專利名稱：氰基丙烯酸酯衍生物及制備方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具有抗腫瘤和抗植物病毒作用的藥物是氰基丙烯酸酯衍生物及其制備方法。
選擇光合作用作為除草劑的作用靶標(biāo)是當(dāng)今世界創(chuàng)制綠色農(nóng)藥的需要，1985年Deisenhofer(Deisenkorfer.J，Epp.O.Miki.K.et al，Nature，1985，318(12)618)采用X-衍射法成功地解決了紫色菌光合作用中電子傳遞系統(tǒng)有關(guān)蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)，這一研究成果使得基于受體模型設(shè)計的新型光合作用抑制劑成為當(dāng)今世界研究熱點，研究表明2-氰基丙烯酸酯是一類抑制植物光合作用重要除草劑，它作用于同一靶標(biāo)——光合作用PSII中質(zhì)體醌QB結(jié)合部位，競爭性替換與D1蛋白質(zhì)結(jié)合的質(zhì)體醌QB，導(dǎo)致電子傳遞受阻(Tietjen.K.G，Kluth.J.F，Andree.R.et al，Pesticide Science，1991，3165-71；Fuerst.E.P，Norman.M.A，WeedScience，1991，39458)。由于丙烯酸酯類化合物具有作用機(jī)制新穎，對有益生物無毒，環(huán)境友好，已成為國內(nèi)外農(nóng)藥研究重要方向。
背景技術(shù)：
氰基丙烯酸酯類化合物因其新穎的作用機(jī)理，對環(huán)境友好等特點，近幾年來成為國內(nèi)外醫(yī)藥研究的熱點。
在殺蟲活性方面2002年余申義等人(余申義，李正名.2-氰基-3-[(6-氯)-3-吡啶甲基]氨基-3-脂肪胺基丙烯酸乙酯的合成[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，2002，4(3)79-82)報道從氰乙酸乙酯出發(fā)經(jīng)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯與3-氨基甲基或5-氯-3-氨甲基吡啶反應(yīng)得到中間體，不經(jīng)分離直接與脂肪胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物3-芳香胺基-3-烷基胺-2-氰基丙烯酸酯。
在除草活性方面1999年劉華銀等(Liu H Y，Dai G X，Tan H F，etal.Synthesis of Novel Derivatives of2-Cyano-3-Methylthio-3’-Benzylamino-acrylates(Acryl amides)andTheir Biological Activity[J].Phosphorus，Sulfur and Silicon 1999，148，235-241.)報道，采用氰基乙酸酯或氰基乙酰胺在強(qiáng)堿氫化鈉存在下，與二硫化碳作用，使用硫酸二甲酯烷基化，再與芐胺作用得到2-氰基-3-甲硫基-3’-氨基丙烯酸酯(或丙烯酰胺)。在溫室中栽培豌豆(Pisumsatinon)，在苗齡20天時，將葉綠體懸浮于提取液中，制成葉綠體懸浮液，測定化合物對Hill的抑制活性，通過化合物的處理濃度與放氧活性間的關(guān)系曲線，計算化合物抑制50％Hill反應(yīng)時的摩爾濃度(以PI50表示)，經(jīng)測試，某一化合物的PI50達(dá)到8.30。1999年趙毅剛等人(趙毅剛，劉昕，黃潤秋，等.2-氰基-3-取代胺基(或甲硫基)-3-(2-氯-5-吡啶甲胺基)-丙烯酸酯類化合物的合成及生物活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，1999，1(1)93-95.)報道2-氰基-3-取代胺基(或甲硫基)-3-(2-氯-5-吡啶基)-丙烯酸酯類化合物的合成與生物活性，經(jīng)初步生物活性實驗，莖葉處理，施藥量1500g/ha，目標(biāo)化合物對油菜抑制率為96.6％。2000年劉華銀等人(劉華銀，譚惠芬，楊華錚.生物合理設(shè)計光系統(tǒng)II抑制劑研究(VI)-2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(芐氨)基丙烯酸乙酯的合成及其Hill反應(yīng)抑制活性[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報，2000，21(12)1855-1857.)在比較同源蛋白結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，用同源模建方法建立了豌豆(pisum satirum)光合反應(yīng)中心32kD蛋白(D1)的三維結(jié)構(gòu)模型，并開展了基于受體D1蛋白結(jié)構(gòu)的新型光合作用抑制劑分子設(shè)計，合成了2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(芐氨基)丙烯酸乙酯。生物活性測定結(jié)果表明，絕大部分化合物表現(xiàn)出較好的Hill反應(yīng)抑制活性，這類化合物結(jié)構(gòu)與活性存在一定規(guī)律，對于烷氨基化合物，隨著烷基碳原子數(shù)目的增加，化合物的Hill反應(yīng)抑制活性增加(從PI50為4.88到6.17)，當(dāng)芐基α位引入手性基團(tuán)后，分子的立體結(jié)構(gòu)對活性有較大影響，從測試活性數(shù)據(jù)可見，其消旋體較R體活性高出數(shù)十倍。2002年孫會凱等(孫會凱，汪清民，李婭，等.含二茂鐵基的氰基丙烯酸酯化合物合成及除草活性研究[C].中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會第十一屆年會論文集，成都2002，222-223.)報道對于受體口袋的特性及與其作用的化合物中的芐胺基團(tuán)研究甚少，考慮到二茂鐵是一個比苯體積更大和疏水性更好的基團(tuán)，用其替代氰基丙烯酸酯中的苯環(huán)來研究該類除草劑受體口袋的特性，以二茂鐵芐胺為原料，與氰基丙烯酸酯合成了七個新穎的含二茂鐵的氰基丙烯酸酯類化合物。采用盆栽法對所合成的化合物進(jìn)行了除草活性測定，播后苗前土壤處理和苗后1-1.5期莖葉處理，處理10天，計算抑制率。由測試結(jié)果可知，部分化合物對油菜等十字花科雜草表現(xiàn)出較好除草活性。2003年王鳳云(王鳳云，郭麗琴，馬海軍，等.2-氰基-3-取代苯基-3-取代氨基丙烯酰胺化合物的合成和除草活性研究[C].第五屆新農(nóng)藥創(chuàng)制交流會論文集，沈陽，2003，中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會)以Stauffer公司報道的兩類丙烯酰胺化合物為先導(dǎo)化合物，以2-氰基-3-甲氧基-3-取代苯基丙烯腈為起始物，合成一系列3-取代苯基-2-氰基丙烯酰胺類化合物。經(jīng)初步活性測試，在500g/ha劑量下，盆栽芽前處理對茼麻、狗尾、馬唐、牛筋草、繁縷、波斯婆婆納、薺菜具有良好防效。2004年汪清民(Wang Q M，San HK，Huang R Q.Synthesis and Herbicidal Activity of(Z)-Ethoxyethyl2-cyano-3-(2-methylthio-5-pyridylmethglamino)acrylates[J].Heteroatom Chemistry，2004，15(1)67-70.)等人報道了2-乙氧乙基-2-氰基-3-(2-甲基硫基)-5-吡啶甲胺基丙烯酸酯的合成與生物活性。經(jīng)生物活性測試表明，目標(biāo)化合物在藥劑濃度為1.5kg/ha下，對油菜花科雜草抑制率達(dá)98.4％。
