專利名稱：加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法，屬于藥物技術的領域。
背景技術：
藿香正氣散系宋代《太平惠民和劑局方》所載制劑，具解表化濕、理氣和中之功，主用于外感風寒、內傷濕滯之證，歷經近千年的臨床應用，療效確切。還可以用于寒哮、嗜睡、失眠、糖尿病、乙型肝炎等疾病的治療。但是散劑服用時藥末殘留于齒縫、舌間，難以吞咽，倍感不適，且無法即時使用，必須取生姜大棗煎湯后服用，甚為不便。故自本世紀50年代末至今已許多藥學工作者相繼對其進行了大量的研究。如申請號為“03135284.7”，名稱為“一種藿香正氣膠囊制備的新方法”的專利申請，以及申請號為“200310122427.0”，名稱為“一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質量控制方法”的專利申請，得到的產品雖然有一定的療效，但仍然存在很多問題膠囊劑的內容物容易粘結變質，藥物穩定性不佳；而軟膠囊劑能否產生較好的生物利用度，取決于口服后能否及時崩解，其囊膜以一定比例的明膠、甘油和水等組成，國內專家普遍認為其主要成分明膠的性質對囊殼的成形性、溶解性均顯得十分重要，但是以明膠為膠殼主要成份的軟膠囊，由于明膠日久老化引起在貯存期內崩解時限不合格率極高；軟膠囊因吸收藥液中的水分而導致膠囊變形及滲漏；這些問題在很大程度上影響了本方產品的療效。藿香正氣散是經典古方，是祖先留下的寶貴財富，我們應該繼承和發揚中醫藥的特色，所以尋找一種具有良好的治療效果、口感好，工藝合理可行的制劑產品來滿足市場的需求。

發明內容
本發明目的在于提供一種加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法，產品穩定性好，長期貯存也能保持療效，擴大經典方的應用，滿足市場需要。
本發明是這樣構成的按照重量計算由廣藿香326.8g、紫蘇葉108.9g、白芷108.9g、炒白術217.9g、陳皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚樸217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g和大腹皮108.9g或相應重量的提取物制備而成。本發明所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法是取厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，濃縮至相對密度為1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，得藥物提取物，再制備滴丸。準確的說，本發明所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法取藥物提取物，加入到熔融的基質中，再用滴制法制丸，冷卻劑中冷凝成丸后除冷卻劑，干燥而得滴丸。
本發明所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法的優選工藝為取藥物提取物，以聚乙二醇4000為基質，按照藥物∶基質＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為20～30d/min、滴距為6cm，滴入140cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得。
本發明中廣藿香能辛散風寒，疏散表邪暑濕，又能芳香化濕，調和脾胃，為方中君藥；配伍辛溫芳香散風，外開皮毛泄肺通腠理，中開胸隔醒脾胃化濕滯的紫蘇以及辛散風寒外達肌膚，下行腸胃祛除濕濁的白芷來疏散表邪；配伍健脾燥濕、寬中化滯的厚樸以及行氣導滯、寬中除脹祛濕濁的大腹皮，二者共除胸腹脹滿；桔梗宣肺去痰；半夏、陳皮和胃降逆除惡心嘔吐；蒼術、茯苓健脾和胃、化濕利水，以助脾胃的運化機能；甘草、大棗、生姜調和營衛。
