本發(fā)明涉及新型多環(huán)砜。本發(fā)明的化合物適于用作神經(jīng)保護(hù)劑和/或神經(jīng)修復(fù)劑，特別是用于治療神經(jīng)障礙。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)障礙(nd)是影響身體的自主神經(jīng)系統(tǒng)、周圍周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異質(zhì)性疾病。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病中，阿爾茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、亨廷頓病(hd)、肌萎縮側(cè)索硬化(als)、癡呆、卒中、頭部創(chuàng)傷、腦腫瘤、疼痛和癲癇一直是需要解決的最具挑戰(zhàn)性的疾病。用于治療cns的化合物活性也可能與其他疾病有關(guān)，例如周圍神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、脊髓和腸道系統(tǒng)的疾病。

2、預(yù)計(jì)在21世紀(jì)nd的發(fā)病率將顯著增加，特別是由于預(yù)期壽命的增加和人口結(jié)構(gòu)的變化。一些這些疾病中的特征在于神經(jīng)功能的衰老相關(guān)的逐漸衰退。在醫(yī)學(xué)中，神經(jīng)疾病是世界上殘疾調(diào)整壽命年限、或因死亡或殘疾而導(dǎo)致健康壽命損失年限的重要原因和常見原因。cns疾病代表了未滿足的醫(yī)療需求的最大且增長(zhǎng)最快的治療領(lǐng)域，并且這被認(rèn)為是全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，并成為主要的全球衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。充分的神經(jīng)學(xué)診斷是巨大的挑戰(zhàn)，并且患者更關(guān)心新的有效治療方法的發(fā)展，以治療病理生理或癥狀。神經(jīng)障礙影響著全球數(shù)百萬(wàn)人，并造成永久性損傷。它們是進(jìn)行性疾病，癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化。雖然通常沒有確切的治愈方法，但支持性治療是存在的。這些治療的目標(biāo)主要是減輕癥狀并盡可能長(zhǎng)時(shí)間地保持患者的生活質(zhì)量。

3、神經(jīng)元是有絲分裂后的細(xì)胞，其必須終生存活。雖然年輕的神經(jīng)元具有自愈保護(hù)機(jī)制的正常功能，但衰老或外部損傷或內(nèi)部損傷會(huì)干擾它們，最終導(dǎo)致神經(jīng)變性。這些外部危害/內(nèi)部危害是創(chuàng)傷性損傷或興奮毒性化合物、活性氧(ros)、蛋白質(zhì)聚集體和其他毒性分子。幸運(yùn)的是，細(xì)胞具有通過(guò)激活恢復(fù)機(jī)制或促進(jìn)再生途徑來(lái)阻止死亡的內(nèi)在機(jī)制。在神經(jīng)變性疾病中也描述了這些自愈機(jī)制的功能障礙或不足。

4、在天然自愈劑中，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(gdnf)作為有效的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)不同神經(jīng)元群體如脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、視網(wǎng)膜細(xì)胞、中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)元或交感神經(jīng)元等的存活。類似地，gdnf(和gdnf神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的其他蛋白質(zhì)如neurturin、artemin和persephin)作為強(qiáng)大的營(yíng)養(yǎng)因子，不僅有利于多巴胺能神經(jīng)元的存活和可塑性，而且有利于其增殖、分化和保護(hù)，以及有利于發(fā)育中的大腦和成人大腦中多巴胺的合成和多巴胺能傳遞。gdnf可以通過(guò)誘導(dǎo)包括通過(guò)激活gfrα1-ret受體復(fù)合物激活轉(zhuǎn)錄因子elk1在內(nèi)的多種神經(jīng)保護(hù)信號(hào)級(jí)聯(lián)，通過(guò)map激酶/erk途徑、src激酶途徑和pi3激酶/akt途徑，來(lái)促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。

5、這些蛋白質(zhì)的應(yīng)用領(lǐng)域非常廣泛。已經(jīng)進(jìn)行了臨床前和臨床試驗(yàn)，以評(píng)估gdnf家族的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)于預(yù)防、治療或管理帕金森病、慢性疼痛、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、神經(jīng)病、抑郁、卒中的效果，并且這些蛋白質(zhì)甚至被建議作為男性避孕藥。然而，gdnf的臨床應(yīng)用受到其差的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、其不能穿過(guò)血腦屏障的事實(shí)以及因此需要通過(guò)立體定位手術(shù)進(jìn)行顱內(nèi)遞送、變化的生物活性和高昂價(jià)格的阻礙。