在合成新方法方面2001年陳凱等(陳凱，楊華錚，劉準(zhǔn)，等.微波照射下膦酰基/硫甲基烯酮硫代縮醛和N-取代膦酰基/硫甲基硫代碳酸酯的合成[J].有機(jī)化學(xué)，2001，21(9)690-692.)采用微波照射，以無水四氫呋喃做溶劑，烯酮二硫縮醛和N-取代二硫代碳酸酯在過量的NaH存在下與亞膦酸烷基酯快速地發(fā)生共軛加成反應(yīng)，合成出相應(yīng)的α-氰基-膦酰基/硫甲基烯酮硫代縮醛類化合物和N-取代膦酰基/硫甲基硫代碳酸酯類化合物。從相應(yīng)的數(shù)據(jù)比較可以看出，微波照射大大加快了反應(yīng)速率，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。在室溫下，盡管延長反應(yīng)時間，一些反應(yīng)也基本不發(fā)生共軛加成，然而，在微波照射下，反應(yīng)能較容易地發(fā)生，而且產(chǎn)率可達(dá)80％。2002年孫會凱等(孫會凱，曹煥巖，汪清民，等.含雜環(huán)甲基胺的氰基丙烯酸酯類化合物的合成及除草活性研究[C].中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會第十一屆年會論文集，成都，中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會，2002，218-221.)應(yīng)用生物等排原理和活性方法對含吡啶亞甲基的S，N-烯酮縮醛結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化和修飾，將吡啶環(huán)上的氫原子用烷氧基等取代，或吡啶和其它雜環(huán)取代，或?qū)⑼榱蚧鶕Q成烷基等，設(shè)計合成了一系列含雜環(huán)甲基胺的氰基丙烯酸酯類化合物，對中間體的合成路線進(jìn)行改進(jìn)，發(fā)現(xiàn)原酸三酯法具有路線短、操作簡單、原料成本低的優(yōu)點，在中間體的合成中，改用直接加熱，不使用催化劑KI，改變產(chǎn)品的外觀，縮短了反應(yīng)時間，收率亦有所提高。采用盆栽法對所合成的化合物進(jìn)行了除草活性測定，生物測定結(jié)果表明用吡啶替換苯后的氰基丙烯酸酯化合物具有更好的除草活性，將吡啶甲基胺中2位的氯原子用烷氧基替換后其高除草活性仍舊保持，但隨著烷氧基的增大其活性略有下降趨勢。
氰基丙烯酸酯類化合物具有獨特的結(jié)構(gòu)和新穎的作用機(jī)制，在農(nóng)用除草劑中應(yīng)用日趨廣泛，值得進(jìn)一步深入研究。而近來研究者課題組在工作中發(fā)現(xiàn)部分氰基丙烯酸酯類化合物具有抗煙草花葉病(TMV)和抗癌活性，本發(fā)明的目的是依此為基礎(chǔ)，以抑制植物光合作用氰基丙烯酸酯為先導(dǎo)化合物，引入氟原子或雜環(huán)基團(tuán)，設(shè)計新型氰基丙烯酸酯類化合物，進(jìn)行抗癌藥物和新農(nóng)藥創(chuàng)制研究。

發(fā)明內(nèi)容
以抑制植物光合作用氰基丙烯酸酯為先導(dǎo)化合物，引入氟原子或雜環(huán)基團(tuán)，設(shè)計合成新型結(jié)構(gòu)氰基丙烯酸酯類化合物，進(jìn)行新農(nóng)藥和抗癌藥物創(chuàng)制研究。其結(jié)構(gòu)通式如下 式中R1為C1-6烷基。
當(dāng)R2分別為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基時，R3分別為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；當(dāng)R3分別為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基時，R2分別為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；R2、R3可同時分別為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；X為NH、S、O、SO或SO2。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R3為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選白下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R2為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、 C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中X為NH、S、O。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R2或R3為含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。
以上所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R2或R3為4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺。
本發(fā)明內(nèi)容中，C1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基。
本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈烯基可為乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、異丁烯基(雙鍵在1位或2位)、戊烯基(雙鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊烯基(雙鍵在1位、2位或3位)、新戊烯基(雙鍵在1位或2位)、己烯基(雙鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己烯基(雙鍵在1位、2位、本發(fā)明內(nèi)容中，C2-6鏈炔基可為乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、異丁炔基(叁鍵在1位或2位)、戊炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、異戊炔基(叁鍵在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁鍵在1位或2位)、己炔基(叁鍵在1位、2位、3位、4位或5位)、異己炔基(叁鍵在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁鍵在1位、2位或3位)。
