攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并且逐滴添加乙酸(120.27mg，114.62ul，2mmol)，隨后逐滴添加過氧化氫35％(145.98mg，131.51ul，1.5mmol)。在0℃下繼續(xù)攪拌1.5小時。將所得粉色懸浮液倒入0.1n硫代硫酸鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-30％純化，以提供為淺黃色粘性油狀物的標(biāo)題化合物(194mg，47％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝412.3[m+h]+

605、步驟4：5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺

606、

607、向2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇(100mg，0.214mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.75ml)中的溶液中添加碳酸鉀(88.68g，0.642mmol)和1,1-二氟-2-碘乙烷(123.16mg，56.5ul，0.642mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1.5小時，冷卻至室溫，倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-20％純化，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(92mg，85％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝476.2[m+h]+

608、步驟5：5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

609、

610、在0℃下向5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺(92mg，0.193mmol)在二氯甲烷(0.340ml)中的經(jīng)攪拌的溶液添加三氟乙酸(1.34g，897.97ul，11.61mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時并在50℃下攪拌4小時。將所得紅色溶液在真空中濃縮，倒入飽和nahco3中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-30％純化，以提供為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(41mg，87％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝236.2[m+h]+

611、中間體b2：5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

612、

613、步驟1：2-(2,2-二氟乙基)丙二酸二乙酯

614、

615、將丙二酸二乙酯(75.8ml，500mmol)與四氫呋喃(450ml)合并。在室溫下添加乙醇鈉(由乙醇(150ml)和鈉(11.48g，500mmol)制備)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15min。緩慢添加2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(76ml，500mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌18小時，然后冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供標(biāo)題化合物(100.5g，90％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝225.0[m+h]+

616、步驟2：2-氨基-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇

617、

618、向2-(2,2-二氟乙基)丙二酸二乙酯(46.8g，209mmol)在乙醇(5ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加鹽酸胍(19.9g，208mmol)，隨后添加乙醇鈉(由乙醇和鈉(14.38g，625mmol)制備)。將所得橙色懸浮液加熱至80℃并攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮一半，添加50ml水，隨后添加乙酸(42.57g，709mmol)。將混合物加熱至80℃并且攪拌10min，然后冷卻至室溫。濾出固體產(chǎn)物，依次用水、乙醇和甲基叔丁基醚洗滌，以提供標(biāo)題化合物(22.3g，50％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝192.0[m+h]+

619、步驟?3：4,6-二氯-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2-胺

620、

621、將2-氨基-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-4,6-二醇(13.2g，69.1mmol)懸浮在三氯氧化磷(80.5ml，863mmol)中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃且攪拌18小時并且在真空中濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋并小心倒入冰/飽和碳酸氫鈉溶液中。將所得雙相混合物在室溫下攪拌5min并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠純化，以提供標(biāo)題化合物(7.35g，47％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝227.8[m+h]+

622、步驟4：5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

623、

624、在密封管中，將4,6-二氯-5-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2-胺(7.6g，33.33mmol)和甲醇鈉(由鈉(7.66g，333.29mmol)在甲醇(50ml)中制備)的混合物加熱至75℃并攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用水淬滅并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(6.6g，86％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝220.0[m+h]+

625、中間體b3：5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

626、

627、步驟1：5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺

628、

629、在0℃下向2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇(130mg，0.316mmol，中間體b1，步驟3)在乙腈(5ml)中的溶液中添加5m氫氧化鉀溶液(1.26ml，6.32mmol)，隨后在0℃下逐滴添加在乙腈(1ml)中的溴二氟甲基二乙基膦酸酯(168.72mg，112.26ul，0.632mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10min。將所得淺黃色雙相混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-30％純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(57mg，39％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝462.3[m+h]+

630、步驟2：5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

631、

632、向5-(二氟甲氧基)-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺(56mg，0.121mmol)在二氯甲烷(100ul)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加三氟乙酸(838.62mg，563.21ul，7.28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40小時，在50℃下攪拌6小時并且在真空中濃縮。將殘余物倒入飽和nahco3中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-100％純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(24mg，89％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝222.1[m+h]+

633、中間體b4：5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

634、

635、步驟1：5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺

636、

637、將2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇(2g，4.52mmol，中間體b1，步驟3)、碳酸鉀(1.89g，13.56mmol)和1-溴-2-氟乙烷(1.76g，1.03ml，13.56mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(45ml)中的懸浮液加熱至80℃并攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-30％純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(1.79g，85％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝458.3[m+h]+

