本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種可抑制銜接因子關聯蛋白激酶1的化合物、其制備方法、組合物以及在制備藥物中的用途。

背景技術：

1、神經性疼痛是由神經元病變引起的疼痛狀態，可分為外周神經性綜合征和中樞神經性綜合征(鄧奉堅,李政.沈陽藥科大學學報,2021,38(04):439-447)。中樞神經性疼痛如多發性硬化癥或脊髓損傷，是中樞病變或疾病的結果；外周神經性疼痛是由外周神經功能障礙或損傷引起的，包括糖尿病或皰疹感染，它們分別導致糖尿病周圍神經病變和皰疹后神經病變。糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的并發癥之一，其中主要表現癥狀之一即為糖尿病性疼痛，占總體糖尿病患10-20％。目前對于糖尿病性疼痛的機制理解不清楚、臨床治療效果不理想，迫切需要開發新的治療方法。

2、帶狀皰疹是由長期潛伏在脊髓后根神經節或顱神經節內的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus，vzv)經再激活引起的感染性皮膚病(溫曉文,李敏芝.內蒙古中醫藥,2021,40(01):148-150；夏天保.中國人民解放軍醫學院,2016)。vzv再活化的危險因素包括：高齡、創傷、hiv感染、惡性腫瘤等導致的免疫抑制、全身性疾病(如糖尿病、腎病、發熱、高血壓)等。在水皰清除后，由于皮膚上的受損神經纖維向腦部發送混亂或夸大的疼痛信息，一些患者還會長時間感到帶狀皰疹痛，稱為帶狀皰疹后神經痛(郭睿,馬瑞娟等.寧夏醫學雜志,2022,44(01):14-17+6)。

3、神經性疼痛嚴重影響了慢性疾病患者的生活質量，對醫療系統也造成了重大負擔。目前，神經性疾病最常見的治療藥物有三環類抗抑郁藥、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁和阿片類藥物等。然而這些藥物不僅療效有限，也會產生如頭暈、嗜睡和依賴性等不良反應和副作用。

4、銜接因子相關激酶1(aak1)是一種神經調節蛋白-l/erbb4信號傳導的抑制劑，是絲氨酸/蘇氨酸激酶的arkl/prkl家族的成員，負責調節網格蛋白介導的內吞作用，在中樞神經系統(central?nervous?system，cns)中普遍存在(xin?xin,wang?yue,zhang?lele,etal,.european?journal?of?medicinal?chemistry,2023,248；戚香,蔣松偉等.藥學學報,2022,57(07):1991-2002)。aak1mrna以短鏈和長鏈兩種剪接形式存在，其中長鏈占優勢，并在腦和心臟中高度表達。有研究表明基因沉默或用激酶抑制劑處理可以使aak1表達喪失導致神經調節蛋白-1誘導的神經突過度增生的增強，從而用于治療精神分裂癥、帕金森病、神經病理性疼痛和阿爾茨海默病等(abdel-magid?ahmed?f.acs?medicinal?chemistryletters,2017,8(6)；付雪.1、aak1在aβ1-42致阿爾茨海默病小鼠模型中的表達研究；2、中文版貝勒嚴重精神狀態檢查量表的信效度檢驗[d].重慶醫科大學,2018)。在中樞神經系統中抑制aak1，尤其是在脊髓內，被發現是實現抗疼痛作用的相關部位(luo?guanglin,chenling,kostichwaltera,et?al.journal?ofmedicinal?chemistry,2022.65,6,4534-4564；martinez-gualdab,schols?d,de?jonghe?s.expert?opin?therpat.2021oct；31(10):911-936)。

5、aak1在神經性疼痛和許多其他人類疾病中發揮著重要作用，包括病毒入侵、阿爾茨海默病、帕金森綜合癥等。因此，針對aak1是控制疾病的一種有前途的治療策略。近年來，為提高對aak1激酶的效力和選擇性，已有大量有關aak1抑制劑的研究，根據化學結構主要有以下幾類：咪唑并[1,2-b]噠嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、聯芳類似物、構象限制聯芳類似物等。但大多具有aak1抑制活性的化合物由于pk性能差或bbb滲透力弱而無法在動物模型中得到很好的表現，目前只有bms-986176/lx-9211進入臨床試驗。另外，為了開發針對cns靶點的藥物，藥物應具有更好的herg特征并避免與劑量相關的大腦毒性。

技術實現思路

1、本發明的目的是提供一種具有aak1抑制活性的新型小分子化合物，可用于制備治療精神分裂癥、帕金森病、神經病理性疼痛、阿爾茨海默病等由aak1活性介導的病癥的藥物中。

2、為解決上述技術問題，本發明提供以下技術方案：

3、本發明第一方面提供了式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型，

4、

5、其中，

6、a選自以下結構中的一種：

7、

8、q選自以下結構中的一種：

9、

10、

11、x為o或nh；

12、r1、r2分別獨立選自取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的c1-10烷氧基、取代或未取代的c2-10烯基和c2-10炔基中的一種；或，r1與r2形成取代或未取代的c3-10碳環、取代或未取代的含o或s的c3-8碳雜環、取代或未取代的螺環、取代或未取代的含o或s的螺雜環、取代或未取代的稠合碳環、取代或未取代的含o或s的稠合雜環、具有至少一個n作為雜原子的橋連碳雜環中的一種。