本發(fā)明內(nèi)容中，鹵原子可為氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明內(nèi)容中，氟代芳香環(huán)基團(tuán)是指F1-5含氟苯環(huán)上取代、F1-12含氟芳環(huán)上取代、氟代烷基取代芳香環(huán)、氟代烷烯基取代芳香環(huán)、氟代烷炔基取代芳香環(huán)及其上述含氟在不同位置上的組合。如2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基等。
本發(fā)明內(nèi)容中，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用途是作為治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤。其中所述腫瘤包括前列腺癌、白血病、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、大腸癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特別是指前列腺癌。
所述藥物組合物，含有作為活性成分的至少式(I)化合物本身或其與一種或多種可藥用的惰性無毒賦形劑或載體的混合物。
本發(fā)明化合物或其植物保護(hù)上可接受的鹽作為活性成分也可用于防治出現(xiàn)在農(nóng)牧業(yè)、森林方面上的植物病毒、雜草、動物害蟲，以及儲藏產(chǎn)品、材料保護(hù)、衛(wèi)生方面上的動物害蟲。本發(fā)明化合物作為活性成分也可以作為脫葉劑、除草劑、抗植物病毒劑。特別是在作為抗植物病毒劑時本發(fā)明化合物對煙草花葉病(TMV)有著很好的活性。
本發(fā)明是以二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯、芳香胺為原料，以乙醇、異丙醇、無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜為溶劑，以氫化鈉為催化劑，經(jīng)三步合成，合成路線如下 第一步3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成將無水乙醇、氰乙酸酯、二硫化碳混合后，控制溫度小于20℃，開始滴加乙醇鈉溶液，滴加時間約為1h，滴加完畢后，常溫攪拌8小時，再滴加硫酸二甲酯，約30min滴完，加熱回流2.5h。將反應(yīng)后體系倒入水中，靜置過夜，得白色針狀固體，抽濾，烘干。用正己烷∶乙醚＝1∶1重結(jié)晶2次，得3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯。
氰乙酸酯∶二硫化碳∶硫酸二甲酯∶乙醇鈉＝1∶1-1.5∶1-1.5∶2.0-3.0(摩爾比)反應(yīng)溫度10-100℃反應(yīng)時間2-15h本步驟適用于所有上述3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成。
第二步3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成將3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯、芳香胺加入三口瓶中，并快速將60％的NaH加入，迅速滴加DMF和甲苯混合溶劑，將滴加溫度控制在10℃以下，常溫攪拌40h后，反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系倒入冰水中，分出水相，用10％HCl緩慢調(diào)節(jié)pH，析出固體，烘干，用乙醇重結(jié)晶，得3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯。
3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯∶芳香胺∶氫化鈉＝1∶1.0-2.0∶2.0-5.0(摩爾比)反應(yīng)溫度-10-50℃反應(yīng)時間20-72h本步驟適用于所有上述3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成。
第三步3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯的合成將3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯和烷基胺或芳香胺加入三口瓶中，加入無水乙醇作溶劑，加熱回流2-36h，TLC跟蹤反應(yīng)，冷卻，脫溶，柱分離后，再用無水乙醇重結(jié)晶，得3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯。
3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯∶芳香胺或脂肪胺＝1∶0.8-1.6(摩爾比)反應(yīng)溫度60-100℃反應(yīng)時間2-72h本步驟適用于所有上述3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯的合成。
具體實施例方式
實施例一、3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為a)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成在1000mL四口瓶中加入無水乙醇400mL，氰乙酸乙酯34.0g(0.301mol)，二硫化碳23.0g(0.303mol)后，控制溫度小于20℃，開始滴加360mL濃度1.7M的乙醇鈉(0.610mol)，滴加時間約為1h，滴加完畢后，常溫攪拌8h，再滴加38.5g硫酸二甲酯(0.305mol)，30min滴加完畢，加熱回流2.5h，反應(yīng)完畢。將反應(yīng)體系倒入500mL水中，靜置過夜，得白色針狀固體，抽濾，烘干。用正己烷∶乙醚(1∶1)重結(jié)晶2次，得36.7g白色晶體，即為3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，產(chǎn)率56.2％，熔點53-54.5℃。
(2)3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯2.17g(0.01mol)，對三氟甲基苯胺1.61g(0.01mol)，加入50mL三口瓶中，并將0.80g60％的NaH(0.02mol)加入，滴加20mLDMF和20mL甲苯混合溶劑，將滴加溫度控制在10℃以下，常溫攪拌40h后，將反應(yīng)體系倒入100mL冰水，分出水相，用10％HCL緩慢調(diào)節(jié)pH，淡黃固體析出，烘干，用乙醇重結(jié)晶，可得白色晶體2.25g，即為3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，收率63.5％，熔點78-79℃。
本實施例可適用的芳香胺包括含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺。
