專利名稱：：一類含有膽固醇的亞胺類化合物及其制備和用作凝膠劑的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一類含有膽固醇的亞胺類化合物，這類化合物可以在有機溶劑中形成凝膠。凝膠的制備可以通過前體的簡單混合并加熱溶解，然后冷卻直接快速得到。
背景技術：
：近年來，凝膠在化學，生物學以及材料科學領域都有許多潛在的應用。比如藥物輸送，機械運動(如形狀或大小的觸發性變化)，親水性/疏水性調制，光學或者電學效應等等。C4;吸ew.Oe附./W.￡d2008,77,1063-1067)小分子有機凝膠劑(LowMolecularOrganicGelators，LMOG)盡管很早就被發現，但直至最近才隨著超分子化學和材料化學的發展，重新作為一種自組裝現象而被大量研究。小分子有機凝膠劑不同一般的高分子凝膠劑，其結構的確定性和可變性更加有利于人們對其凝膠性能的調節和控制。在過去的十幾年里，小分子凝膠劑己涉及到許多具有潛在應用價值的功能化納米結構的材料。(7b;Cwr.C&附.2005，256，39-76)目前的制備凝膠方法絕大多數是將凝膠劑在加熱條件下溶解于有機溶劑中，待冷卻后即得到凝膠，其次還有通過超聲波或者光照將溶有凝膠劑的溶液轉變為凝膠的方法。但上述的方法均是通過純的凝膠劑來制備凝膠的，因此這類方法需要首先通過有機合成并分離得到具有一定結構復雜度的純的凝膠劑分子。Lehn在2005年報道了在一類水凝膠中添加某種分子，通過與凝膠劑發生亞胺縮合反應來調節凝膠性能(iW^S2005,702,5938-5943)。這一報道表明了通過前體分子間直接混合而發生亞胺縮合反應快速制備凝膠的可能性，從而不必真正獲得純的凝膠劑分子。本發明正是實現了這一快速制備凝膠的方法。
發明內容本發明的目的是提供一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物及其前體和凝膠劑化合物。本發明的目的還提供上述化合物的制備方法和一種快速制備凝膠的概念和方法。本發明的還要解決的問題是提供上述化合物用作凝膠劑的用途。本發明提供的含有膽固醇結構的亞胺類凝膠劑，其結構如下:式中當X為C時，Y為N，Z為NH，n=l，且R為H或dC12的烷基；當X為N時，Y為C，Z為O，n=0，且R為dd2的烷基；推薦所述的式中當X為C時，Y為N，Z為NH，n=l，且R為H、CH3，C4H9，C8Hi或CuH25;或者當X為N時，Y為C，Z為O，n=0，且R為"119或(:8}117。進一步推薦如下化合物1a:X=C,Y=N,Z=NH，n=1，R=H1b:X=C,Y=N,Z=NH，n=1,R=CH3化X=C,Y=N，Z=NH，n=1,R=C4H91d:X=C，Y=N,Z=NH,n=1,R=C12H2a:X=N，Y=C,Z=0，n=0,R=C4H92b:X=N，Y=C,Z=0,n=0,R=C8H17本發明提供的一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物的芳香胺中間體3，其結構如下:本發明提供的一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物的芳香醛中間體4，其結構如下:本發明提供的含有膽固醇結構的亞胺類化合物推薦可由下述兩種方法制備-1)芳香胺中間體3與結構式為^U^^o的化合物按摩爾比l:12(推薦1:1L5)混合，在有機溶劑如甲苯中回流1012小時，經無水乙腈沉淀。或芳香胺中間體3與結構式為"V/"e^的化合物按摩爾比l:12(推薦1:11.5)混合，加熱溶解于正丁醇，十氫萘或者全氟苯中(化合物3的濃度大于等于93mM，)，待冷卻后直接得到含有膽固醇結構的亞胺類化合物的凝膠。其中R^H或C廣d2的焼基，推薦R^H，CH3,C4H9,或C12H25。2)芳香醛中間體4與結構式為BG"VJ^^H2的化合物按摩爾比1:12(推薦1:11.5)混合，加熱溶解于十氫萘中(化合物4的濃度大于等于95mM，)，待冷卻后直接得到含有膽固醇結構的亞胺類化合物的凝膠。其中R、C廣d2的烷基，推薦R^C4H9或QHn。本發明中的芳香胺中間體3可由單邊Boc保護的對苯二胺與膽固醇衍生物在EDCI存在下發生縮合反應，溶劑為二氯甲烷或者氯仿，反應時間為860小時，推薦24小時，反應溫度為室溫。