638、步驟2：5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

639、

640、向5-(2-氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺(1.79g，3.83mmol)在二氯甲烷(4ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加三氟乙酸(26.23g，17.62ml，230.06mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌15小時并且在真空中濃縮。將殘余物倒入飽和nahco3中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法，經(jīng)硅膠，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-60％純化，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(885mg，100％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝218.1[m+h]+

641、中間體b5：2-(2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)環(huán)丙烷甲腈

642、

643、步驟1：n,n-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4,6-甲氧基-嘧啶-2-胺

644、

645、向2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(5.0g，28.6mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)-n-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]甲胺(10.9g，34.37mmol)在n-甲基吡咯烷酮(100ml)中的溶液中添加碳酸銫(18.7g，57.3mmol)并將反應(yīng)混合物在120℃攪拌16h。將混合物用水(500ml)稀釋并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水(100ml×2)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將殘余物通過柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)純化，以得到為白色固體的n-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺(12.0g，89％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝456.3[m+h]+

646、步驟2：n,n-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-碘-4,6-甲氧基-嘧啶-2-胺

647、

648、在20℃下向n,n-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺(12.0g，26.3mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中分批添加n-碘代琥珀酰亞胺(7.11g，31.6mmol)并將混合物在20℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)中來淬滅，并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水(100ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將殘余物通過管柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)純化，以得到為黃色固體的n,n-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-碘-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺(12.0g，78％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝582.2[m+h]+

649、步驟3：(e)-3-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-甲氧基-嘧啶-5-基]丙-2-烯腈

650、

651、在氮氣氣氛下，向n,n-雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-碘-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺(9.0g，15.5mmol)和丙烯腈(6.0ml，90.5mmol)在1,4-二噁烷(90ml)中的混合物中添加碳酸銫(10.8g，33.1mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(681mg，1.55mmol)并將反應(yīng)混合物在密封管中在100℃下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮。

652、將殘余物通過管柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至5:1)純化，以得到為棕色固體的(e)-3-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]丙-2-烯腈(7.5g，96％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝507.3[m+h]+

653、步驟4：2-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]環(huán)丙烷甲腈

654、

655、在30℃下向三甲基碘化亞砜(6.52g，29.6mmol)在二甲基亞砜(50ml)中的混合物中分批添加氫化鈉(60％在礦物油中，1.18g，29.6mmol)，并將混合物在30℃攪拌0.5h。在30℃將上述混合物添加至(e)-3-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]丙-2-烯腈(5.0g，9.87mmol)在二甲基亞砜(50ml)中的混合物中，并將混合物在30℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用水(300ml)稀釋，并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水(100ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將殘余物通過管柱色譜法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)純化，以得到為黃色油狀物的2-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]環(huán)丙烷甲腈(3.0g，54％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝521.3[m+h]+

656、步驟5：2-(2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)環(huán)丙烷甲腈

657、

658、在10℃下向2-[2-[雙[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]環(huán)丙烷甲腈(3.0g，5.76mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(15ml，197mmol)并將混合物在10℃下攪拌4h。在0-10℃將反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph至7。將混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。將合并的有機層用鹽水(50ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(4ml)中研磨并且過濾。將濾餅在減壓下干燥，以得到為白色固體的標(biāo)題化合物(907mg，70％)。ms(esi)m/z＝221.1[m+h]+

659、中間體b6：5-溴-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-胺

660、

661、在室溫下向(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)胺(7g，44.2mmol，cas:36315-01-2)在乙腈(100ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中逐滴添加n-溴代琥珀酰亞胺(10.3g，57.5mmol)在乙腈(100ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。將所得白色懸浮液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，用庚烷稀釋并且在真空中濃縮。濾出沉淀物并用庚烷洗滌，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(9.26g，87％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝234.1[m+h]+.

662、中間體b7：2-(2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)氧基乙腈

663、

664、步驟1：2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基乙腈

665、

666、將2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-醇(1g，2.43mmol，參見中間體b1，步驟3)、碘乙腈(1.22g，529ul，7.29mmol)和碳酸鉀(1.01g，7.29mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(16ml)中的混合物在80℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷0-20％)純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(855mg，77％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝451.3[m+h]+.

667、步驟2：2-(2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)氧基乙腈

668、

669、將2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]氧基乙腈(855mg，1.9mmol)和三氟乙酸(6.49g，4.39ml，56.94mmol)在二氯甲烷(6ml)中的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，倒入飽和nahco3溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷0-39％)純化，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(406mg，92％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝211.1[m+h]+.