實施例二、3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為b)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯2.17g(0.01mol)，2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺2.30g(0.01mol)，加入50mL三口瓶，將0.80g60％的NaH(0.02mol)加入，之后滴加20mLDMF和20mL甲苯混合溶劑，將滴加溫度控制在10℃以下，常溫攪拌40h后，反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系倒入100mL冰水，分出水相，用10％HCl緩慢調(diào)節(jié)pH，淡黃固體析出，烘干，用乙醇重結(jié)晶，得白色晶體2.61g，即為3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，收率59.7％，熔點125.5-126.5℃。
本實施例可適用的芳香胺包括含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-C6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺。
實施例三、3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為d)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯2.65g(0.012mol)，2-氨基-4-甲基苯并噻唑2.0g(0.012mol)，加入于100mL三口瓶中。加入60％NaH0.96g(0.024mol)后，之后滴加25mL甲苯和25mLDMF的混合溶劑，用冰浴控制滴加溫度不超過20℃，10min左右滴加完畢，常溫攪拌48h后，TLC跟蹤反應(yīng)完畢。將反應(yīng)體系倒入150mL冰水中，分出水相，將10％的HCl溶液滴入，有乳黃色固體析出，直至體系變成澄清時，停止滴加HCl。抽濾可得乳黃色固體，烘干，于無水乙醇中重結(jié)晶兩次，得白色晶體2.5g，即為3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯，收率41.3％，熔點162.0-163.0℃。
本實施例可適用的芳香胺包括含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-C6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。還包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺。
實施例四、3-對三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為f)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成如實施例一(2)方法和條件合成。
(3)3-對三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯的合成將3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.5g(0.00455mol)和5mL氨水置于50ml三口瓶中，加入20ml無水乙醇，加熱回流5h。冷卻，有白色針狀晶體析出，抽濾，烘干，用無水乙醇重結(jié)晶2次，得針狀白色晶體0.9g，即為3-對三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯，收率72.6％，熔點193.5-195.0℃。
本實施例可適用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基，R3為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
實施例五、3-對三氟甲基苯胺-3-異丙胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為i)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(2)方法和條件合成。
(3)3-對三氟甲基苯胺-3-異丙胺-2-氰基丙烯酸酯的合成將3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.5g(0.00455mol)和0.292g異丙胺(0.00478mol)置于50ml三口瓶，加入20ml無水乙醇，加熱回流8h。脫溶，得黃色粘稠液體，加入30ml水，攪拌，有固體析出，抽濾，得黃色粉末，烘干，用無水乙醇重結(jié)晶2次，得塊狀白色晶體1.0g，即為3-對三氟甲基苯胺-3-異丙胺-2-氰基丙烯酸酯，收率58.6％，熔點100.5-102.0℃。
本實施例可適用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基，R3為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
實施例六、3-對三氟甲基苯胺-3-芐胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為j)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(2)方法和條件合成。
(3)3-對三氟甲基苯胺-3-芐胺-2-氰基丙烯酸酯的合成將3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.5g(0.00455mol)和0.51g芐胺(0.00478mol)置于50mL三口瓶，加入20mL無水乙醇，加熱回流8h，TLC跟蹤反應(yīng)完畢。冷卻，有晶體析出，抽濾得微黃色粉末，烘干，重結(jié)晶2次，得針狀白色固體，即為3-對三氟甲基苯胺-3-芐胺-2-氰基丙烯酸酯，收率71.5％，熔點144-146℃。
本實施例可適用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基，R3為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
實施例七、3-對三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為k)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，
如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(2)方法和條件合成。
(3)3-對三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯的合成將3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯1.2g(0.036mol)和0.44g(S)-體-α-甲基芐胺，加入20mL無水乙醇，回流10h后，脫溶，得黃色粘稠液體。以石油醚∶乙酸乙酯(2.5∶1)為洗脫劑過硅膠柱，得到白色晶體，即為3-對三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯，收率62.5％，熔點145-147℃，[α]D15＝-12.5°(溶劑為丙酮)。