6、穿透血腦屏障的小分子化合物靶向gdnf受體復(fù)合物，并在神經(jīng)元中模擬gdnf生物效應(yīng)，其可能是克服這些問(wèn)題的途徑，并轉(zhuǎn)化為更高的臨床療效。這種化合物優(yōu)越的組織滲透性可以促進(jìn)所有受影響的神經(jīng)元通路中神經(jīng)元的存活。

7、出人意料地，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，新型的式(i)多環(huán)砜在熒光素酶試驗(yàn)中顯示出有效的gfrα1-ret活性，從而為克服可用的治療方案的局限性開辟了道路。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是式(i)化合物

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑化物；

4、其中w、ra至rd、r1至r4、z、r5至r7和r9如以下所定義和/或如權(quán)利要求所定義。

5、根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述化合物選自本文表1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑化物。

6、本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載劑的藥物組合物。

7、本發(fā)明的另一個(gè)目的是根據(jù)本發(fā)明的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其用作藥物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述化合物或藥物組合物，其用于治療神經(jīng)障礙。

8、本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法。

9、定義

10、在本發(fā)明中，以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義：

11、化學(xué)定義

12、當(dāng)化學(xué)取代基是化學(xué)基團(tuán)的組合時(shí)，取代基與分子的連接點(diǎn)是所列舉的取代基名稱右邊的最后一個(gè)化學(xué)基團(tuán)處。例如，芳基烷基取代基通過(guò)烷基部分連接到分子的其余部分，且其可以如下代表：“芳基-烷基-”。

13、除非另有說(shuō)明，化合物是用biovia?draw?2021(dassault，法國(guó))命名的。

14、本文中涉及特定基團(tuán)的任選取代或強(qiáng)制取代的定義既適用于本身被認(rèn)為是取代的基團(tuán)，也適用于另一化學(xué)部分中包含的相同基團(tuán)，它們都可以如本文所述經(jīng)取代。例如，“rx代表氫、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷基-o-或環(huán)烷基-(c1-c8)烷基-nh-；其中任選地烷基經(jīng)至少一個(gè)f取代”是指rx結(jié)構(gòu)中存在的任何烷基可以任選地經(jīng)至少一個(gè)f取代，包括所述(c1-c8)烷基本身(例如cf3)、所述(c1-c8)烷基-o-中包含的烷基(例如ocf3)和所述環(huán)烷基-(c1-c8)烷基-nh-中包含的烷基(例如環(huán)丙基-ch2-chf-ch2-nh-)。

15、“烷氧基”是指烷基-o-基團(tuán)。

16、“烷基”是指飽和的直鏈或帶支鏈的烴鏈，其通常包含1個(gè)至16個(gè)碳原子、優(yōu)選1個(gè)至12個(gè)碳原子、更優(yōu)選1個(gè)至8個(gè)碳原子、還更優(yōu)選1個(gè)至6個(gè)碳原子。烷基可以是單價(jià)或多價(jià)的(即，“亞烷基”，其為二價(jià)烷基，被涵蓋在“烷基”的定義中)。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其異構(gòu)體(例如正戊基、異戊基)、以及己基及其異構(gòu)體(例如正己基、異己基)。烷基的特別的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基(包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基和亞正丁基)。

