一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法及5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化 ...的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，選取堿性氨基酸和5-甲基四氫葉酸，在溶劑作用下，攪拌后，制得5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物。還公開了由上述制備方法制得的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物以及該化合物作為食品添加劑、營養補充劑以及藥品的應用。其中5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物在室溫下化學性質穩定，在水中溶解度高于50％以上。
【專利說明】一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法及5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法及5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物和應用。
【背景技術】
[0002]四氫葉酸鈣主要作為5-甲酰基四氫葉酸及其鹽或5-甲基四氫葉酸及其鹽用于治療由于缺乏葉酸引起的巨紅細胞性貧血，作為解毒劑用于增強葉酸抗性的相容性。5-甲基四氫葉酸可特別用于藥品和食品添加劑，用作維生素補充劑，用于預防神經管缺陷，用于治療抑郁癥。
[0003]但5-甲基四氫葉酸及其鹽不穩定，特別是對氧化高度敏感，因此研究5-甲基四氫葉酸鹽的穩定性一直研究的熱點。目前主要采用二種方式，一是在5-甲基四氫葉酸中加入維生素c等抗氧化劑，但實際使用中很不方便，且抗氧化效果不是很明顯。二是將5-甲基四氫葉酸與氯化鈣等堿性金屬鹽反應，制成晶體型的5-甲基四氫葉酸鹽(如中國專利CN1277197A，美國專利US 6，441，168)，制成晶體的5-甲基四氫葉酸鹽，雖然化學穩定性得到了一定程度的解決，但它在水中的溶解度低，使用上不方便(如L-5-甲基四氫葉酸鈣，20°C條件下，在水中溶解度僅1.07%。此外，形成晶體L-5-甲基四氫葉酸鈣生產成本偏高。
[0004]為了克服5-甲基四氫葉酸的上述缺點，制造出化學性質穩定，在水中溶解度大的產品，使之用于生產藥劑或食品添加劑的成分是非常重要的。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，該制備方法工藝簡單，成本低廉。
[0006]本發明的目的還在于提供一種通過上述制備方法制備獲得的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物，該化合物在室溫下化學性質穩定，在水中溶解度大(大于50%以上)。
[0007]本發明的第三個目的在于提供上述5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物作為食品添加劑、營養補充劑以及藥品的應用。
[0008]本發明的第一個目的是通過如下技術方案來實現的:一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，選取堿性氨基酸和5-甲基四氫葉酸，在溶劑作用下，攪拌后，制得5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物。
[0009]本發明所述堿性氨基酸優選為賴氨酸、精氨酸和組氨酸中的一種或幾種。
[0010]天然堿性氨基酸有三種，即賴氨酸、精氨酸、組氨酸，它們都有堿性基團，易與5-甲基四氫葉酸中2個羧基形成鹽。
[0011 ] 本發明所述賴氨酸優選為L型賴氨酸，所述精氨酸優選為L型精氨酸，所述組氨酸優選為L型組氨酸，這三個L型的氨基酸都是天然的氨基酸，已經有工業化大生產。
[0012]本發明中通常市售的堿性氨基酸是以鹽酸鹽或硫酸鹽形式存在的，為此首選要將堿性氨基酸鹽的酸性氨基酸或硫酸鹽通過陰陽離子交換樹脂脫去氯離子或硫酸根離子，得到溶液經濃縮后，加入一定摩爾的5-甲基四氫葉酸，室溫下攪拌時，用噴霧干燥的噴成粉末狀產品，也可以簡單的真空濃縮獲得。還可以通過大量的乙醇或其他有機溶劑辦法讓產品析晶出來的辦法制備。
[0013]本發明所述5-甲基四氫葉酸優選為其L-型或D型。最好是采用其L型，因為只有L-5-甲基四氫葉酸是被允許使用的食品添加劑或藥品。該5-甲基四氫葉酸也可以采用5-甲基四氫葉酸的外消旋體(D，L)-5-甲基四氫葉酸。
[0014]本發明所述堿性氨基酸與5-甲基四氫葉酸的摩爾比優選為I?4:1。
[0015]本發明所述堿性氨基酸與5-甲基四氫葉酸的摩爾比最好為2:1。
[0016]本發明發明人通過實驗發現每I摩爾的5-甲基四氫葉酸在水中，可以與2摩爾的堿性氨基酸成鹽，成鹽濃干，得到定量的無定型5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽，也可以將上述的堿性氨基酸的鹽制成晶體化合物。這些化合物已經用IHNMR以及HPLC得到證實。
