本發明涉及一種坎地沙坦酯的中間體坎地沙坦的精制方法。

背景技術：

1、坎地沙坦酯為選擇性血管緊張素ⅱ受體(atl)拮抗劑，通過與血管平滑肌atl受體結合而拮抗血管緊張素ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。坎地沙坦為坎地沙坦酯合成工藝中的重要中間體，其結構式如式i所示：

2、

3、目前，坎地沙坦的合成主要以環合物(vi)與疊氮鈉為原料，通過[3+2]的環加成反應形成四唑結構，再采用氫氧化鈉溶液皂化-析晶得到。

4、

5、通過該路線合成得到的坎地沙坦粗品中含有大量的坎地酮(ii)、坎地沙坦異構體(iii)以及其它雜質(如雜質iv，v)等雜質，具體結構式如下：

6、

7、已知的對坎地沙坦粗品進行精制的體系主要有二甲基亞砜，dmf，該體系存在有機溶劑使用量高、精制收率低、料液過濾難度大、烘干困難等問題，這些問題極大的造成了生產成本高、物料浪費以及環境污染等問題。

技術實現思路

1、本發明了一種坎地沙坦的精制方法，包含以下步驟：

2、(a)將坎地沙坦粗品加入至有機溶劑和無機堿的水溶液使其完全溶解，所述有機溶劑選自乙腈或四氫呋喃；

3、(b)降溫，加入酸調節體系ph值至酸性使坎地沙坦析出；

4、(c)過濾烘干得到坎地沙坦精制品。

5、作為優選的方案，其中步驟(a)有機溶劑使用體積量相對于坎地沙坦粗品重量為0.5～2ml/g，優選1～1.5ml/g。

6、所述無機堿優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的混合物；所述其中無機堿的用量與坎地沙坦粗品的摩爾比為4-9:1；堿液的濃度范圍優選為1mol/l-3mol/l。

7、所述酸為乙酸或鹽酸，優選使用乙酸。

8、步驟b)優選最終降溫至0～5℃，并且加入酸后體系最終ph值至5.0-5.5。

9、步驟b)進一步優選為分步結晶，具體方法為：先降溫至10-15℃，加入酸調節ph值至6.0-6.5開始析出；繼續降溫至0～5℃，加入酸調節ph值至5.0-5.5完成析晶。

10、本發明所述的坎地沙坦粗品中包含以下化合物的一種或多種：

11、

12、本發明得到的坎地沙坦精制品可以根據現有技術的方法進一步轉化為坎地沙坦酯。

13、本發明提供的坎地沙坦精制方法具有以下優點：

14、a.精制效果佳，能有效地降低坎地沙坦酮(ii)及坎地乙酯(iv)等雜質；

15、b.產品容易過濾和烘干，操作簡單，非常適合工業化生產；

16、c.溶劑使用量低，收率高，有效降低生產成本。

1.一種坎地沙坦的精制方法，包含以下步驟：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述其中步驟(a)有機溶劑使用體積量相對于坎地沙坦粗品重量為0.5～2ml/g，優選1～1.5ml/g。

3.根根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的無機堿選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀或它們的混合物。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述其中無機堿的用量與坎地沙坦粗品的摩爾比為4-9:1。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述的堿液的濃度范圍為1mol/l-3mol/l。

6.權利要求1所述的的方法，所述酸為乙酸或鹽酸，優選乙酸。

7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟b)最終降溫至0～5℃，并且加入酸后體系最終ph值至5.0-5.5。

8.根據權利要求6所述的方法，其中步驟b)具體方法為：

9.根據權利要求1所述的方法，其中坎地沙坦粗品中包含以下化合物的一種或多種：

10.一種坎地沙坦酯的制備方法，包括將根據權利要求1-9所述的方法制備得到的坎地沙坦進一步轉化為坎地沙坦酯。