本發明屬于小分子化學藥，涉及一類氮雜三環類化合物，具體涉及該類化合物的游離堿、同分異構體及藥學上可接受的鹽等結構形式；進一步，本發明還公開了該類氮雜三環類化合物的制備方法及其制藥用途，可作為ptpn2/ptpn1抑制劑用于治療介導ptpn2/ptpn1信號通路異常表達相關的疾病(包括但不限于腫瘤)。

背景技術：

1、蛋白酪氨酸磷酸化(ptyr)是一種常見的翻譯后修飾，可以為蛋白質相互作用和細胞定位創造新的識別基序，影響蛋白質穩定性，并調節酶活性。因此，保持適當水平的蛋白質酪氨酸磷酸化對于許多細胞功能至關重要。酪氨酸特異性蛋白磷酸酶(ptpase)使用半胱氨酰磷酸酶中間體催化去除與酪氨酸殘基相連的磷酸基團。這些酶是信號轉導通路(如map激酶通路)和細胞周期的關鍵調節成分控制，并且在細胞生長、增殖、分化、轉化和突觸可塑性的控制中發揮重要的作用。

2、基因組測序工作已經揭示了至少四類共計100多種具有潛在ptp活性的蛋白質。非受體蛋白酪氨酸磷酸酯酶2型(protein?tyrosine?phosphatase?non-receptor?type?2，ptpn2，tc-ptp)和1型(type?1，ptpn1，ptp1b)屬于非受體型磷酸酶，是兩種普遍表達的經典ptp，它們的催化結構域具有大于74％的一致性。

3、在腫瘤細胞中ptpn2/n1(負調節因子)的抑制，可通過jak/stat通路促進ifn炎癥信號傳導，導致生長遲滯、腫瘤抗原呈遞增加和促炎趨化因子釋放增加。在免疫細胞中，ptpn2/1的抑制可促進多種免疫細胞亞群活化和促炎抗腫瘤功能。如在t細胞中，ptpn2作為tcr信號傳導的負調節因子，抑制后可使t細胞活化、增殖和免疫效應功能增加，產生抑瘤作用。同時研究表明，ptpn2抑制可增加pd-l1表達，聯用抗pd-1(l1)單抗產生協同增效作用。

4、專利wo2020186199和wo2022056281公開了ptpn2/n1抑制劑(見結構通式i/ii)，其母核的結構特點在于：采用苯并六元飽和碳環，或苯并六元飽和雜環結構。代表化合物abbv-cls-484處于臨床一期研究。資訊表明，calico公司擬對受試者開展諸如復發或難治性頭頸部鱗狀細胞癌、復發或難治性非小細胞肺癌、晚期透明細胞腎細胞癌等晚期實體瘤，以及聯合抗pd-1或pd-l1單抗，對抗pd-1或pd-l1單抗耐藥的或聯合vegfr激酶抑制劑用于局部晚期或轉移復發或難治性頭頸部鱗狀細胞癌、復發或難治性非小細胞肺癌、高度微衛星不穩定腫瘤的治療。發表在nature上的abbv-cls-484臨床前相關研究(https://doi.org/10.1038/s41586-023-06575-7)表明，abbv-cls-484能增強腫瘤細胞對ifn-γ敏感性，增強t細胞功能，在多種腫瘤模型上展示優異的單藥或聯用抗腫瘤活性。但目前尚無相關的藥物上市。

5、

6、因此，開發ptpn2/1抑制劑可分別驅動腫瘤細胞相關和免疫細胞相關的雙重抗癌作用機制，是腫瘤免疫治療領域非常有吸引力的靶點。

技術實現思路

1、本發明要解決的技術問題在于，提供一種結構全新、活性優良的氮雜三環類化合物，可以作為ptpn2/1抑制劑用于癌癥的治療。

2、為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案如下：

3、一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

4、

5、其中：為雙鍵或單鍵；n為1，2或3；

6、w選自c、ch或n；

7、x、y各自獨立地選自n(r3)j或c(r3)k；

8、j為0或1，k為1或2；

9、z選自o、s、se、or4、sr4、ser4、nr4或nr4r4a；

10、p選自ch或n；

11、q選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基或亞砜基；當所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