17、“胺”是指氨(nh3)的衍生物，其中一個(gè)或多于一個(gè)氫原子經(jīng)取代基如烷基或芳基取代。“氨基”是指-nh2基團(tuán)。

18、“芳基”是指包含至少一個(gè)芳環(huán)并包含5個(gè)至12個(gè)碳原子、優(yōu)選6個(gè)至10個(gè)碳原子的環(huán)狀多不飽和芳族烴基。芳基可以是單價(jià)或多價(jià)的(例如，二價(jià)的)。芳基可以具有單環(huán)(例如苯基)或稠合在一起的多個(gè)芳環(huán)(例如萘基)或共價(jià)連接的多個(gè)芳環(huán)。芳環(huán)可以任選包含一個(gè)至兩個(gè)與其稠合的其他環(huán)(環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基)。“芳基”的定義涵蓋本文列舉的碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物，只要至少一個(gè)環(huán)是芳族的。芳基可以任選地經(jīng)至少一個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)如例如鹵素(例如f或cl)、(c1-c8)烷基(例如甲基)或腈(cn)。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、亞聯(lián)苯基、5-四氫化萘基(tetralinyl)或6-四氫化萘基、萘-1-基或萘-2-基、4-茚基、5-茚基、6-茚基或7-茚基、1-苊烯基、2-苊烯基、3-苊烯基、4-苊烯基或5-苊烯基、3-苊基、4-苊基或5-苊基、1-并環(huán)戊二烯基或2-并環(huán)戊二烯基、4-茚滿基或5-茚滿基、5-四氫萘基、6-四氫萘基、7-四氫萘基或8-四氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基和1-芘基、和2-芘基、3-芘基、4-芘基或5-芘基。芳基的特別的實(shí)例是苯基。

19、“亞芐基”是指通過(guò)外型(exo)的碳-碳雙鍵鍵合到部分上的苯基，即與碳原子鍵合的＝ch-ph。所述部分通常是環(huán)狀的，如例如雜環(huán)烷基。

20、“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烷基，其通常包含3個(gè)至15個(gè)碳原子，優(yōu)選3個(gè)至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選3個(gè)至8個(gè)碳原子，還更優(yōu)選3個(gè)至6個(gè)碳原子。環(huán)烷基可以是單價(jià)或多價(jià)的(例如，二價(jià)的)。“環(huán)烷基”的定義涵蓋多環(huán)的環(huán)烷基(例如二環(huán))和橋環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，包括通過(guò)一個(gè)原子(“螺環(huán)”)或兩個(gè)原子結(jié)合在一起的環(huán)。“環(huán)烷基”的定義涵蓋環(huán)烷基，包括經(jīng)至少一個(gè)非環(huán)狀烷基取代的環(huán)狀烷基，所述非環(huán)狀烷基例如(c1-c8)烷基(優(yōu)選(c1-c4)烷基，(例如甲基)。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片基、金剛烷基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[4.4.0]癸基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[2.1.1]己烷、2,3-二氫-1h-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、十氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基和八氫并環(huán)戊二烯基。

21、根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域的常用術(shù)語(yǔ)，基團(tuán)名稱前的“cx-cy”或“(cx-cy)”是指所述基團(tuán)包含x個(gè)至y個(gè)碳原子。

22、“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

23、“雜烷基”是指如本文所定義的烷基，其中一個(gè)或多于一個(gè)碳原子經(jīng)選自氧、氮和硫的雜原子取代，并且其中所得的雜烷基包含至少一個(gè)碳原子。在雜烷基中，雜原子沿著烷基鏈僅與碳原子結(jié)合，即每個(gè)雜原子與任何其他雜原子被至少一個(gè)碳原子隔開，通常被至少兩個(gè)碳原子隔開。雜烷基可以是單價(jià)或多價(jià)的(例如，二價(jià)的)。氮雜原子和硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化(例如，硫可以被氧化成so或so2)。雜烷基還可以包括一個(gè)或多于一個(gè)＝o基團(tuán)和/或＝s基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少兩個(gè)碳原子經(jīng)雜原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜烷基通過(guò)碳原子與另一個(gè)基團(tuán)或分子結(jié)合，即結(jié)合原子不選自其中包含的雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜烷基通過(guò)其中包含的雜原子之一與另一個(gè)基團(tuán)或分子結(jié)合。除非另有說(shuō)明，當(dāng)經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)其他基團(tuán)取代時(shí)，雜烷基可以通過(guò)碳原子或雜原子(例如氮)經(jīng)取代。雜烷基的非限制性實(shí)例包括烷氧基、醚和聚醚(例如聚乙二醇)、仲胺和叔胺和多胺、硫醚和聚硫醚、及其組合。