再經三氟乙酸脫去Boc保護基，溶劑為二氯甲烷或者氯仿，反應時間860小時，推薦為12小時，反應溫度為室溫。單邊Boc保護的對苯二胺與膽固醇衍生物的結構式如下-所述的單邊Boc保護的對苯二胺、膽固醇衍生物的摩爾比為1:11.5,所述的單邊Boc保護的對苯二胺與膽固醇衍生物反應得到的含膽固醇的對苯二胺衍生物與三氟乙酸的摩爾比h120。本發明中的芳香醛類中間體4的制備方法是，對羥基苯甲醛與膽固醇的氯甲酸酯在有機堿如吡啶存在下發生反應。溶劑推薦為二氯甲烷或者氯仿，反應時間推薦為324小時，進一步推薦58小時，反應溫度為0。C5。C。所述的對羥基苯甲醛與膽固醇的摩爾比1~1.2:1;上述的膽固醇的氯甲酸酯的結構式如下本發明中化合物的制備方法和反應式舉例如下:其中TFA代表三氟乙酸EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。本發明提供了一類含有膽固醇結構的亞胺類凝膠，所述的凝膠包含如下結構的含有膽固醇結構的亞胺類化合物式中當X為C時，Y為N，Z為NH，n-l，且R為H或C廣d2的烷基;或者當X為N時，Y為C,Z為O，n=0，且R為C廣C!2的烷基。所述的凝膠劑進一步包括有機溶劑如醇，推薦C4Cs的醇、六氟苯或十氫萘。所述的凝膠中所述的含有膽固醇結構的亞胺類化合物的濃度大于90mmol/l，推薦濃度90100mmol/l。所述的凝膠可以由如下三種方法制備1)由芳香醛"。"0卜e^和芳香胺類化合物3按1:12(推薦1:11.5)摩爾比混合在加熱溶解5~10分鐘后，自然冷卻至室溫可以形成凝膠。2)由芳香胺^。"0"^2和芳香醛類化合物4按1:12(推薦1:11.5)摩爾比混合在加熱溶解5~10分鐘后，自然冷卻至室溫可以形成凝膠。3)將上述含有膽固醇結構的亞胺類化合物加入C4C8的醇、六氟苯或十氫萘溶劑中，加熱至溶解，自然冷卻至室溫形成凝膠。但是由于獲得純的亞胺化合物需要長時間的反應和無水條件，因此不容易獲得和保存。而采取直接將胺和醛混合加熱的方法，通過胺和醛直接混合現場生成亞胺，可以快速獲取凝膠。表1為亞胺類凝膠劑及其中間體在不同溶劑中的形成凝膠的測試結果。表1.亞胺類凝膠劑及其中間體在不同溶劑中的形成凝膠的測試結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表中S表示溶液，P表示沉淀，G表示凝膠。濃度為90-95mM。上述測試結果表明，單獨的中間體不能形成凝膠，而將兩者混合即可得到凝膠。圖l:lc分別在正丁醇和六氟苯中形成的凝膠。圖2:對丁氧基苯甲醛在正丁醇中不形成凝膠；圖3:中間體3在正丁醇中不形成凝膠；圖4:對丁氧基苯甲醛和中間體3直接混合經加熱溶解后，冷卻至室溫，形成凝膠。圖5:中間體3在正丁醇中析出得到的SEM表面形貌；圖6:對丁氧基苯甲醛和中間體3直接混合經加熱溶解后，冷卻至室溫，形成凝膠后得到的掃描電子顯微鏡(SEM)表面形貌。具體實施例方式以下實施例有助于理解本發明，但不限于本發明的內容。中間體3的制備實施例1化合物5(1.33g，3mmo1)與EDCI(O駕g，3.6mmo1)溶解于10ml氯仿中，攪拌5分鐘后，加入單邊Boc保護的對苯二胺(0.750g，3.6mmo1)，室溫攪拌2天后，加入約20ml氯仿稀釋。分別依次用水，飽和食鹽水洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥。二氯甲烷/甲醇重結晶得到白色固體841mg，即化合物6，產率44%。'HNMR(300MHz，CDC13)S8.292(s,1H)7.489(d,2H,J=8.4Hz)7.325(d,2H，J=9.3Hz)6.573(s，1H)5.370(d，1H，J=5.1Hz)4.069(s,2H)3.33-3.36(m,1H)2.42-2,25(m,2H)2.03-1.71(m，6H)1.61-0.84(m，41H)0.672(s,3H).13CNMR(300MHz,CDC13)5168.057152.746139.862134.863132.344122.429120.52938.92936.74636.12035.73831.86131.79228.30428.18927.97624.23623.77022.80122.53421.01519.34318.67211.817中間體4的制備實施例24膽固醇氯甲酸酯(4.49g，lOmmol)和吡啶(1.185g，15mmo1)溶解于80ml二氯甲烷中，在冰浴下滴加對羥基苯甲醛(1.22g，lOmmol)的二氯甲烷(20ml)溶液至上述溶液中。