本發明屬于醫藥，具體涉及一種黃酮類化合物-綠原酸共無定形物及其制備方法。

背景技術：

1、目前，已開發的藥物和正在開發的候選藥物大多表現出較差的水溶性，限制了其口服吸收和治療效果。增強這些候選藥物的水溶性已成為制藥企業和制藥公司為患者提供高質量、高性能藥物產品的關鍵問題。無定形化是通過使疏水性藥物的晶格發生無序化，來提高其溶解度/溶出度的常用方法。理論上，無序排列的無定形化藥物具有更高的熵、焓和吉布斯自由能，通常表現出優于其晶體藥物的溶解/溶出性能。然而，無定形藥物在制備、儲存和溶出過程中固有的去玻璃化風險嚴重制約了其發展，使無定形體系的優勢減弱甚至完全喪失。因此，尋找有效的策略來穩定無定形體系至關重要。

2、共無定形體系在穩定無定形藥物和改善疏水性藥物的溶解度/溶出度方面引起了廣泛的關注。根據活性成分分子中含有的能夠形成分子間作用力的官能團，通過晶體工程的原理和方法，將藥物分子和合適的配體(可以是藥用輔料，也可以是其他藥物分子)通過非共價鍵分子間作用力(多為氫鍵)組裝成的超分子復合物，由于藥物發生了分子水平的混合或晶格的重排優化，普遍表現出優異的理化性質(如更高的溶解度、穩定性及生物利用度等)。

3、黃酮類化合物是廣泛存在于自然界的一大類化合物，主要來源是蔬菜、水果、草藥、谷物、花和種子中。同時，黃酮類化合物具有多種藥理作用，如抗氧化、抗菌、抗炎和對心血管的作用、抗肝損傷作用等。近年來，人們發現了許多具有不同活性的黃酮類化合物，如木犀草素具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌等作用；桑色素具有抗腫瘤等作用；槲皮素具有較強抗氧化作用。此外，黃酮類化合物也是重要的功能食品添加劑、天然抗氧化劑、天然甜味劑等。然而，由于其結構特點，普遍表現出低的溶解度/溶出度，且存在潛在的體內葡萄糖醛酸酶的ii相代謝，導致口服吸收差，限制了其臨床應用。

4、綠原酸(chlorogenic?acid，ca)，是由咖啡酸(caffeic?acid)與奎尼酸(quinicacid，1-羥基六氫沒食子酸)生成的縮酚酸，是植物體在有氧呼吸過程中經莽草酸途徑產生的一種苯丙素類化合物，化學結構為：目前，綠原酸作為食品添加劑存在于食品和草藥(如蘋果、咖啡豆、茶、金銀花和甘草)中，在開發功能性膳食食品、營養補充劑、食品材料等方面具有巨大潛力。

5、cn?102178675?a公開了槲皮素、綠原酸和藥學上可以接受的輔料，一起制備藥物組合物，且該組合物可制成片劑或膠囊劑。該組合物由槲皮素、綠原酸與大量的藥物輔料(乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂等)混合制成，其中的藥物仍為晶態。

技術實現思路

1、本發明提供了一種黃酮類化合物-綠原酸共無定形物及其制備方法。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

2、本發明的黃酮類化合物和綠原酸共無定形物通過熔融驟冷法或球磨法制備而成。先通過漢森溶解度計算，篩選出與綠原酸具有良好混溶性的9個黃酮類化合物，包括：染料木素、槲皮素、黃芩素、山奈酚、白楊素、漆黃素、芹菜素、木犀草素或大豆苷元。

3、黃酮類化合物優選為：染料木素、槲皮素、黃芩素、山奈酚或白楊素。

4、黃酮類化合物和綠原酸按摩爾比5:1～1:5的比例混合；優選的，按摩爾比，黃酮類化合物：綠原酸＝2:1～1:2；最優選，按摩爾比黃酮類化合物：綠原酸＝1:1。

5、熔融驟冷法制備黃酮類化合物-綠原酸共無定形物的方法為：將所選的黃酮類化合物和綠原酸按不同化學計量比研磨混合，平鋪于鋁箔稱量皿中，并置于油浴中熔融，隨后立即取出樣品置于液氮中驟冷，真空干燥后研磨，即得黃酮類化合物-綠原酸共無定形物。