本實施例可適用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基，R3為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
實施例八、3-對三氟甲基苯胺-3-(R)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯的合成(化合物編號為1)(1)3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(1)方法和條件合成。
(2)3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成，如實施例一(2)方法和條件合成。
(3)3-對三氟甲基苯胺-3-(R)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯的合成，如如實施例七(3)方法和條件合成。收率61.5％，熔點為136-138℃，[α]D15＝+12.5°(溶劑為丙酮)。
本實施例可適用的脂肪胺或芳香胺包括C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基，R3為C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
利用類似的合成方法，在第一步相同的情況下，在第二步選用不同芳香胺，在第三步選用不同的脂肪胺合成的氰基丙烯酸酯類衍生物如表1所示。部分合成的氰基丙烯酸酯類化合物核磁共振氫譜(1H NMR)數(shù)據(jù)如表1所示，物化性質(zhì)與元素分析數(shù)據(jù)如表2所示，紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)如表3所示，核磁共振碳譜(13C NMR)數(shù)據(jù)如表4所示，質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)如表5所示。
表1 部分所合成化合物的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)

表2 部分所合成化合物的物化性質(zhì)與元素分析Physical YieldElemental analysis(Calcd.，％)Compd.m.p./℃state ％C H NaWhite crystal78～79 63.5 50.42(50.69)3.61(3.94)8.10(8.48)bWhite crystal125.5～126.559.7 42.00(42.11)2.52(2.76)7.00(7.02)cWhite crystal113～114.5 61.5 50.00(50.08)4.37(4.49)13.21(13.48)dWhite crystal162～16341.3 53.25(54.05)4.45(4.50)12.33(12.61)eWhite crystal105～10642.3 57.36(57.52)5.73(5.52)9.69(9.58)fWhite crystal193.5～194.572.6 52.13(52.17)3.85(4.01)13.9(14.05)gWhite crystal95.5～96.5 58.1 56.17(56.30)5.20(5.28)12.30(12.32)hWhite solid 105～10645.0 56.79(57.46)5.71(5.63)11.54(11.83)iWhite solid 100.5～102 58.6 56.36(56.30)4.91(5.27)12.39(12.31)jWhite solid 144～14671.5 61.12(61.09)4.52(4.62)10.61(10.79)kWhite crystal145～14762.5 61.80(61.90)4.28(4.50)9.91(9.95)lWhite crystal136～13861.5 61.74(61.90)4.18(4.50)10.09(9.99)mWhite crystal139～14133.6 52.25(52.40)3.40(3.49)9.01(9.17)nWhite crystal138.5～141.554.7 55.51(55.81)5.50(5.89)17.24(17.36)oWhite crystal143～14574.5 57.00(57.06)6.18(6.24)16.39(16.64)pWhite crystal140～14256.0 61.00(61.53)5.07(5.12)14.58(15.11)qWhite crystal107～10963.1 55.31(55.81)5.62(5.89)17.16(17.36)表3 部分所合成化合物的IR數(shù)據(jù)Compd. IR，νmax/cm-1a3005.1，2208.4，1653.0，1546.9，1537.2，1396.4，1377.1，1313.5，1307.7，1269.1，1172.7，1124.5，1118.7，1024.2，881.4，810.1，675.0b3319.4，3061.0，3028.2，2916.3，2872.0，1625.9，1610.5，1571.9，1533.4，1492.9，1471.6，1452.4，1419.6，1244.0，1060.8，790.3，696.3，669.3c3284.7，2200.78，1637.5，1620.2，1608.6，1585.4，1531.4，1458.1，1446.6，1431.1，1386.8，1369.4，1298.0，1269.1，1120.6，1109.0，1085.9，779.2d2987.7，2214.2，1658.7，1593.2，1568.1，1498.8，1471.6，1402.2，1384.8，1371.3，1309.6，1288.2，1257.5，1234.4，1259.2，1024.2，877.6，798.5，783.1，746.4f3204.7，2976.1，2200.7，1635.6，1620.2，1608.6，1585.4，1531.4，1458.1，1446.6，1492.2，1386.8，1369.4，1298.0，1269.1，1120.6，1109.0，1085.9，779.2g3213.4，2995.4，2970.3，2200.7，1651.0，1587.4，1537.2，1444.6，1427.3，1384.8，1369.4，1294.2，1274.9，1244.0，1226.7，1188.1，1165.0，1107.1，1089.7，1002.9，873.7，775.3，734.8，698.2h3425.5，3304.1，3194.1，3053.3，1627.9，1589.3，1548.8，1473.6，1438.9，1417.6，1375.2，1294.2，1112.9，1085.9，858.3，819.7，655.8，526.5i2204.6，1668.4，1583.5， 1531.4，1479.4，1440.8，1408.0，1369.4，1348.2，1303.8，1273.0，1253.7，1170.7，1157.2，1026.1，701.1j3012.8，2997.3，2980.0，2937.5，2204.6，1668.4，1558.5，1531.4，1479.4，1436.9，1408.0，
