背景技術(shù)：

1、炎癥小體作為先天免疫系統(tǒng)的中樞信號(hào)傳導(dǎo)樞紐。它們是在多種病原體相關(guān)模式(pamps)或危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(damp)激活一組特定的細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體(prrs)后組裝的多蛋白復(fù)合物。已經(jīng)表明炎癥小體可以由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nod)樣受體(nlrs)以及含有pyrin和hin200結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)形成(van?opdenbosch?n?and?lamkanfim.immunity,2019jun?18；50(6):1352-1364)。炎癥小體激活會(huì)引發(fā)一連串的事件，釋放促炎癥細(xì)胞因子，并促進(jìn)一種由焦孔素(gasdermin)激活誘導(dǎo)的稱為細(xì)胞焦亡的炎癥性細(xì)胞死亡形式。細(xì)胞焦亡是一種獨(dú)特的炎癥性細(xì)胞死亡形式，不僅導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，以及促進(jìn)先天和獲得性免疫系統(tǒng)更廣泛的免疫反應(yīng)的其它細(xì)胞內(nèi)成分的釋放。因此，炎癥小體激活是炎性級(jí)聯(lián)的主要調(diào)節(jié)器。

2、(nod)樣受體蛋白3(nlrp3)炎癥小體是所有炎癥小體中研究最深入的一種。nlrp3可被多種刺激物激活，包括環(huán)境晶體、污染物、源自宿主的damps和蛋白質(zhì)聚集體(tartey?sand?kanneganti?td.immunology,2019apr；l56(4):329-338)。涉及nlrp3的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式包括導(dǎo)致痛風(fēng)和動(dòng)脈粥樣硬化的尿酸和膽固醇晶體、在阿爾茨海默病中具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白-p纖維、以及導(dǎo)致間皮瘤的石棉顆粒。(kelley?et?al.,int?j?mol?sci,2019jul?6；20(13))。此外，nlrp3被以下激活：感染原，例如霍亂弧菌；真菌病原體，例如煙曲霉和白色念珠菌；腺病毒、甲型流感病毒和sars?cov?2(tartey?and?kanneganti,2019(參見(jiàn)以上)；fung?et?al.emerg?microbes?infect,2020mar?14；9(1):558-570)。

3、nlrp3在人類中的激活機(jī)制仍不清楚。有人提出，為nlrp3炎癥小體需要在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行調(diào)控(yang?yet?al.,cell?death?dis,2019feb?12；10(2)：128)。nod樣受體蛋白3(nlrp3)是編碼蛋白質(zhì)的基因，其編碼的蛋白質(zhì)由n端的pyrin結(jié)構(gòu)域、核苷酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)域(nbd)以及c端的富亮氨酸重復(fù)(lrr)基序組成(inoue?et?al.,immunology,2013,139,11-18；sharif?et?al.,nature,2019jun；570(7761):338-343)。

4、在對(duì)無(wú)菌炎癥危險(xiǎn)信號(hào)pamps或damps作出反應(yīng)時(shí)，nlrp3會(huì)與銜接蛋白、含有半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(asc)以及蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用形成nlrp3炎癥小體。激活后，半胱天冬酶-1酶原進(jìn)行自體蛋白水解，從而切割焦孔素d(gsdmd)以產(chǎn)生n末端gsdmd分子，其引起質(zhì)膜中的孔形成，并導(dǎo)致稱為細(xì)胞焦亡的裂解性細(xì)胞死亡形式。或者，半胱天冬酶-1切割促炎細(xì)胞因子pro-il-iβ和pro-il-18以允許釋放其生物活性形式(kelley?et?al.,2019-參見(jiàn)以上)。nlrp3炎癥小體激活導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子il-lβ(白細(xì)胞介素-iβ)及il-18(白細(xì)胞介素-18)的釋放，其失調(diào)時(shí)可導(dǎo)致許多疾病。

5、nlrp3炎癥小體或其下游介質(zhì)的失調(diào)與許多免疫性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病有關(guān)。nlrp3炎癥小體激活與以下疾病和病癥關(guān)聯(lián)：冷吡啉相關(guān)周期性綜合征；鐮狀細(xì)胞病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；痛覺(jué)超敏；移植物抗宿主病；肝臟病癥(包括非酒精性肝炎(nash)、慢性肝病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病)；炎性腸病(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)；炎癥性關(guān)節(jié)障礙(包括痛風(fēng)、假痛風(fēng)、關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；其他的風(fēng)濕性疾病(包括皮肌炎、斯蒂爾病及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎)；腎臟相關(guān)疾病(包括高草酸尿癥、狼瘡性腎炎、高血壓腎病、血液透析相關(guān)炎癥、糖尿病腎病(“diabetic?nephropathy”和“diabetic?kidney?disease”)及其它炎性疾病)(miyamaet.paediatr?drugs,2012apr?1,14(2)：109-17；szabo?g?and?petrasek?j.nat?revgastroenterol?hepatol,2015jul；12(7):387-400；zhen?y?and?zhang?h.front?immunol,2019feb?28；10:276；vande?walle?let?al.,nature,2014aug?7；512(7512):69-73；knaufet?al.,kidney?int,2013nov；84(5):895-901；krishnan?et?al.,br?j?pharmacol,2016feb；l73(4):752-65)；shahzad?et?al.,kidney?int,2015jan；87(1):74-84；jankovic,et?al.j?exp?med.2013sep?23；210(10):1899-910.)。神經(jīng)炎癥相關(guān)病癥(如腦感染、急性損傷、多發(fā)性硬化、肌肉萎縮性側(cè)索硬化及如帕金森和阿爾茲海默疾病的其他神經(jīng)退行性疾病)的發(fā)生與進(jìn)展與nlrp3炎癥小體激活關(guān)聯(lián)(sarkar?et?al.,npj?parkinsonsdis,2017oct?17；3:30)。