24、“雜芳基”是指包含5個(gè)至15個(gè)碳原子、優(yōu)選4個(gè)至12個(gè)碳原子、更優(yōu)選3個(gè)至10個(gè)碳原子的芳環(huán)或芳環(huán)體系，其具有一個(gè)或兩個(gè)稠合在一起或共價(jià)連接的環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中一個(gè)或多于一個(gè)這些環(huán)中的一個(gè)或多于一個(gè)碳原子經(jīng)氧原子、氮原子和/或硫原子取代。雜芳基可以是單價(jià)或多價(jià)的(例如，二價(jià)的)。氮雜原子和硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化(例如，對(duì)于硫原子，雜原子經(jīng)氧(＝o)取代，或?qū)τ诘樱?jīng)(→o)取代)。“雜芳基”的定義涵蓋本文列舉的碳環(huán)體系的部分氫化衍生物，以及包含一個(gè)或多于一個(gè)稠合的非芳族環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基的一個(gè)或多于一個(gè)環(huán)的環(huán)體系，只要至少一個(gè)環(huán)是芳族的。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基通過(guò)碳原子與另一個(gè)基團(tuán)或分子結(jié)合，即結(jié)合原子不選自其中包含的雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基通過(guò)其中包含的雜原子之一與另一個(gè)基團(tuán)或分子結(jié)合。除非另有說(shuō)明，當(dāng)經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)其他基團(tuán)取代時(shí)，雜芳基可以通過(guò)碳原子或雜原子(例如氮)經(jīng)取代。雜芳基可以任選地經(jīng)至少一個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)如例如鹵素(例如f或cl)、(c1-c8)烷基(優(yōu)選(c1-c4)烷基，例如甲基)或腈(cn)。雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁嗪基、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、2,1-苯并異噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-噠嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、6-氧代-噠嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和喹喔啉基(quinoxalinyl)。包含至少一個(gè)稠合非芳環(huán)的雜芳基的非限制性實(shí)例包括2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚啉基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英基、3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氫喹喔啉、3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4]噻嗪和2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環(huán)己二烯。

25、“亞雜芳基”是指通過(guò)外型的碳-碳雙鍵鍵合到部分上的雜芳基，即與碳原子鍵合的＝ch-雜芳基。所述部分通常是環(huán)狀的，如例如雜環(huán)烷基。

26、“雜環(huán)烷基”是指環(huán)狀雜烷基，其通常包含2個(gè)至15個(gè)碳原子，優(yōu)選2個(gè)至11個(gè)碳原子，更優(yōu)選2個(gè)至7個(gè)碳原子，還更優(yōu)選2個(gè)至6個(gè)碳原子。雜環(huán)烷基可以是單價(jià)的或多價(jià)的(例如，二價(jià)的)。雜環(huán)烷基通常為3元至7元，優(yōu)選5元或6元。雜環(huán)烷基通常是單環(huán)或二環(huán)，優(yōu)選單環(huán)。該定義涵蓋多環(huán)雜環(huán)烷基(例如，二環(huán))和橋雜環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，包括通過(guò)一個(gè)原子(“螺環(huán)”)或兩個(gè)原子結(jié)合在一起的環(huán)。氮雜原子和硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化(例如，對(duì)于硫原子，雜原子經(jīng)氧(＝o)取代，或?qū)τ诘樱?jīng)(→o)取代)。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基通過(guò)碳原子與另一個(gè)基團(tuán)或分子結(jié)合，即結(jié)合原子不選自其中包含的雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基通過(guò)其中包含的雜原子之一與另一個(gè)基團(tuán)或分子結(jié)合。除非另有說(shuō)明，當(dāng)經(jīng)一個(gè)或多于一個(gè)其他基團(tuán)取代時(shí)，雜環(huán)烷基可以通過(guò)碳原子或雜原子(例如氮)經(jīng)取代。雜環(huán)烷基可以任選地經(jīng)至少一個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)如例如鹵素(例如f或cl)、(c1-c8)烷基(優(yōu)選，(c1-c4)烷基，例如甲基)、腈(cn)或＝o。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括氮丙啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、八氫-1h-異吲哚、十氫異喹啉、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫異喹啉(例如1,2,3,4-四氫異喹啉)、六氫噠嗪、六氫吡嗪、六氫嘧啶、十氫喹啉、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯、異吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉和氧雜環(huán)丁烷。