1369.4，1348.2，1303.8，1273.0，1253.7，1186.2，1165.0，1157.2，1026.1，781.1k3257.7，2196.9，1666.5，1620.2，1595.1，1543.6，144g.5，1371.3，1354.0，1327.0，1284.5，1255.6，1186.2，1166.9，1114.8，1097.5，1066.6，763.8，702.0，，，l3257.7，2196.9，1666.5，1620.2，1595.1，1543.1，1448.5，1371.3，1354.0，1327.0，1284.5，1255.6，1186.2，1166.9，1114.8，1097.5，1066.6，844.8，763.8，702.0，549.7m2200.7，1654.9，1608.6，1581.6，1521.8，1458.1，1415.7，1377.1，1323.1，1313.5，1284.5，1249.8，1165.0，1103.2，1066.6，837.1n2196.9，1666.5，1600.2，1595.1，1448.5，1327.0，1284.5，1255.6，1166.9，1114.8，1097.5，1066.6o2208.4，1653.0，1543.0，1396.4，1377.1，1311.5，1269.1，1232.5，1211.3，1172.7，1124.5，1024.2，881.4p3197.9，3107.3，3030.1，2985.8，2191.1，1662.6，1608.6，1570.0，1527.6，1506.4，1481.3，1456.2，1436.9，1386.7，11371.3，1325.1，1294.2，1276.8，1207.4，1168.8，1132.2，1114.8，1105.2，1000.14，885.3，775.3，759.9表4 部分所合成化合物的13C NMR數(shù)據(jù)Compd.13C NMR，δ(CDCl3)a206.18，127.37，125.66，117.12，61.77，17.25，14.56b172.17，167.62，136.85，135.62，132.03，131.69，125.66，125.62，125.58，123.48，120.76，116.69，79.68，61.66，18.22，14.15c172.62，167.71，150.06，148.78，148.18，131.49，124.77，116.93，61.32，18.26，17.89，14.08d166.52，156.64，127.35，125.01，118.46，116.29，83.92，77.32，77.00，76.68，62.15，18.98，18.05，14.17e206.25，163.63，144.93，137.67，117.50，111.60，61.53，53.95，17.52，14.55f169.36，161.83，161.26，138.40，127.48，127.44，127.40，125.18，118.82，60.32，14.47g169.33，162.15，126.71，122.89，120.42，60.37，47.37，22.83，14.44，11.11h169.33，162.16，142.37，126.78，122.86，120.51，60.40，45.32，31.45，19.65，14.45，13.46j169.14，161.17，137.35，136.90，134.38，129.29，128.96，128.66，127.63，127.45，125.84，125.80，123.96，121.23，117.18，59.40，57.34，46.22，14.36k128.94，127.90，126.66，126.62，125.25，121.23，60.59，54.68，24.22，14.41l161.60，141.93，141.52，128.93，127.88，126.60，126.64，125.25，123.18，121.21，118.67，63.10，60.57，54.68，24.20，23.73，14.40m168.41，161.27，143.63，137.41，128.73，127.59，127.25，126.38，126.35，120.30，118.59，61.02，59.52，46.79，14.43n170.63，163.24，148.36，147.62，125.11，60.19，18.39，14.44o125.07，60.12，18.37，14.41，13.36p129.01，128.26，126.81，125.05，60.34，18.29，14.42q149.21，148.17，132.56，125.43，60.68，17.99，14.27表5 部分所合成化合物的EIMS中的主要離子Compd. M+主要碎片離子a330 311，283，270，255，237，212，198，184，160，145，125，111，95，75，57，43，29.18b398 383，363，351，335，323，305，291，282，263，252，240，227，213，194，178，
166，155，143，130，111，97，86，68，57，45，29，18c311 296，288，276，264，256，248，236，226，218，204，193，184，169，154，140，129，117，109，99，90，75，65，52，39，29，18g341 326，313，298，287，273，254，237，226，210，199，187，174，161，145，135，125，111，95，85，69，58，43，29，18h355 340，326，312，298，287，273，263，254，241，226，210，199，187，174，161，145，135，125，111，93，83，68，57，41，29，18i341 332，322，312，296，282，273，264，254，237，226，210，199，187，172，161，145，134，125，111，102，93，83，68，58，43，29，18j389 389，370，358，344，328，316，299，299，288，276，264，251，235，223，210，187，172，155，142，128，106，91，77，65，43，29，17k403 381，369，358，344，333，317，293，288，263，256，242，226，210，199，187，172，161，145，133，122，105，93，79，63，43，29，15l403 384，369，358，344，333，314，299，288，273，253，242，226，210，199，187，172，161，145，133，120，105，93，77，57，43，29，18m458 422，412，394，378，356，323，298，286，272，255，242，229，215，205，194，181，166，155，143，128，116，106，91，77，65，55，43，29，18p370 335，323，307，291，279，263，247，236，220，205，191，180，167，149，129，117，106，91，80，69，57，43，29，18實施例九、化合物b對PC3前列腺癌細(xì)胞株的增殖抑制測定試驗方法將藥物用DMSO溶解配制成各個濃度，每濃度重復(fù)三次；將PC3細(xì)胞消化后制成懸浮液4×104個/ml，取10ml加至一大培養(yǎng)皿中，待24hr貼壁后，加藥處理；24hr后隨機(jī)取2皿拍照，記錄細(xì)胞狀態(tài)；吸出原培養(yǎng)基換含藥培養(yǎng)基(10％FBS 1640)處理72hr；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含藥培養(yǎng)基終止消化，打勻，計數(shù)細(xì)胞數(shù)目，取平均值，計算抑制率。