[0017]本發明制備這種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽，可以在水溶液中進行，也可以在水與有機溶劑如乙醇混合液中進行。
[0018]本發明制得的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物可以為無定型或晶體結構。令人驚奇的是，本申請發明人發現5-甲基四氫葉酸與堿性氨基酸成鹽后形成的化合物，無論是無定型或者是晶體結，室溫下化學性質穩定，在水中溶解度大(大于50%以上)。
[0019]本發明的第二個目的是通過如下技術方案來實現的:一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物，采用上述的制備方法制備獲得。
[0020]本發明的第三個目的是通過如下技術方案來實現的:上述5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物作為食品添加劑、營養補充劑以及藥品的應用。
[0021]本發明涉及的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽的用途，它可以作為生產藥物或食品的成分。由于其高穩定的固體形式，5-甲基四氫葉酸鹽可長時間保持恒定不變的含量，可很方便應用于膠囊、片劑等產品中。5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽在水中溶解度大(大于50% )，因此它可很方便加入到各種液體產品中。5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽的應用類似于已知的四氫葉酸物質領域的用途，如用于治療由于缺乏葉酸引起的巨紅細胞性貧血，用于預防神經管缺陷，用于治療抑郁癥等。
[0022]與現有技術相比，本發明具有以下優點:與目前市面上銷售的5甲基四氫葉酸鈣相比，本發明中的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物在水中溶解度大，穩定性好，生物利用度高，在各類藥品、食品、飲料中使用方便。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0023]圖1是實施例1中制備的L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸鹽的HPLC圖譜；
[0024]圖2是實施例1中制備的L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸鹽的1HNMR圖譜；
[0025]圖3是實施例2中制備的(D，L) _5_甲基四氫葉酸L-賴氨酸鹽的HPLC圖譜；
[0026]圖4是實施例2中制備的(D，L) _5_甲基四氫葉酸L-賴氨酸鹽的1HNMR圖譜；
[0027]圖5是實施例3中制備的(D，L) _5_甲基四氫葉酸L-組氨酸鹽的HPLC圖譜；
[0028]圖6是實施例3中制備的(D，L) _5_甲基四氫葉酸L-組氨酸鹽的1HNMR圖譜。
【具體實施方式】
[0029]實施例1
[0030]將9.2g(20mmol)L-5-甲基四氫葉酸分批加入到溶解于10mL水中的6.96克(40mmol) L-精氨酸溶液中，室溫下攪拌半小時，此時pH約為6.3，溶液真空濃干，得到15.8克L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸鹽。其中L-5-甲基四氫葉酸可以采用市售產品，也可以參考文獻(作者張越等，《精細與專用化學品》，2005年22期)來合成。
[0031]HPLC檢測，檢測條件:
[0032]色譜柱:Hypersil_0DS，5μ m ；250x4mm
[0033]流動相:甲醇/ 水(2:1，pH = 8.0)
[0034]流速:1.lml/min
[0035]檢測器:UV(28Onm)
[0036]柱溫:室溫
[0037]L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸鹽中L-5-甲基四氫葉酸含量占56.0%，理論L_5_甲基四氫葉酸鈣，理論計算值為56.8%。其HPLC譜圖見圖1，該化合物的1HNMR見圖2。該產品可以替代5-甲基四氫葉酸，用于預防神經管缺陷和治療抑郁癥。
[0038]實施例2
[0039]將9.2克(20mmol) (D，L)_5_甲基四氫葉酸分批加入到溶解于10mL水中的5.84克(40mmol) L-賴氨酸溶液中，室溫下攪拌半小時。此時pH = 6.4，得到溶液經噴霧干燥，得到14.4g(D, L)-5-甲基四氫葉酸L-賴氨酸鹽。HPLC檢測條件同實施例1。其中(D，L)-5-甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸的外消旋體，可以參考文獻(作者張越等，《精細與專用化學品》2005年22期)等中的方法來合成，也可以采用市售產品。