滴完后繼續攪拌8小時，減壓蒸去二氯甲垸，加入約100ml氯仿，用水洗三次，有機相用無水硫酸鈉干燥。快速柱層析(二氯甲烷:石油醚=1:3至2:1)得到白色固體4.954g，產率92.6%。&NMR(300MHz,CDC13)S9.992(s,1H)7.922(d,2H,J=8.7Hz)7.375(d,2H,J=8.4Hz)5.424(d，1H，J=4.8Hz)4.65-4.55(m，1H)2.501(s，lH)2.478(s，lH)2.05-0.85(m，38H)0.679(s,1H)lc的制備實施例3芳香胺類前體化合物3(100mg，0.187mmo1)和對丁氧基苯甲醛(50mg,0.280mmo1,1.5當量)溶解于甲苯(50ml)中，安裝油水分離器，保持回流狀態過夜。蒸去部分溶劑至殘留甲苯約35ml，加入無水乙腈20ml，析出大量固體，過濾，用無水氯仿/無水乙腈重結晶，得略帶橙黃色固體102mg，產率78%。&NMR(300MHz，CDC13)S8.392(s，1H)8.377(s,1H)7.824(d，2H,J=8.4Hz)7.596(d,2H,J=8.7Hz)7.206(d,2H,J=8.7Hz)6.966(d，2H,J-9Hz)5.392(d,1H，J=5.1Hz)4.105(s,2H)4.030(t，2H,J=6.3Hz)3.37-3.27(m,1H)2.45-2.19(m,2H)2.04-1.75(m,6H)1.58-0.85(m,39H)0.687(s,3H).I3C菌R(300MHz,CDC13)5168.129161.861159.167148.656139.916134.944130.433129.033122.498121.545120.555114.68980.50677.32077.00776.68767.88167.77756.71556.14250.11242.31839.73539.51239.03637.00336.81035.78331.91931.86731.21928.41328.22028.01124.28223.82022.81522.55521.08119.38419.22018.72113.83811.865.MS-MALDI:[M]+695.3lc凝膠制備實施例4在4ml螺口瓶(內徑12mm)中，將lc(10mg)加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發現底部流體不發生流動，即形成凝膠。直接混合制備凝膠實施例5在4ml螺口瓶(內徑12mm)中，將芳香胺中間體3U0mg)與對丁氧基苯甲醛(5mg)混合，加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發現底部流體不發生流動，即形成凝膠。譚老師，上述過程很快，加熱至溶解后即可自然冷卻至室溫，一般再放置10分鐘后就可以得到凝膠實施例6在4ml螺口瓶(內徑12mm)中，將芳香胺中間體3(10mg)與對羥基苯甲醛(3.5mg)混合，加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發現底部流體不發生流動，即形成凝膠。實施例7在4ml螺口瓶(內徑12mm)中，將芳香胺中間體3(1Omg)與對十二垸氧基苯甲醛(8mg)混合，加熱并溶解于0.2ml正丁醇中，待冷卻至室溫后10分鐘，將螺口瓶倒置可發現底部流體沐發生流動，即形成凝膠。實施例8在4ml螺口瓶(內徑12mm)中，將芳香醛中間體4(10mg)與對丁氧基苯胺(5mg)混合，加熱并溶解于0.2ml十氫萘中，待冷卻至室溫后IO分鐘，將螺口瓶倒置可發現底部流體不發生流動，即形成凝膠。權利要求1.一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物，其結構如下式中當X為C時，Y為N，Z為NH，n＝1，且R為H或C1～C12的烷基；或者當X為N時，Y為C，Z為O，n＝0，且R為C1～C12的烷基。2.如權利要求1所述的一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物，其特征是所述的式中當X為C時，Y為N，Z為NH，n=l，且R為H、CH3，C4H9，C8H17或C12H25;或者當X為N時，Y為C，Z為O，n=0，且R為QH9或CsHn。