12、r1、r4、r4a各自獨立地選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基；當所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

13、r2不存在，或r2選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基；當所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

14、每個r3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、氰基、-or5、-sr5、-sor5、-s(o)2r5、-cor5、-c(o)or5、-c(o)nr5r5a或-nr5r5a；當所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-or6、-sr6、-sor6、-s(o)2r6、-cor6、-c(o)or6、-c(o)nr6r6a、-nr6r6a；

15、每個r5、r5a、r6、r6a各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、-or7、-sr7、-s(o)2r7、-cor7、-c(o)or7、-c(o)nr7r7a、-nr7r7a；當所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、-or8、-nr8s(o)2r8a；進一步，當所述的c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

16、每個r7、r7a、r8、r8a各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基；當所述的c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

17、所述的雜環基、雜芳基中含有至少一個雜原子，雜原子選自n、o或s。

18、本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

19、

20、其中：為雙鍵或單鍵；n為1，2或3；

21、w選自c、ch或n；

22、x、y各自獨立地選自nr3或cr3；

23、z選自o、s、se、or4、sr4、ser4、nr4或nr4r4a；

24、p選自c或n；

25、q選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基或亞砜基；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

26、r1、r2、r4、r4a各自獨立地選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基；當c1-6烷基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

27、r3選自氫、氘、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、氰基、-or5、-sr5、-sor5、-s(o)2r5、-cor5、-c(o)or5、-c(o)nr5r5a或-nr5r5a；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、3-10元環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-or6、-sr6、-sor6、-s(o)2r6、-cor6、-c(o)or6、-c(o)nr6r6a、-nr6r6a；

28、r5、r5a、r6、r6a各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、-or7、-sr7、-s(o)2r7、-cor7、-c(o)or7、-c(o)nr7r7a、-nr7r7a；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、-or8、-nr8s(o)2r8a；進一步，當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

29、r7、r7a、r8、r8a各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基；當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

30、雜環基、雜芳基中含有至少一個雜原子，雜原子選自n、o或s。

31、優選的，前述結構通式(i)中，w選自c或n，x、y各自獨立地選自n或cr3，z選自o，p選自c或n。

32、更優選的，前述結構通式(i)中，當w選自c時，p為n，x、y分別為n、n，或x、y分別為n、cr3，或x、y分別為cr3、n，或x、y分別為cr3、cr3；或者，當w選自n時，p為n，x、y分別為n、n，或x、y分別為n、cr3，或x、y分別為cr3、n，或x、y分別為cr3、cr3。

33、進一步，本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(ii)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

34、

35、其中：n為1，2或3；

36、q選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基或亞砜基；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

37、r1、r2各自獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基；當c1-6烷基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

38、r3選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、氰基、-or5、-sr5、-sor5、-s(o)2r5、-cor5、-c(o)or5、-c(o)nr5r5a或-nr5r5a；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-or6、-sr6、-sor6、-s(o)2r6、-cor6、-c(o)or6、-c(o)nr6r6a、-nr6r6a；

39、r5、r5a、r6、r6a各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、-or7、-sr7、-s(o)2r7、-cor7、-c(o)or7、-c(o)nr7r7a、-nr7r7a；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、-or8、-nr8s(o)2r8a；進一步，當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

40、r7、r7a、r8、r8a各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基；當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

41、雜環基、雜芳基中含有至少一個雜原子，雜原子選自n、o或s。

42、更進一步，本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(iia)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

43、

44、其中：r1、r2各自獨立地選自氫、c1-6烷基；

45、r3選自氫、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、-or5、-nr5r5a；當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：-s(o)2r6；

46、r5、r5a、r6各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基；當c1-6烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氰基、取代或未取代的c3-10環烷基、-or8、-nr8s(o)2r8a；進一步，當c3-10環烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素；

47、r7、r8、r8a各自獨立地選自氫、c1-6烷基或3-10元雜環基；

48、雜環基、雜芳基中含有至少一個雜原子，雜原子選自n、o或s。

49、再更進一步，本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(ii-1)、(ii-2)或(ii-3)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

50、

51、r5選自取代或未取代的c1-6烷基；當所述的c1-6烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氰基、取代或未取代的c3-10環烷基、-nhs(o)2r8a；進一步，當所述的c3-10環烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素；