27、“前藥”是指治療劑(例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物)的藥理學(xué)上可接受的衍生物，其體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物是治療劑(活性藥物)。前藥的典型特征是生物利用度增加，并且在體內(nèi)容易代謝成活性化合物。前藥的非限制性實(shí)例包括酰胺前藥和羧酸酯前藥。

28、“溶劑化物”是指包含化合物以及化學(xué)計(jì)量或亞化學(xué)計(jì)量的一種或多于一種溶劑的一種或多于一種分子的分子絡(luò)合物，通常所述溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑，如例如乙醇。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指當(dāng)溶劑是水(h2o)時(shí)的溶劑化物。

29、“亞基”是指與另一部分結(jié)合的外型的碳-碳雙鍵中的ch基團(tuán)。所述部分通常是環(huán)狀的，如例如雜環(huán)烷基。

30、一般定義

31、“約”在本文中用于表示近似地、粗略地、大約地或在其范圍內(nèi)。數(shù)字前的術(shù)語(yǔ)“約”表示該數(shù)字值的±10％。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”與數(shù)值范圍結(jié)合使用時(shí)，其通過(guò)將數(shù)值上下的邊界延伸10％來(lái)修飾該范圍。

32、“施用”或其變體是指向待治療病癥、癥狀或疾病的患者單獨(dú)地或作為藥學(xué)上可接受的組合物的一部分地提供治療劑。

33、“包括/包含”或其變體在本文中根據(jù)一般專利申請(qǐng)起草術(shù)語(yǔ)進(jìn)行使用。因此，“包括/包含”前面有賓語(yǔ)，后面有成分，表示該賓語(yǔ)中需要存在某成分(通常作為組合物的某成分)，但不排除該賓語(yǔ)中存在任何其他的一種或多于一種成分。此外，本文中“包括/包含”或其變體的出現(xiàn)也涵蓋更狹義的表述“基本上組成為”、還更狹義的表述“組成為”及其任何變體，并且可以被其替代，除非另有說(shuō)明。

34、“gdnf家族受體α-1”、“gfrα1”或“gdnfrα1”，也被稱為“ret配體1”或“tgf-β相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體1”，是來(lái)自gdnfr家族的蛋白質(zhì)，作為gdnf的受體。其介導(dǎo)gdnf誘導(dǎo)的自磷酸化和ret受體的激活。在人類中，gfrα1由gfra1基因編碼。人gfrα1的示例性氨基酸序列在seq?id?no:1中給出，其中氨基酸殘基1至氨基酸殘基24對(duì)應(yīng)于信號(hào)肽，且氨基酸殘基430至氨基酸殘基465對(duì)應(yīng)于在成熟形式中去除的前肽。

35、

36、“人”指處于任何發(fā)育階段的男性或女性的人類對(duì)象，包括新生兒、嬰兒、少年、青少年和成人。

37、“神經(jīng)保護(hù)”是指保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受通常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能喪失并最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的損傷、事件或條件。這種損傷、事件或條件包括但不限于，神經(jīng)元應(yīng)激，例如由缺氧或缺血引起的神經(jīng)元應(yīng)激；外傷；以及暴露于毒性分子，例如，異常錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)聚集體、興奮性毒素、活性氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激物、線粒體應(yīng)激物、高爾基體拮抗劑等。所述術(shù)語(yǔ)特征還在于化合物在減少神經(jīng)元細(xì)胞功能喪失和/或神經(jīng)元細(xì)胞死亡的量或水平方面的可檢出的生物活性。

38、“神經(jīng)修復(fù)”是指從如果不是導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的話通常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能的喪失的損傷、事件或條件的影響中修復(fù)或挽救神經(jīng)元細(xì)胞，特別是其功能。

39、“患者”是指正在等待接受或正在接受醫(yī)療護(hù)理或曾經(jīng)/現(xiàn)在/將要成為醫(yī)療程序的對(duì)象、或正在對(duì)目標(biāo)疾病或病癥如神經(jīng)障礙的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)的對(duì)象。