13、上述取代可以是一個氫或多個氫被取代基取代，所述取代基可選自氘、鹵素、c2-6的烷基中的一種或多種。

14、進一步地，所述r1、r2分別獨立選自c1-10烷基中的一種，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基等；或，r1與r2形成c3-10碳環、氟取代的c3-10碳環、含o或s的c3-8碳雜環中的一種。

15、更優選地，所述式i結構中選自以下結構中的一種：

16、

17、進一步地，所述式i所示的化合物為以下結構式i-1至式i-57所示的化合物：

18、

19、

20、

21、

22、

23、本發明第二方面提供了一種藥物組合物，包括第一方面所述的式i所示的化合物、其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型中的一種或多種。

24、進一步地，在所述藥物組合物中，上述任一式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型物與其他藥物聯合使用。

25、本發明第三方面提供了一種第一方面所述的式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型或第二方面所述的藥物組合物在制備aak1抑制劑中的應用。

26、進一步地，所述aak1抑制劑通過口服、腸胃外、靜脈注射或透皮施用。

27、本發明第四方面提供了一種第一方面所述的式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型或第二方面所述的藥物組合物在制備用于治療aak1活性介導的病癥的藥物中的應用。

28、進一步地，所述aak1活性介導的病癥包括精神分裂癥、帕金森病、阿爾茨海默病和神經病理性疼痛，所述神經病理性疼痛包括但不限于糖尿病周圍神經痛和帶狀皰疹神經痛。

29、進一步地，所述藥物通過口服、腸胃外、靜脈注射或透皮施用。

30、進一步地，在所述藥物中，上述任一式i所示的化合物或其同位素形式、立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、水合物、前藥及多晶型物與其他藥物聯合使用。

31、如本文所用，除非另有說明，以下定義和術語應適用。

32、“r”和“s”作為描述同分異構體的術語，是不對稱取代碳原子的立體化學構型的描述符。將不對稱取代的碳原子命名為“r”或“s”是通過應用cahn-ingold-prelog優先規則來完成的，這是本領域技術人員所熟知的，并在國際純化學和應用化學聯合會(lupac)有機化學命名規則中的e節，立體化學中進行了描述。

33、這里使用的術語ci-j是指該部分有i-j個碳原子。例如，“c1-10烷基”是指烷基單元具有1至10之間任意數量的碳原子。

34、如本文所使用的“烷基”是指完全飽和的直鏈、支鏈的烷烴基。在某些實施方案中，烷基含有1-6個碳原子。在某些實施例中，烷基含有1-4個碳原子。在某些實施例中，烷基含有1-3個碳原子。在另外一些實施例中，烷基含有2-3個碳原子，并且在另外一些實施例中烷基含有1-2個碳原子。示例性烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正庚基、正辛基等。另外，術語“環烷基”指單環或雙環飽和的碳環，每個環具有3到10個碳原子。

35、術語“烷氧基”是指具有所指示數量的碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如，c1-10烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。

36、術語“烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈，或其組合，上述c2-10烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。

37、另外，本發明所述的“螺環”是指環與環之間共用一個碳原子(螺原子)的多環基團，其可以包含0或1個以上的雙鍵或三鍵，“螺雜環”為包含一個或多個雜原子的螺環，所述雜原子包括但不限于o、s、n等；本發明所述的“稠合碳環”是指環與環之間共享兩個相鄰原子的多環基團，其可以包含0或1個以上的雙鍵或三鍵，“稠合雜環”為包含一個或多個雜原子的稠環，所述雜原子包括但不限于o、s、n等。

38、除非另有說明，否則術語“鹵素”或“鹵元素”本身或作為另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如“鹵代c1-4烷基”指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟甲基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

39、光學異構體、非對映異構體、幾何異構體和互變異構體：一些式i化合物可能含有一個或多個環系統，因此可能存在順式和反式異構體。本發明旨在涵蓋所有這些順式和反式異構體。包含烯烴雙鍵，除非另有規定，否則意味著包括e和z幾何異構體。

40、通式i化合物的任何對映體可通過使用光學純起始材料或已知構型的試劑的立體定向合成獲得。

41、此外，式i化合物還可包括一系列穩定同位素標記的類似物。例如，式i化合物中的一個或多個質子可被氘原子取代，從而提供具有改進的藥理活性的氘化類似物。

42、“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的酸鹽或堿鹽，所述鹽具有所需的藥理學活性，且既不具有生物學上的可取性，也不具有其他方面的可取性。鹽可與酸形成，酸包括但不限于醋酸、己二酸、苯甲酸酯、檸檬酸、樟腦酸、樟腦磺酸鹽、二光酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴化物鹽酸鹽、氫碘化物、2-羥乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽。

43、術語“aak1活性介導”的病癥是指已知aak1或其突變體起作用的任何疾病或其它有害病狀。

44、借由上述技術方案，本發明至少具有以下優點：

45、本發明提供一類新型具有aak1抑制活性的胺衍生物，該類化合物具有較高的aak1抑制活性且對心臟毒性小，可用于治療aak1活性介導的病癥，例如精神分裂癥、帕金森病、神經病理性疼痛、阿爾茨海默病等。此外，這類新型aak1抑制劑在動物模型中表現出良好的耐受性，且安全性高具有更大的治療窗口。