52、r5a選自取代或未取代的c1-6烷基；當所述的c1-6烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：氰基、c3-10環烷基；

53、r6選自取代或未取代的c1-6烷基；當所述的c1-6烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、氰基、-or8；

54、r8選自c1-6烷基；

55、r8a選自3-10元雜環基；

56、所述的雜環基、雜芳基中含有至少一個雜原子，雜原子選自n、o或s。

57、進一步，本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(ⅲ)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

58、

59、其中：n為1，2或3；

60、q選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基或亞砜基；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

61、r1、r2各自獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、羥基、氰基；當c1-6烷基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基；

62、r3選自氫、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、氰基、-or5、-sr5、-sor5、-s(o)2r5、-cor5、-c(o)or5、-c(o)nr5r5a或-nr5r5a；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-or6、-sr6、-sor6、-s(o)2r6、-cor6、-c(o)or6、-c(o)nr6r6a、-nr6r6a；

63、r5、r5a、r6、r6a各自獨立地選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、-or7、-sr7、-s(o)2r7、-cor7、-c(o)or7、-c(o)nr7r7a、-nr7r7a；當c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、酰胺基、砜基、亞砜基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、-or8、-nr8s(o)2r8a；進一步，當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

64、r7、r7a、r8、r8a各自獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的3-10元雜環基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基；當c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

65、雜環基、雜芳基中含有至少一個雜原子，雜原子選自n、o或s。

66、進一步，本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，為具有如下結構通式(iva)或(va)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

67、

68、其中：r1、r2各自獨立地選自氫；

69、r3選自-or5、-nhr5a；

70、r5、r5a各自獨立地選自取代或未取代的c1-6烷基；當所述的c1-6烷基存在取代基時，可被至少一個如下基團取代：鹵素、c3-10環烷基。

71、本發明還提供了一種氮雜三環類化合物，包括但不限于編號為1-23的如下結構化合物、同分異構體、或其藥學上可接受的鹽：

72、

73、

74、【術語定義】

75、除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。

76、本發明所述“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游離堿、立體異構體、幾何異構體、互變異構體、同位素、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥(酯)等形式。

77、上述“化合物”的定義中，其溶劑化合物選自水合物、乙醇合物、甲醇合物、丙酮合物、乙醚合物或異丙醇合物。

78、上述“化合物”的定義中，“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的范圍之內，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或并發癥，與合理的利益/風險比相稱。

79、上述“化合物”的定義中，前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物，進一步，前藥可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。

80、本發明所述“異構體”，是指除非另有說明，包括立體異構體或互變異構體。除另有規定外，術語“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括但不限于對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體。所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體、對映異構體、非對映異構體，例如通過色譜法和/或分步結晶法。例如，光學活性純的形式可以通過外消旋混合物拆分、使用手性原料或手性試劑合成的方法獲得。除另有規定外，術語“互變異構體”是指具有不同能量的可通過低能壘互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。

81、本發明所述“同位素”，是指除另有規定外，本發明的化合物可以同位素示蹤的或富集形式存在，含有一個或多個原子，這些原子的原子量或質量數不同于自然界中發現的最大量的原子的原子量或質量數。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素標記的同位素是：氫同位素，包括但不限于2h和3h；碳同位素：包括但不限于13c和14c；氯同位素：包括但不限于35cl和37cl；氟同位素：包括但不限于18f；碘同位素：包括但不限于123i和125i；氮同位素：包括但不限于13n和15n；氧同位素：包括但不限于15o、17o和18o；硫同位素：包括但不限于35s。這些同位素標記化合物可以用來研究藥用分子在組織中的分布情況，尤其是3h和13c，由于它們容易標記且方便檢測，運用更廣泛。某些重同位素，比如重氫(2h)的取代，能增強代謝的穩定性，延長半衰期從而達到減少劑量的目的而提供療效優勢。同位素標記的化合物一般從已被標記的起始物開始，用已知的合成技術像合成非同位素標記的化合物一樣來完成其合成。