6、心血管和代謝病癥(如動(dòng)脈粥樣硬化、i和ii型糖尿病及包括腎病及視網(wǎng)膜病變的糖尿病并發(fā)癥、外周動(dòng)脈疾病、急性心力衰竭和高血壓)與nlrp3相關(guān)(ridker?et?al.,cantos?trial?group.n?engl?j?med,2017sep?21；377(12):1119-1131；and?toldo?s?andabbate?a?nat?rev?cardiol,2018apr；l5(4):203-214)。nlrp3相關(guān)皮膚疾病包括傷口愈合和疤痕形成；炎性皮膚疾病(例如痤瘡、特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎和牛皮癬)(kelly?etal.,br?j?dermatol,2015dec；l?73(6))。nlrp3炎癥小體活性也與呼吸系統(tǒng)病況(如哮喘、結(jié)節(jié)病、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(sars)(nieto-torres?et?al.,virology,2015nov；485:330-9))；以及包括年齡相關(guān)黃斑變性(amd)及糖尿病性視網(wǎng)膜病變的眼部疾病關(guān)聯(lián)(doyle?et?al.,nat?med,2012may；18(5):791-8)。與nlrp3關(guān)聯(lián)的癌癥包括骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、肺癌及結(jié)腸癌。(ridkeret?al.,lancet,2017oct?21；390(10105)：1833-1842；derangere?et?al.,cell?deathdiffer.2014dec；21(12)：1914-24；basiorka?et?al.,lancet?haematol,2018sep；5(9)：e393-e402,zhang?et?al.,hum?immunol,2018jan；79(1):57-62)。

7、免疫疾病和炎癥性病癥通常難以有效診斷或治療。大多數(shù)治療包括治療癥狀、減緩疾病進(jìn)展、改變生活方式和手術(shù)。

8、對(duì)于與nlrp3炎癥小體激活和失調(diào)相關(guān)的疾病和病癥，仍然需要nlrp3抑制劑提供新的治療。本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防由nlrp3炎癥小體的形成和傳播介導(dǎo)的疾病、病癥及病況。

9、nlrp3抑制劑在以下出版物中公開(kāi)：nat.2022,1；cell.2021,184,1；j.mol.biol.2021,433,167308；j.med.chem.2021,64,101；nat.chem.biol.2019,15,556；nat.2019,570,338；nat.chem.biol.2019,15,560；plos?biol.2019,1；nat.med.2015,21,248；cell.2014,156,1193；nat.immunol.2014,15,738；pnas.2007,104,8041；nat.2006,440,9；immunity.2006,24,317。若干專利申請(qǐng)描述了nlrp3抑制劑，包括wo?2021/239885,wo?2021/209552,wo?2021/209539,wo?2021/193897,wo?2020/018975,wo?2020/037116,wo2020/021447,wo?2020/010143,wo?2019/079119,wo?2019/0166621,wo?2019/121691,us11,319,319及us2020/0361898。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式i的新化合物：

2、

3、及其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、結(jié)構(gòu)式i的化合物，及其實(shí)施方案為nod樣受體蛋白3抑制劑(nlrp3)，并可用于治療或預(yù)防由nlrp3介導(dǎo)的疾病、病癥及病況，例如但不限于，痛風(fēng)、假痛風(fēng)(軟骨鈣化癥)、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)、nash、纖維化、心力衰竭、特發(fā)性心包炎、特應(yīng)性皮炎、炎性腸病、阿爾茲海默病、帕金森病及創(chuàng)傷性腦損傷。

5、本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。

6、本發(fā)明還涉及在有需要受試者中通過(guò)施用本發(fā)明化合物和藥物組合物來(lái)治療、管理、預(yù)防、緩解、改善、抑制或控制可對(duì)抑制nlrp3受體有反應(yīng)的病癥、疾病及病況的方法。

7、本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備可用于治療可對(duì)抑制nlrp3受體有反應(yīng)的疾病、病癥及病況的藥物中的用途。

8、本發(fā)明也涉及通過(guò)將本發(fā)明化合物與治療有效量的可用于治療疾病、病癥及病況的另一藥劑組合施用來(lái)治療這些疾病、病癥及病況。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。