本發明屬于有機合成的，具體涉及一種ɑ,β-不飽和γ-內酰胺的合成方法。

背景技術：

1、ɑ,β-不飽和γ-內酰胺結構片段廣泛存在于天然產物結構中，也常作為藥物合成的中間體。如麻風樹中具有抗腫瘤活性的提取物麻風堿、膽汁中主要成分膽紅素、內皮素拮抗劑亮白菌素和奧特霉素(anovel?biomimetic?route?to?the?3-acyl-5-hydroxy-3-pyrrolin-2-one?and?3-acyl-3,4-epoxy-5-hydroxypyrrolidin-2-one?ringsystems.j.org.chem.2004,69,8952.)，海洋放線菌代謝物氰草酰胺(cyanogramide?witha?new?spiro[indolinone-pyrroloimidazole]skeleton?from?actinoalloteichuscyanogriseus.org.lett.2014,16,3708.),抗炎藥伊瑞昔布(synthesis?and?anti-inflammatory?activity?of?the?major?metabolites?of?imrecoxib.bioorg.med.chem.lett.2009,19,2270.)，抗糖尿病藥物格列美脲(total?synthesis?of?cis-and?trans-hydroxyglimepiride:active?metabolite?of?glimepiride.tetrahedron?lett.2003,44,4853.)等。此外，ɑ,β-不飽和γ-內酰胺類化合物也表現出豐富的生物活性，是多種酶或受體的抑制劑，如人類有絲分裂驅動蛋白(3d-qsar?studies?of?dihydropyrazole?anddihydropyrrole?derivatives?as?inhibitors?of?human?mitotic?kinesin?eg5?basedon?molecular?docking.molecules?2012,17,2015.)，心臟camp磷酸二酯酶(imidazolylphenyl)pyrrol-2-one?inhibitorsof?cardiac?camp?phosphodiesterase.e.j.med.chem.1993,36,1041.)，人類免疫缺陷病毒(hiv)整合酶(3-hydroxy-1,5-dihydro-pyrrol-2-one?derivatives?as?advanced?inhibitors?of?hivintegrase.bioorg.med.chem.2007,15,5487.)，蛋白酪氨酸磷酸酯酶(efficient?totalsynthesis?of?pulchellalactam,a?cd45?protein?tyrosine?phosphataseinhibitor.j.org.chem.2002,67,470.)等。正如上所述，該骨架結構廣泛存在于藥物、天然產物中，因此受到有機合成化學工作者廣泛關注。

2、一般來說，構建ɑ,β-不飽和γ-內酰胺骨架主要有以下兩種模式：一是酰胺片段作為導向基，通過導向c-h鍵活化，插入不飽和鍵，而后關環得到相應的內酰胺環(co(iii)-catalyzed[4+1]annulation?of?amides?with?allenes?via?c-hactivation.adv.synth.catal.2019,361,1140；asymmetric?alkenyl?c-hfunctionalization?by?cpxrhiii?forms?2h-pyrrol-2-ones?through[4+1]-annulationof?acryl?amides?and?allenes.angew.chem.int.ed.2019,58,18136.)；二是自由基加成到烯基酰胺，緊接著發生分子內的加成消除構建ɑ,β-不飽和γ-內酰胺(excited-statecopper-catalyzed[4+1]annulation?reaction?enables?modular?synthesis?ofα,β-unsaturated-γ-lactams.j.am.chem.soc.2022,144,20884.)。以上兩種方法都需要提前制備相應的酰胺底物，底物范圍較為局限，官能團兼容性較差。因此，開發一種原料廉價易得、操作簡單、模塊化和統一的方法來獲得結構多樣的ɑ,β-不飽和γ-內酰胺仍然是非常具有意義的研究內容。

技術實現思路

1、針對現有技術存在的問題和不足之處，本發明的目的在于提供一種ɑ,β-不飽和γ-內酰胺的合成方法。本發明使用種類豐富且廉價易得的羧酸、商業可得的異腈和易制備的炔丙基酯為原料，以高收率、廣泛的官能團兼容性和高原子經濟性獲得一系列結構多樣的ɑ,β-不飽和γ-內酰胺。