82、本發明所述“藥學上可接受的鹽”，是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸中的一種成鹽；或含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式，獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽，包括但不限于鈉、鉀、鈣、鎂鹽、銨或有機氨。例如：堿金屬鹽、堿土金屬鹽、其他金屬鹽、無機堿鹽、有機堿鹽、無機酸鹽、低級烷磺酸鹽、芳基磺酸鹽、有機酸鹽、氨基酸鹽。

83、針對前述結構通式定義的化合物，各種表達結構形式的取代基術語，具有如下含義：

84、術語“鹵素”，指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

85、術語“氰基”，指-cn。

86、術語“氨基”，指-nh2。

87、術語“烷基”，指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和烴基團。如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(含：1-丙基或正丙基、2-丙基或異丙基)、丁基(含：1-丁基或正丁基、2-甲基-1-丙基或異丁基、2-甲基-1-丙基或異丁基、1-甲基丙基或仲丁基、1,1-二甲基乙基或叔丁基)、戊基(1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基)、己基(1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基)等。

88、術語“烷氧基”，指通過氧原子相連的直鏈或支鏈烷基，如c1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(含正丙氧基、異丙氧基)、丁氧基(含正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(含正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基)、己氧基(正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基)等。

89、術語“鹵代c1-6烷基”，是指其中一個或多個h被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴或碘)代替的烷基，包括但不限于-cf3、-ch2cl、-ch2cf3、-ccl2、-cf3等。

90、術語“鹵代c1-6烷氧基”，是指其中一個或多個h被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴或碘)代替的烷氧基，包括但不限于-ocf3、-och2cl、-och2cf3、-occl2、-ocf3等。

91、術語“環烷基”，指由碳原子和氫原子組成單環烷基，如c3-8環烷基，包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

92、術語“烯基”，指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。如“c2-6烯基”，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。

93、術語“炔基”，指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個叁鍵的不飽和脂肪族烴基。如“c2-6炔基”，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、3-乙基-1-丁炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、3-甲基-1,4-戊二炔基、1,5-己二炔基等。

94、術語“芳環”，是指6-16個碳原子的全碳單環或稠合多環，具有完全共軛的π-電子體系，包括但不限于苯環、萘環、蒽環等，優選苯環。

95、術語“芳基”，是指6-16個碳原子的全碳單環或稠合多環基團，具有完全共軛的π-電子體系，包括但不限于苯基、萘基、蒽基等，優選苯基。

96、術語“雜環”，是指飽和或部分不飽和單環、雙環或多環環狀烴，為非芳香結構，包含3-20個環原子，其中1個、2個、3個或更多個環原子選自n、o或s，其余環原子為c。雙環或多環雜環包括螺環、稠環和橋環的雜環。雙環或多環的“雜環”包括其中一個環為芳香環，其它環為非芳香性環的情況，包括螺環、稠環和橋環的雜環。雙環雜環可以在一個或兩個環中包含一個或多個雜原子。在一些實施方案中，雜環還包括其中如上所定義的雜環與一個或多個碳環基稠合的環系統，其中附接點是在該碳環或雜環的環上；或者，在一些實施方案中，雜環還包括如上所定義的雜環與一個或多個芳環/雜芳環稠合的環系統，其中附接點是在該芳環/雜芳環或雜環的環上；或者，在一些實施方案中，如上所定義的雜環與一個或多個如上所定義的雜環稠合的環系統，其中附接點是在任一雜環的環上。在上述情況下，該雜環的環系統的元數為稠合后環系統的環原子數。在一些實施方案中，雜環是任選取代的，例如，未取代的(未取代的雜環)或被一個或多個取代基取代的(取代的雜環)。例如，含有1個雜原子的3元雜環包括但不限于氮雜環丙烷、氧雜環丙烷和硫雜環丙烷等；含有1個雜原子的4元雜環包括但不限于氮雜環丁烷、氧雜環丁烷和硫雜環丁烷等；含有1個雜原子的5元雜環包括但不限于四氫呋喃、二氫呋喃、四氫噻吩、二氫噻吩、吡咯烷、二氫吡咯和2,5-吡咯烷二酮等；含有1個雜原子的6元雜環包括但不限于哌啶、四氫吡喃、二氫吡啶以及四氫噻喃等；含有2個雜原子的5元雜環包括但不限于二氧環戊烷、氧雜硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷和2-氧代噁唑烷等；含有2個雜原子的6元雜環包括但不限于哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等；含有3個雜原子的5元雜環包括但不限于三氮唑、噁二唑和噻二唑等；含有3個雜原子的6元雜環包括但不限于三嗪烷、噁二嗪烷、噻二嗪烷、噁噻嗪烷和二噁嗪烷等；稠合到一個c6芳基環上的5元雜環(在此又稱為5,6-雙環雜環)包括但不限于二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩、苯并噁唑啉酮等；稠合到一個c6芳基環上的6元雜環(在此又稱為6,6-雙環雜環)包括但不限于四氫喹啉、四氫異喹啉等。