3.如權利要求1所述的一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物的中間體，其特征是具有如下化學結構的芳香胺類化合物3或芳香醛類化合物4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.如權利要求1所述的一類含有膽固醇結構的亞胺類化合物的制備方法，其特征是由下述三種方法制備(1)芳香胺類化合物3與分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物按i:i2混合，混合物在甲苯或苯中回流分水1012小時后，無水乙腈沉淀；(2)或芳香胺類化合物3與分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>的化合物按l:l2混合，混合物在正丁醇、十氫萘或全氟苯中加熱溶解，反應5-10分鐘，待冷卻至室溫后，得到產物，其中R^H或C廣C,2的烷基；(3)或芳香醛類化合物4與分子式為°~\_^一^2的化合物按1:12混合，混合物在十氫萘中加熱溶解，反應5-10分鐘，待冷卻至室溫后，得到產物，其中W-C廣d2的垸基；所述的芳香胺類化合物3或芳香醛類化合物4具有如下結構式5.如權利要求5所述的制備方法，其特征是所述的芳香胺類化合物3由如下方法制備單邊Boc保護的對苯二胺與膽固醇衍生物在1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在下發生縮合反應，溶劑為二氯甲垸或氯仿，反應時間為860小時，反應溫度為室溫；再經三氟乙酸脫去Boc保護基，溶劑為二氯甲垸或氯仿，反應時間為860小時，反應溫度為室溫；所述的單邊Boc保護的對苯二胺與膽固醇衍生物的結構式如下所述的單邊Boc保護的對苯二胺、膽固醇衍生物的摩爾比為1:11.5，所述的單邊Boc保護的對苯二胺與膽固醇衍生物反應得到的含膽固醇的對苯二胺衍生物與三氟乙酸的摩爾比1:120;BOC代表叔丁氧羰基；所述的芳香醛類化合物4由如下方法制備對羥基苯甲醛與膽固醇的氯甲酸酯在吡啶存在下發生反應，溶劑為二氯甲烷或者氯仿，反應時間為324小時，反應溫度為0。C5。C，上述的膽固醇的氯甲酸酯的結構式如下所述的對羥基苯甲醛與膽固醇的氯甲酸酯的摩爾比1~1.2:1。6.—種如權利要求1所述的化合物的用途，其特征是用作有機小分子凝膠劑。7.如權利要求6所述的化合物的用途，其特征是所述的有機小分子凝膠劑含有如下結構的膽固醇結構的亞胺類化合物式中當X為C時，Y為N，Z為NH，n=l,且R為H或C廣d2的垸基；或者當X為N時，Y為C,Z為O，n-0，.且R為C廣C,2的烷基。8.如權利要求7所述的化合物的用途，其特征是機小分子凝膠劑含有C4C8的醇、六氟苯或十氫萘。9.如權利要求7所述的化合物的用途，其特征是所述的凝膠劑中含有膽固醇結構的亞胺類化合物的濃度大于90mmo1/1。10.如權利要求7所述的化合物的用途，其特征是所述的凝膠劑由下述三種方法制備(1)芳香胺類化合物3與分子式為w的化合物按l:l2在醇、十氫萘或六氟苯中加熱至溶解，待冷卻至室溫后，得到凝膠，其中R^H或Qd2的垸基；(2)芳香醛類化合物4與分子式為^^"2的化合物按1:1~2在醇、十氫萘或六氟苯中加熱至溶解，待冷卻至室溫后，得到凝膠，其中R^C廣d2的烷基;所述的芳香胺類化合物3或芳香醛類化合物4具有如下結構式或(3)將權利要求8所述含有膽固醇結構的亞胺類化合物加入C4C8的醇、六氟苯或十氫萘溶劑中，加熱至溶解，冷卻至室溫形成凝膠。全文摘要本發明涉及一類含有膽固醇結構的亞胺類凝膠的制備方法和性能測試。從自然界含量豐富的膽固醇和簡單芳香衍生物出發，經過簡單的合成即可得到凝膠的前體。本方法涉及的凝膠前體單獨不可以在正丁醇等有機溶劑中形成凝膠，而僅當將前體簡單混合，加熱溶解于正丁醇等有機溶劑后冷卻，才可得到穩定的凝膠。本發明涉及的化合物可以用于動態凝膠的開發，以獲得智能響應型的凝膠材料。文檔編號C09K3/00GK101302240SQ20081004038公開日2008年11月12日申請日期2008年7月9日優先權日2008年7月9日發明者王貴濤,黎占亭申請人:中國科學院上海有機化學研究所