2、本發明的目的通過以下技術方案實現：

3、一種ɑ,β-不飽和γ-內酰胺的合成方法，包括如下步驟：在保護性氛圍下，以有機溶劑為反應介質，羧酸、異腈和炔丙基酯在弱堿性鹽和催化劑的作用下進行反應，獲得ɑ,β-不飽和γ-內酰胺。

4、所述羧酸的結構為

5、

6、所述異腈的結構為

7、

8、所述炔丙基酯的結構為

9、oboc：-o-c(o)-o-c(ch3)3

10、式中，r1為c1-c12的直鏈或支鏈烷基、環狀烷基、苯基、取代的苯基、雜芳基、烯基、取代的烯基；

11、所述環狀烷基為三元、四元、五元、六元環烷基；

12、所述取代的苯基中取代基為甲基氨基(ch3-nh-)、-nme2、-cho、-oac、-ots、-cf3、-f、-cl、-br、-i、-oh、-nh2、-sme、-ome、-me中的一種或兩種或三種；優選為4-甲基氨基(4-ch3-nh-)、4-nme2、4-cho、4-oac、4-ots、4-cf3、3-f、3-cl、3-br、3-i、3-oh、3-nh2、2-sme、2-ome、2-me、2-br、2-cl、3-oh-4-i、2-cl-4-br、2-cl-4-ome、2-cl-4-nh2、1,2,3-三甲氧基；

13、所述雜芳基為3-喹啉基，3-噻吩基，5-苯并呋喃基，5-嘧啶基；

14、所述取代的烯基為1-取代的烯基或1,1-及1,2-取代的烯基，如：c6h5-ch＝ch-。

15、r2為三級烷基，如：叔丁基、金剛烷基(結構式為)。

16、r3為c1-c6的直鏈或支鏈烷基，苯基、取代的苯基、2-吡啶基，3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-呋喃乙烯基、二苯并[b，d]呋喃-4-基、2-噻吩乙烯基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、4-噠嗪基等。

17、r3中，所述取代的苯基中取代基為4-i、4-br、4-cl、4-ome、4-sme、4-ocf3、4-co2et、4-conme2、3,4,5-三甲氧基。

18、所述有機溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮，n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、叔丁醇、叔戊醇中一種以上；優選為二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮，n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中一種以上。

19、所述弱堿性鹽為甲酸鉀、甲酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫銫、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸鋰、十二水合磷酸三鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫、氟化銫、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、特戊酸鈉中一種以上；優選為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、十二水合磷酸三鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸銫中一種以上。

20、所述催化劑為過渡金屬鎳、鈀催化劑或鈷催化劑；

21、所述過渡金屬鎳為ni(cod)2(雙-(1，5-環辛二烯)鎳)、ni(acac)2(乙酰丙酮鎳)、ni(otf)2(三氟甲磺酸鎳)、nicl2、nicl2·6h2o、nicl2(pph3)2、nicl2(dme)(氯化鎳二甲氧基乙烷)、nibr2、nibr2(dme)(溴化鎳二甲氧基乙烷)、nibr2(pph3)2、nii2中一種以上。

22、所述鈀催化劑為pdcl2、pdbr2、pdi2、pd(oac)2、pd(tfa)2(三氟乙酸鈀)、pd(dba)2(雙(二亞芐基丙酮)鈀)、pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppf)cl2(1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀)中一種以上。

23、所述鈷催化劑為cocl2、cobr2、coi2、co(acac)2(乙酰丙酮鈷)、co(oac)2中一種以上。

24、所述催化劑優選為鈷催化劑，具體為cocl2、cobr2、coi2、co(acac)2中一種以上。

25、所述羧酸、異腈和炔丙基酯的摩爾比為1：(2.5～3.5)：(1～1.5)；所述羧酸與催化劑的摩爾比為1：(0.05～0.15)；所述羧酸與弱堿性鹽的摩爾比為1：(1.5～2.5)。

26、所述反應的溫度為80-130℃，優選為115～125℃。

27、所述反應的時間為6-12h，具體通過薄層色譜檢測反應完成的情況。

28、反應完后，冷卻，用飽和氯化銨水溶液淬滅，后用水和乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓旋轉蒸發儀除去溶劑得粗產品，再選用洗脫劑通過柱層析分離。

29、本發明的反應方程式：

30、

31、與現有技術相比，本發明具有以下優點及有益效果：

32、本發明的方法中原料種類豐富且廉價易得；產物官能團兼容性廣泛，反應原子經濟性高。