97、術語“雜環基”，是指在前述雜環定義的基礎上產生的取代基。同理例如，含有1個雜原子的3元雜環基包括但不限于氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基和硫雜環丙烷基等；含有1個雜原子的4元雜環基包括但不限于氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基等；含有1個雜原子的5元雜環基包括但不限于四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯烷基、二氫吡咯基和2,5-二氧代吡咯烷基等；含有1個雜原子的6元雜環基包括但不限于哌啶基、四氫吡喃基、二氫吡啶基以及四氫噻喃基等；含有2個雜原子的5元雜環基包括但不限于二氧環戊烷基、氧雜硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基各2-氧代噁唑烷基等；含有2個雜原子的6元雜環基包括但不限于哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基和二噁烷基等；含有3個雜原子的5元雜環基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基等；含有3個雜原子的6元雜環基包括但不限于三嗪烷基、噁二嗪烷基、噻二嗪烷基、噁噻嗪烷基和二噁嗪烷基等；稠合到一個c6芳基環上的5元雜環基(在此又稱為5,6-雙環雜環基)包括但不限于二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等；稠合到一個c6芳基環上的6元雜環基(在此又稱為6,6-雙環雜環基)包括但不限于四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。

98、術語“雜芳環”，是指含有5-16元結構(優選5-14元、5-12元、5-10元、5-8元，更優選5-6元)的芳香單環、雙環或者多環環狀系統，其中1個、2個、3個或更多個環原子為雜原子且其余原子為碳，雜原子獨立地選自o、n或s，雜原子數量優選為1個、2個或3個。雙環或多環的雜芳環包括稠環雜芳環。雜芳環的實例包括但不限于呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、硫代二唑、三嗪、酞嗪、喹啉、異喹啉、喋啶、嘌呤、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并吡嗪、苯并咪唑、苯并酞嗪、吡咯并[2,3-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶等。

99、術語“雜芳基”，是指在前述雜芳環定義的基礎上產生的取代基。同理，雜芳基的實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、異喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。

100、術語“酰胺基”，是指-nh-c(o)-烷基。

101、術語“砜基”，是指磺酸失去羥基后的官能團，具體是指-s(o)2-基團。

102、術語“亞砜基”，是指-s(o)-基團。

103、本發明還提供了一種藥物組合物，包含如前所述的化合物作或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，以及至少一種藥學上可接受的載體。

104、本發明所述的“藥物組合物”，指一種或多種本發明的化合物或其鹽與在本領域中通常接受的用于將生物活性化合物輸送至有機體(例如人)的載體的制劑。藥物組合物的目的是有利于對有機體給藥輸送。

105、本發明還提供了上述藥物組合物的給藥途徑，包括但不限于口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。

106、本發明還提供了一種如前所述的化合物或藥物組合物在制備預防或治療與ptpn2或ptpn1相關的疾病的藥物中的應用。

107、優選的，前述的藥物用于預防或治療腫瘤。

108、更優選的，前述腫瘤選自復發或難治性頭頸部鱗狀細胞癌、復發或難治性非小細胞肺癌、晚期透明細胞腎細胞癌、或高度微衛星不穩定腫瘤。

109、與現有技術相比，本發明的有益效果如下：

110、本發明研發的氮雜三環類化合物，基于靶標科學、合理地設計化合物結構，通過基團的取代修飾，獲得了一系列結構新穎的化合物；并結合體內外藥效實驗的評價，優化篩選出一系列可顯著抑制ptpn2或ptpn1活性的化合物，具有極大的臨床應用前景，藥物開發潛力可觀。