[0040](D，L)-5-甲基四氫葉酸L-賴氨酸鹽中(D，L)-5_甲基四氫葉酸含量占59.1%，理論計算值60.0%。其HPLC譜圖見圖3，該化合物的1HNMR見圖4。
[0041]實施例3
[0042]將9.2克(20mmol) (D，L)_5_甲基四氫葉酸分批加入到溶解于10mL水中的6.2克(40mmol)L-組氨酸溶液中，室溫下攪拌半小時。此時pH = 6.3，得到溶液經噴霧干燥，得到15.1g(D，L)-5-甲基四氫葉酸L-組氨酸鹽，HPLC檢測條件同實施例1。其中(D，L)_5_甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸的外消旋體，可以參考文獻(作者張越等，《精細與專用化學品》2005年22期)等中的方法來合成，也可以采用市售產品。
[0043](D，L)-5-甲基四氫葉酸L-組氨酸鹽中L-5-甲基四氫葉酸含量占58.8%，理論計算值59.7%.其HPLC譜圖見圖5，.該化合物的1HNMR見圖6。
[0044]實施例4
[0045]與實施例1不同的是，溶劑為乙醇，L-5-甲基四氫葉酸與L-精氨酸的摩爾比為1:1。
[0046]實施例5
[0047]與實施例2不同的是，5-甲基四氫葉酸為D-5-甲基四氫葉酸，D_5_甲基四氫葉酸與L-賴氨酸的摩爾比為1:3。
[0048]實施例6
[0049]與實施例3不同的是，L-5-甲基四氫葉酸與L-組氨酸的摩爾比為1:4。
[0050]實施例7
[0051]用實施例1獲得產品制備一種具有抗抑郁作用營養補充劑配方產品。該產品由微晶纖維素，實施例1中制備的L-5-甲基-四氫葉酸L-精氨酸和食用香料組成,其中L-5-甲基-四氫葉酸L-精氨酸的含量1.0%。抑郁癥患者每天攝入L-5-甲基四氫葉酸L-精氨酸17.85mg(以L-5-甲基四氫葉酸計算，每天為1mg)，可以用于預防神經管缺陷和治療抑郁癥。
[0052]實施例8
[0053]一種含L-5甲基四氫葉酸L-賴氨酸的麥片。首先將1000克實施例2中制備的L-5甲基四氫葉酸L-賴氨酸與99公斤磷酸氫鈣充分混合，然后將它們與2噸燕麥片混合，制成含有L-5甲基四氫葉酸L-賴氨酸的麥片。每天攝入該麥片20克，消費者可攝入相當于L-5甲基四氫葉酸10mg，可以用于預防神經管缺陷和治療抑郁癥。
[0054]上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍。
【權利要求】
1.一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:選取堿性氨基酸和5-甲基四氫葉酸，在溶劑作用下，攪拌后，制得5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物。
2.根據權利要求1所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:所述堿性氨基酸為賴氨酸、精氨酸和組氨酸中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:所述賴氨酸為L型賴氨酸，所述精氨酸為L型精氨酸，所述組氨酸為L型組氨酸。
4.根據權利要求1所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:所述5-甲基四氫葉酸為L-5-甲基四氫葉酸、D-5-甲基四氫葉酸或5-甲基四氫葉酸的外消旋體Φ，L)-5-甲基四氫葉酸。
5.根據權利要求1所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:所述堿性氨基酸與5-甲基四氫葉酸的摩爾比I?4:1。
6.根據權利要求5所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:所述堿性氨基酸與5-甲基四氫葉酸的摩爾比為2:1。
7.根據權利要求1所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:所述溶劑為水和/或有機溶劑。
8.根據權利要求1所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，其特征是:制得的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物為無定型或晶體結構。
9.一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物，其特征是:采用權利要求1-8任一項所述的制備方法制備獲得。
10.權利要求9所述的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物作為食品添加劑、營養補充劑以及藥品的應用。
【文檔編號】A23L1/29GK104356134SQ201410347807
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年7月21日 優先權日:2014年7月21日
【發明者】胡雅輝 申請人:廣州市威洛生物科技有限公司