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物b藥劑濃度為10μg/mL時對PC3細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到81.35％，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
實施例十、采用MTT方法測定化合物b抑制PC3細(xì)胞增殖活性試驗方法將PC3細(xì)胞接種于96孔酶標(biāo)板中，每孔2000個細(xì)胞，正常條件下培養(yǎng)24h，加入處理因素，設(shè)空白對照和溶劑對照，每組4個平行，繼續(xù)培養(yǎng)96h(48h換液一次)，加入5mg/mlMTT20μl培養(yǎng)4h，于酶標(biāo)儀上測定OD值，最后以溶媒對照組作參比計算抑制率作圖。
試驗結(jié)果見

圖1，化合物b抑制PC3細(xì)胞增殖活性(MTT法測定)從上圖可以看出，化合物b在9.5μg/ml濃度下可抑制PC3細(xì)胞增殖70％左右。
實施例十一、化合物k對PC3前列腺癌細(xì)胞株的增殖抑制測定試驗方法同實施例九。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物k藥劑濃度為20μg/mL時對PC3細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到88.04％，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
實施例十二、化合物i和j抑制磷酸化體外細(xì)胞活性測定試驗結(jié)果分別見圖2、圖3和圖4。
圖2化合物i和j抑制PDGF誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞株NIH3T3細(xì)胞ERK蛋白磷酸化(20μg/ml)；圖3化合物i抑制PDGF誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞株NIH3T3細(xì)胞ERK蛋白磷酸化濃度梯度；圖4化合物j抑制PDGF誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞株NIH3T3細(xì)胞ERK蛋白磷酸化濃度梯度。
由圖2、圖3和圖4可知，化合物i和j在藥劑濃度20μg/ml下，有抑制P44/42 MAPK磷酸化的活性。
實施例十三、化合物b對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗試驗方法將500mg/L的藥劑與等體積的病毒TMV汁液混合鈍化30min，摩擦接種心葉煙左半葉，溶劑與病毒TMV汁液混合接種右半葉。3天后記錄枯斑數(shù)。抑制率的計算公式如下 試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物b藥劑濃度為1.26mmol/L時對TMV抑制率為54.0％，優(yōu)于對照藥劑病毒A、病毒唑，表現(xiàn)出良好的抗植物病毒活性。實施例十四、化合物n對煙草花葉病(TMV)的抑制活性試驗試驗方法同實施例十三。
試驗結(jié)果經(jīng)測試，化合物n藥劑濃度為1.55mmol/L時對TMV抑制率為20.0％，表現(xiàn)出一定的抗植物病毒活性。
本發(fā)明實施例輔以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實施例的內(nèi)容并不局限于此。
權(quán)利要求
1.一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其特征是這種藥物是氰基丙烯酸酯類衍生物，由下列通式表示的化合物 其中R1為C1-6烷基；R2分別為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基時，R3分別為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；以上除去R2和R3同時為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基或其相互的組合。R3分別為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基時，R2分別為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；以上除去R2和R3同時為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基或其相互的組合。R2、R3分別為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)羥基，(2)鹵原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基；以上除去R2和R3同時為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基或其相互的組合；X為NH、S、O、SO或SO2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R3為C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R2為氫、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C1-10烷基磺酰基、C2-10鏈烯基磺酰基、C2-10鏈炔基磺酰基、C1-10烷基羰基、C2-10鏈烯基羰基、C2-10鏈炔基羰基、C5-14的氟代芳香環(huán)基團(tuán)、含有1或多個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子的C5-14雜芳環(huán)基團(tuán)，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中X為NH、S、O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R2或R3為含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、異喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述環(huán)狀基團(tuán)上可被1個或多個獨立選自下列取代基的基團(tuán)所取代；(1)鹵原