670、中間體b8：3-(2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)丙腈

671、

672、步驟1：3-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]丙腈

673、

674、在氮氣下向5-溴-4,6-二甲氧基-n,n-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]嘧啶-2-胺(5.0g，10.54mmol，中間體b1，步驟2)在甲氧基環(huán)戊烷(75.0ml)中的溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)丙腈(2.29g，12.6mmol)、碳酸銫(10.3g，31.62mmol)和a?pd?g3(768mg，1.05mmol，cas:1651823-59-4)。將混合物用氮氣吹掃三次，在氮氣下在90℃下攪拌12h，倒入nahco3溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚0-30％)純化，以提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(2.9g，61％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝449.0[m+h]+.

675、步驟2：3-(2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基)丙腈

676、

677、將3-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4,6-二甲氧基-嘧啶-5-基]丙腈(2300mg，5.13mmol)在三氟乙酸(23ml)中的混合物在25℃下攪拌48小時，用冰/飽和nahco3溶液淬滅并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/石油醚0-100％)純化，以提供為黃色固體的標(biāo)題化合物(1000mg，89％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z＝209.0[m+h]+.

678、中間體b9：5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-胺

679、

680、步驟1：[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺

681、

682、將(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-雙(對茴香基)胺(500mg，1.13mmol，參見中間體b3，步驟1)、雙(頻哪醇)二硼(354mg，1.35mmol)和乙酸鉀(335mg，3.38mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的懸浮液用氬氣吹掃5min。添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(ii)二氯甲烷加合物(92mg，0.113mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃并攪拌16h。將所得的深色懸浮液倒入乙酸乙酯中并用鹽水洗滌一次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過柱色譜法，在硅膠上，使用梯度乙酸乙酯/庚烷0-30％純化，以提供為無色粘性油狀物的標(biāo)題化合物(157mg，29％產(chǎn)率)。ms(esi):m/z＝492.4[m+h]+

683、步驟2：2-[雙(對茴香基)氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇

684、

685、將[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺(130mg，0.265mmol)在四氫呋喃(2.5ml)中的溶液冷卻至0℃。添加過氧化氫35％(500ul，5.71mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15min，溫?zé)嶂潦覝夭⑶疫M一步攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入冷的0.1n亞硫酸鈉溶液中并且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為淺黃色粘性油狀物的標(biāo)題化合物(103mg，100％產(chǎn)率)。ms(esi):m/z＝382.3[m+h]+

686、步驟3：[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺

687、

688、將2-[雙(對茴香基)氨基]-4-甲氧基-嘧啶-5-醇(100mg，0.236mmol)、碳酸鉀(98.8mg，0.708mmol)和1-溴-2-氟乙烷(61mg，36ul，0.472mmol)在乙腈(2.5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌15min并且在80℃下攪拌6h。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷0-30％)純化，以提供為無色粘性油狀物的標(biāo)題化合物(22mg，22％產(chǎn)率)。ms(esi):m/z＝428.3[m+h]+

689、步驟4：[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]胺

690、

691、將[5-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-雙(對茴香基)胺(87mg，0.204mmol)在二氯甲烷(500ul)中的溶液冷卻至0℃。添加三氟乙酸(1.41g，945ul，12.2mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6h并且在55℃下再攪拌兩小時。將所得紫色溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/庚烷0-100％)純化，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(27mg，71％產(chǎn)率)。ms(esi):m/z＝188.1[m+h]+

692、中間體b10：4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-胺

693、

694、中間體b10是已知的(cas?341009-90-3)。

695、實例

696、實例1：6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰胺

697、

698、將6-氯-7-(2-嘧啶基)-1h-吲哚-3-磺酰氯(中間體a1，50mg，117umol)、[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺(中間體b1，25mg，106umol)和磷酸鉀(33mg，148umol)在乙腈(1.5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌30min。添加正乙基二異丙胺(21mg，28ul，159umol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌10min。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)純化，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(14mg，25％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:527.0[m+h]+

699、類似于實例1，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例2-7。

700、

701、

702、實例8：6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺

703、

704、將[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺(中間體b1，30mg，128umol)在吡啶(1.2ml)中的溶液加熱至80℃。在15min內(nèi)分5份添加6-氯-7-(1-甲基咪唑-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯(中間體a6，43mg，128umol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌5min。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并將殘余物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(17mg，25％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:529.2[m+h]+

