本公開文本提供了一種新型乙酸地那銨一水合物鹽形式。更特別地，本發明的新型鹽形式和結晶水合物形式可用于治療和預防疾病和病癥。特別地，此類疾病和病癥包括代謝綜合征、肥胖癥、nash、血糖控制/糖尿病、普拉德-威利綜合征和ibd(腸道疾病)。

背景技術：

1、乙酸地那銨是us2015/0252305中提及的鹽(“苦味劑優選地是地那銨鹽或其衍生物。在一個方面，苦味劑是選自以下的地那銨鹽：氯化地那銨、檸檬酸地那銨、地那銨糖、碳酸地那銨、乙酸地那銨、苯甲酸地那銨及其混合物。在一個方面，液體組合物包含第一地那銨鹽，并且薄膜包含不同于第一地那銨鹽的第二地那銨鹽。”)。然而，顯現從未合成過乙酸地那銨，只是將其列為以地那銨為陽離子的許多鹽的理論鹽。后來，轉讓給aardvarktherapeutics,inc.的一組專利申請將乙酸地那銨描述為藥物組合物，并且包括從利多卡因合成乙酸地那銨的合成方法。參見例如，wo?2021/062061。該合成方法產生無水乙酸地那銨(daa)。然而，隨后確定daa不夠穩定，并且不適合用作api(活性藥物成分)，因為daa不滿足fda對活性藥物成分穩定性的監管要求。因此，本領域需要更穩定的乙酸地那銨(da)的鹽形式。已知乙酸地那銨可用于治療多種病癥，如代謝綜合征、肥胖癥和高血糖癥。參見例如，wo?2021/133908。

技術實現思路

1、本公開文本是基于daa不穩定并且在至少一些條件下降解的發現。將daa水合并重結晶成穩定的鹽，即，乙酸地那銨一水合物(dam)。本公開文本提供了一種新型乙酸地那銨一水合物鹽及其晶型。乙酸地那銨一水合物鹽和晶型可以在乙酸地那銨的制備(如更大的穩定性)、處理和給藥中提供優點。特別地，dam可以展現出對應力、高溫和濕度的改善的物理和化學穩定性，例如相對于daa而言。

2、本公開文本提供了一種結構式1的乙酸地那銨一水合物鹽：

3、

4、優選地，所述鹽是結晶一水合物。所述鹽表征為基本上如圖5a或圖5b所示的x射線粉末衍射(xrpd)光譜。

5、本公開文本進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的乙酸地那銨一水合物結晶鹽，所述乙酸地那銨一水合物結晶鹽與一種或多種藥學上可接受的載體結合。所述一種或多種藥學上可接受的載體可以包含生物相容性聚合物。所述生物相容性聚合物可以是纖維素。所述一種或多種藥學上可接受的載體可以包含糖。所述糖可以是糖醇。所述糖醇可以是甘露糖醇。所述一種或多種藥學上可接受的載體可以包含滑石。所述一種或多種藥學上可接受的載體包含有機酸。所述有機酸可以是乙酸。所述藥物組合物可以被配制用于口服施用。所述藥物組合物可以包含固體顆粒。

6、并且本公開文本提供了一種用于制備乙酸地那銨一水合物結晶鹽的方法，所述方法包括以下步驟：使一定當量的daa(無水乙酸地那銨)與低級烷基異丁基酮(如甲基異丁基酮)和水接觸使得水濃度高于10重量百分比，回收所得固相，并從中除去固體。本公開文本提供了一種用于制備本文所述的乙酸地那銨一水合物鹽的方法，所述方法包括使無水乙酸地那銨與低級烷基異丁基酮和水接觸，從而形成包含乙酸地那銨一水合物的固相。所述低級烷基異丁基酮可以是甲基異丁基酮或乙基異丁基酮。使所述無水乙酸地那銨與低級烷基異丁基酮和水接觸形成了其中水濃度高于10重量百分比的組合物。所述乙酸地那銨一水合物是結晶一水合物。所述結晶一水合物可以表征為基本上如圖5a或圖5b所示的x射線粉末衍射(xrpd)光譜。

1.一種結構式1的乙酸地那銨一水合物鹽：

2.根據權利要求1所述的鹽，所述鹽表征為基本上如圖5a或圖5b所示的x射線粉末衍射(xrpd)光譜。

3.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據權利要求1-2中任一項所述的鹽，所述鹽與一種或多種藥學上可接受的載體結合。

4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述一種或多種藥學上可接受的載體包含生物相容性聚合物。

5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述生物相容性聚合物是纖維素。

6.根據權利要求3-5中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種藥學上可接受的載體包含糖。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述糖是糖醇。

8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述糖醇是甘露糖醇。

9.根據權利要求3-8中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種藥學上可接受的載體包含滑石。

10.根據權利要求3-9中任一項所述的藥物組合物，其中所述一種或多種藥學上可接受的載體包含有機酸。

11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述有機酸是乙酸。

12.根據權利要求3-11中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于口服施用。

13.根據權利要求3-12中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含固體顆粒。

14.一種制備結構式1的乙酸地那銨一水合物鹽的方法：

15.根據權利要求14所述的的方法，所述方法包括以下步驟：(1)使一定當量的daa(無水乙酸地那銨)與甲基異丁基酮和水接觸，使得水濃度高于10重量百分比，(2)回收所得固相，以及(3)從中除去所述固相。

16.根據權利要求14所述的方法，其中所述烷基異丁基酮是甲基異丁基酮或乙基異丁基酮。

17.根據權利要求14-16中任一項所述的方法，其中所述乙酸地那銨一水合物是結晶一水合物。

18.根據權利要求17所述的方法，其中所述結晶一水合物表征為基本上如圖5a或圖5b所示的x射線粉末衍射(xrpd)光譜。