40、“藥學(xué)上可接受”是指組合物的成分彼此相容，并且對(duì)施用對(duì)象無(wú)害。

41、“藥學(xué)上可接受的載劑”是指當(dāng)對(duì)動(dòng)物、優(yōu)選人類施用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)或其他不期望反應(yīng)的賦形劑。其包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。對(duì)于人類施用，制劑應(yīng)符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)如fda辦公室或ema所要求的無(wú)菌性、熱原性、一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。藥學(xué)上可接受的載劑的實(shí)例包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)(例如羧甲基纖維素鈉)、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

42、“藥物組合物”是指包含至少一種治療劑(例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物)和至少一種藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。

43、“原癌基因酪氨酸-蛋白激酶受體ret”，或簡(jiǎn)稱“ret”，也稱為“鈣黏蛋白家族成員12”，是受體酪氨酸激酶，參與包括細(xì)胞增殖、神經(jīng)元導(dǎo)航、細(xì)胞遷移和細(xì)胞分化的許多細(xì)胞機(jī)制。ret的激活發(fā)生在(i)gdnf家族的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如，gdnf、neurturin、artemin或persephin)與gdnfr家族的受體(例如，gfrα1、gfrα2、gfrα3或gfrα4)結(jié)合，隨后(ii)ret與gdnfr家族的受體形成復(fù)合物，(iii)二聚化和(iv)反式自磷酸化時(shí)。人ret的示例性氨基酸序列在seq?id?no:2中給出，其中氨基酸殘基1至氨基酸殘基28對(duì)應(yīng)于信號(hào)肽。

44、

45、根據(jù)一般專利申請(qǐng)起草術(shù)語(yǔ)，“選自”在本文中用于引出從其中選擇一個(gè)或多于一個(gè)項(xiàng)目的元素列表。說(shuō)明書中出現(xiàn)的“選自”可被替換為“選自包括或組成為……的組”，并且相互之間不改變其含義。

46、“對(duì)象”是指動(dòng)物，通常是溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選靈長(zhǎng)類動(dòng)物，還更優(yōu)選人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)象是本文定義的“患者”。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)象受疾病影響，優(yōu)選被診斷為患有疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)象有患疾病的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)因素的實(shí)例包括但不限于遺傳傾向或疾病家族史。

47、“治療劑”、“活性藥物成分”和“活性成分”是指用于治療用途并與健康相關(guān)的化合物。特別地，治療劑(例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物)可用于治療疾病(例如，神經(jīng)障礙)。活性成分也可用于提高另一種治療劑的治療活性。

48、“治療有效量”(簡(jiǎn)稱“有效量”)是指治療劑(例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物)的量，其足以在接受施用的患者中實(shí)現(xiàn)所期望的治療作用、預(yù)防作用或預(yù)防性作用，而不會(huì)對(duì)所述患者造成顯著的負(fù)面或不良的副作用。為了預(yù)防作用或預(yù)防性作用，可以在疾病發(fā)作前施用治療有效量。可替代地或者另外地，為了治療作用，治療有效量可以在疾病開始后施用。

49、“治療”或“緩解”是指治療性處理和預(yù)防措施或預(yù)防性措施，其中目的是預(yù)防或減緩(減輕)目標(biāo)的病理狀況或障礙(本文稱為“疾病”)(例如，神經(jīng)障礙)。需要治療的對(duì)象包括已經(jīng)患病的對(duì)象以及易于患病的對(duì)象或需要預(yù)防病癥或疾病的對(duì)象。如果在接受治療量的治療劑(例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物)后，患者表現(xiàn)出可觀察到和/或可測(cè)量的以下一種或多于一種減少或消失，則患者成功地“治療”了疾病：病原體數(shù)量減少；總致病細(xì)胞的百分比降低；和/或在一定程度上緩解與特定疾病相關(guān)的一種或多于一種癥狀；發(fā)病率和死亡率降低，和生活質(zhì)量問(wèn)題改善。上述用于評(píng)估疾病的成功治療和改善的參數(shù)可通過(guò)醫(yī)生熟悉的常規(guī)方法容易地檢測(cè)。