6、熔融驟冷法的熔融溫度為：120～180℃，熔融時間為：3～15min。

7、球磨法制備黃酮類化合物-綠原酸共無定形物的方法為：將黃酮類化合物和綠原酸置于球磨罐中，球磨頻率為10～50hz，球磨時間為60～360min，即得黃酮類化合物-綠原酸共無定形物。

8、本發明的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，相比于單獨晶體藥物及其物理混合物，表現出顯著提高的水溶性，且能達到高的溶出濃度，并維持長時間的過飽和狀態。

9、本發明的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，相比于單一黃酮類無定形物，表現出更優的物理穩定性。

10、本發明的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，相比于單一的黃酮類化合物，表現出更強的清除dpph自由基能力，具有高的抗氧化活性。

11、本發明的有益效果：

12、本發明基于黃酮類化合物的溶解/穩定性缺陷和潛在的代謝抑制，利用晶體工程學技術，通過將黃酮類化合物和葡萄糖醛酸酶抑制劑綠原酸共無定形化設計了超分子共無定形體系，以改善溶解度/溶出度并增強其物理穩定性和抗氧化活性，以期達到改善黃酮類化合物的口服吸收和療效的目的，為黃酮類化合物及其他難溶性藥物的成藥性優化提供新的思路。

技術特征：

1.一種黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述共無定形物由黃酮類化合物和綠原酸組成；其中，黃酮類化合物為：染料木素、槲皮素、黃芩素、山奈酚、白楊素、漆黃素、芹菜素、木犀草素或大豆苷元。

2.根據權利要求1所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述黃酮類化合物為：染料木素、槲皮素、黃芩素、山奈酚或白楊素。

3.根據權利要求1所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述黃酮類化合物-綠原酸共無定形物的制備方法為：稱取黃酮類化合物和綠原酸混合制成物理混合物，再采用熔融驟冷法或球磨法制得黃酮類化合物-綠原酸共無定形物。

4.根據權利要求1所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述黃酮類化合物和綠原酸的摩爾比為：5:1～1:5。

5.根據權利要求1所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述黃酮類化合物和綠原酸的摩爾比為：2:1～1:2。

6.根據權利要求3所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述熔融驟冷法的熔融溫度為：120～180℃，熔融時間為：3～15min。

7.根據權利要求3所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物，其特征在于，所述球磨法的球磨頻率為：10～50hz，球磨時間為：60～360min。

8.一種根據權利要求1所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物的應用，其特征在于，所述的黃酮類化合物-綠原酸共無定形物用于制備抗氧化材料。

技術總結
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種黃酮類化合物?綠原酸共無定形物及其制備方法。篩選出與綠原酸具有良好混溶性的黃酮類成分后，采用熔融驟冷法或球磨法，使綠原酸與黃酮類化合物制備成黃酮類共無定形體系。PXRD、DSC、FTIR結果表明其中5種黃酮類化合物與綠原酸成功制備成共無定形體系。在非漏槽條件下，5種黃酮類化合物?綠原酸共無定形物，相比于單獨晶體藥物及其物理混合物具有顯著的溶解/溶出優勢。同時，在25℃和40℃條件下，所形成的共無定形物在90天內未發生重結晶，具有極好的物理穩定性。此外，通過體外抗氧化活性測定，黃酮類化合物共無定形物表現出良好的清除DPPH自由基能力，具有強的抗氧化活性。

技術研發人員：韓加偉,孫雯,陳佳欣,岳志敏,方衛濤,牛百敏,孫慧珍,劉曉騫,王玨
受保護的技術使用者：常州大學
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28