705、類似于實例8，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例9-10。

706、

707、實例11：n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰胺

708、

709、在室溫下向[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺(中間體b2，40mg，182umol)和n-乙基二異丙胺(48mg，64ul，365umol)在二氯甲烷(1.2ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中分批添加7-噠嗪-3-基-1h-吲哚-3-磺酰氯(中間體a7，62mg，201umol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(11mg，13％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:477.2[m+h]+

710、類似于實例11，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例12-13。

711、

712、實例14：6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺

713、

714、在室溫下向[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺(中間體b1，36mg，153umol)和n-乙基二異丙胺(40mg，53ul，306umol)在二氯甲烷(1ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中逐滴添加6-氯-7-噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯(中間體a9，56mg，168umol)在乙酸乙酯(1ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15min。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠(12g，庚烷中0％至60％乙酸乙酯)純化，以提供為灰白色固體的標(biāo)題化合物(38mg，49％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:516.2[m+h]+

715、類似于實例14，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例15-33。

716、

717、

718、

719、

720、

721、

722、類似于實例8，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例46-47。

723、

724、類似于實例14，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例48-71。

725、

726、

727、

728、

729、

730、類似于實例11，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例72-117。

731、

732、

733、

734、

735、

736、

737、

738、

739、

740、實例118：6-氯-n-[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-異噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰胺

741、

742、向[5-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺(中間體b1，5mg，21umol)在乙腈(100ul)中的溶液中添加吡啶(100ul)和6-氯-7-異噁唑-4-基-1h-吲哚-3-磺酰氯(中間體a28，10mg，25.5umol)，并將所得混合物在室溫下攪拌7h。添加水并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且然后濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，甲醇在二氯甲烷中0％至15％)純化，以得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(49mg，55％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:516.0[m+h]+。

743、類似于實例118，通過偶聯(lián)指定的磺酰氯中間體a和胺中間體b制備以下實例119-120。

744、

745、

746、實例121：n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺

747、

748、步驟1：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯

749、

750、將7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(cas?642494-37-9，200mg，0.80mmol)在乙腈(3ml)中的溶液冷卻至0℃。逐滴添加氯磺酸(242mg，140ul，2.07mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2h，然后倒入冰/乙酸乙酯中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在真空中濃縮，以提供為淺紅色膠狀物的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯(204mg，56％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:340.2[m-h]-。

751、步驟2：n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺

752、

753、在室溫下向[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]胺(中間體b2，88mg，0.40mmol)和n-乙基二異丙胺(159mg，210ul，1.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中逐滴添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰氯(201mg，0.44mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至45％乙酸乙酯)純化，以提供為白色固體的n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺(53mg，25％產(chǎn)率)。ms(esi)m/z:525.3[m+h]+。

754、步驟3：3-碘-6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑

755、

756、在-78℃下向6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑(cas?52237-16-8，500mg，4.62mmol)在干燥的四氫呋喃(8ml)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加正丁基鋰溶液(2.5m在己烷中，2.2ml，5.55mmol)并將混合物在此溫度下攪拌40min。然后緩慢添加分子碘(1.52g，6.01mmol)在干燥的四氫呋喃(4ml)中的溶液并將混合物在-78℃下攪拌40min。將混合物用氯化銨溶液(15ml)淬滅并用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液(15ml)和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)純化，以得到為白色固體的3-碘-6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑(600mg，55％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:235.0[m+h]+。

757、步驟4：n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺

758、

759、將n-[5-(2,2-二氟乙基)-4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺(51mg，97umol)、3-碘-6,7-二氫-5h-吡咯并[1,2-c]咪唑(25mg，107umol)、碳酸銫(64mg，194umol)和四(三苯基膦)鈀(0)(11mg，10umol，0.10eq)在1,4-二噁烷(500ul)和水(250ul)中的混合物加熱至110℃并攪拌15h。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過快速色譜法(硅膠，庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)，隨后進行另一次快速色譜法(柱c18?redisep?rf?gold，10％至60％乙腈的水溶液)純化，以提供為白色固體的標(biāo)題化合物(4.5mg，9％產(chǎn)率)，ms(esi)m/z:503.2[m-h]-。

760、實例a

761、式i化合物可以以本身已知的方式用作生產(chǎn)以下組成的片劑的活性成分：

762、

763、實例b

764、式i化合物可以以本身已知的方式用作生產(chǎn)以下組成的膠囊的活性成分：

765、

766、