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基或C2-6鏈炔氧基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基團(tuán)均可以被至少一個或多個鹵原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8環(huán)烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基選自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6鏈烯基，(iii)C2-6鏈炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6鏈烯基磺酰基，(vi)C2-6鏈炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6鏈烯基羰基，(ix)C2-6鏈炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6鏈烯基磺酰基，(12)C2-6鏈炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亞磺酰基，(14)C2-6鏈烯基亞磺酰基，(15)C2-6鏈炔基亞磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中的任意一項所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其化合物通式中R2或R3為4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基異惡唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、煙酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基、(S)-α-甲基芐胺、(R)-α-甲基芐胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物，其特征是部分合成的化合物如下a.3-對三氟甲基苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯b.3-(2，6-二氯-4-三氟甲基)苯胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯c.3-甲硫基-3-(2-氯-4-甲基吡啶)氨基-2-氰基丙烯酸酯d.3-(4-甲基苯并噻唑-2-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯e.3-(2-二氧基吡啶-5-)胺-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯f.3-對三氟甲基苯胺-3-氨基-2-氰基丙烯酸酯g.3-對三氟甲基苯胺-3-正丙胺-2-氰基丙烯酸酯h.3-對三氟甲基-3-正丁胺-2-氰基丙烯酸酯i.3-對三氟甲基苯胺-3-異丙胺-2-氰基丙烯酸酯j.3-對三氟甲基苯胺-3-芐胺-2-氰基丙烯酸酯k.3-對三氟甲基苯胺-3-(S)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯l.3-對三氟甲基苯胺-3-(R)-α-甲基芐胺-2-氰基丙烯酸酯m.3-對三氟甲基芐胺-3-芐胺-2-氰基丙烯酸酯n.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶)-3-正丙胺-2-氰基丙烯酸酯o.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶)-3-正丁胺-2-氰基丙烯酸酯p.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶)-3-芐胺-2-氰基丙烯酸酯q.3-(2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶)-3-異丙胺-2-氰基丙烯酸酯
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物是其作為抗腫瘤的藥物或作為植物抗病毒劑的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤和抗植物病毒的藥物的制備方法，其特征在于以二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯、芳香胺為原料，以乙醇、異丙醇、無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜為溶劑，以氫化鈉為催化劑，經(jīng)三步合成第一步3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成將無水乙醇、氰乙酸酯、二硫化碳混合后，控制溫度小于20℃，開始滴加乙醇鈉溶液，滴加時間約為1h，滴加完畢后，常溫攪拌8小時，再滴加硫酸二甲酯，約30min滴完，加熱回流2.5h。將反應(yīng)后體系倒入水中，靜置過夜，得白色針狀固體，抽濾，烘干。用正己烷∶乙醚＝1∶1重結(jié)晶2次，得3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯。第二步3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯的合成將3，3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯、芳香胺加入三口瓶中，并快速將60％的NaH加入，迅速滴加DMF和甲苯混合溶劑，將滴加溫度控制在10℃以下，常溫攪拌40h后，反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系倒入冰水中，分出水相，用10％HCl緩慢調(diào)節(jié)pH，析出固體，烘干，用乙醇重結(jié)晶，得3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯。第三步3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯的合成將3-芳香胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸酯和烷基胺或芳香胺加入三口瓶中，加入無水乙醇作溶劑，加熱回流2-36h，TLC跟蹤反應(yīng)，冷卻，脫溶，柱分離后，再用無水乙醇重結(jié)晶，得3-芳香胺基-3-烷基(或芳香)胺-2-氰基丙烯酸酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤和抗植物病毒作用的藥物——氰基丙烯酸酯類衍生物及制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制備方法。通式中R
文檔編號A61K31/428GK1603307SQ200410040350
公開日2005年4月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者楊松, 金林紅, 宋寶安, 鐘惠民, 劉剛 申請人:貴州大學(xué)