與現有技術相比，本申請人將藥物與基質混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成滴丸，生物利用度高、穩定性好。本申請人在研制中發現，本方中的廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷含有大量的揮發油，如果滴制時熔融溫度過高則有效成分很容易散失，如果滴制溫度過低，成型又比較困難；而且本品的圓整度很差，通過大量的實驗發現滴距是造成圓整度差的主要原因，滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整；滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產生小丸；而圓整度是衡量滴丸質量的重要指標，所以通過進行了大量研究工作后，確立了包括滴距在內的制備本發明制劑滴丸的最佳條件以聚乙二醇4000為基質，按照藥物∶基質＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為20～30d/min、滴距為6cm，滴入140cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃。本發明在提高了生物利用度的同時，減少了工藝流程，降低了生產成本，改善了圓整度，提高了丸重合格率，制備過程特別是滴制過程操作性好，攜帶與服用的方便性也大大增強。
本申請人作了一系列實驗，以證實本發明提供的方法有效可控，制劑療效好。
實驗例1 藥效學研究(1)對氣滯胃痛的治療作用。
①鎮痛作用熱板溫度為(55±0.5)℃。選痛閾(舔后足)為10～30s的雌性小鼠30只，體重(18～22)g，隨機分為3組加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發明滴丸組。給藥前測痛閾2次，取其均值作為給藥前的痛閾。然后加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發明滴丸組小鼠，分別灌胃給藥加味藿香正氣丸、加味藿香正氣軟膠囊組及本發明滴丸，劑量均為10g/kg。用熱板法測定小鼠給藥60，80，100min時的痛閾。
對熱板法致痛小鼠鎮痛試驗結果痛 閾組別0min 60min 80min 100min加味藿香正氣丸組23.8±4.1 31.8±14.2 45.3±14.5 49.8±15.6
加味藿香正氣軟膠囊組 24.0±7.6 33.4±10.7 45.2±6.1 51.3±20.7本發明滴丸組 24.9±3.0 34.7±13.5 46.9±17.2 52.5±18.2結果表明，本發明滴丸具有一定的鎮痛作用，且效果優于加味藿香正氣丸和加味藿香正氣軟膠囊。
②對胃排空的影響取體重18～22g小鼠30只，隨機分為3組加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發明滴丸組。分別灌胃給藥加味藿香正氣丸、加味藿香正氣軟膠囊組及本發明滴丸，劑量均為7g/kg，每天1次，連續5天，實驗前禁食12h，不禁水。于末次給藥45min后，每只灌胃酚紅試劑(明膠3g，水50ml，0.05％的酚紅20ml)0.6ml。15min后取胃剪碎，置于20ml 0.1mol/L的NaOH溶液中，靜置60min后，取其上清液5ml，加20％的三氯乙酸0.5ml，搖勻后離心，取上清液2ml，加3ml0.5mol/L的NaOH溶液，測定吸光度。
對胃排空作用的影響組別 劑量(g/kg) 吸光度加味藿香正氣丸組 7 0.1142±0.0314加味藿香正氣軟膠囊組 7 0.1201±0.0415本發明滴丸組 7 0.1103±0.0241結果表明，本發明滴丸能明顯抑制小鼠胃排空。結合以上研究，表明本發明滴丸在胃腸功能亢進時可調節其功能，達到解痙鎮痛之功效，可用以治療氣滯胃痛。
(2)對乙型肝炎的治療作用肝纖維化模型復制選用SD大白鼠30只，雌雄各半，體重每只約130～160g。造模各組于實驗第1天起皮下注射40％CCl40.5ml/100g體重，以后每4天皮下注射40％CCl4，橄欖油0.3ml/100g體重，連續8周。各組均用普通飼料喂養，自由飲水。
實驗分組30只大鼠隨機分為3組，加味藿香正氣丸組、加味藿香正氣軟膠囊組以及本發明滴丸組，每組10只。分別灌胃給藥加味藿香正氣丸、加味藿香正氣軟膠囊組及本發明滴丸，劑量均為7g/kg，每天1次，各組大鼠從造模第2天開始給藥，直到實驗結束。第8周處死大鼠，取血，檢測透明質酸(HA)、層粘蛋白(LN)和PC-II。
各組大鼠血清HA、LN、PC-II含量比較組別 鼠數 HA LN PC-II加味藿香正氣丸組 10147.54±56.12 105.74±50.48 98.57±34.72加味藿香正氣軟膠囊組 10143.43±53.38 98.93±47.41 92.27±30.57本發明滴丸組 10145.38±60.58 102.67±45.45 96.49±29.50肝纖維化的檢測指標較多，聯合檢測HA、LN、PC-II能反映肝臟纖維化的動態變化，而肝纖維化是各種慢性肝病病理學的共同基礎。結果表明本發明滴丸能改善慢性乙型病毒性肝炎患者癥狀，效果與加味藿香正氣丸以及加味藿香正氣軟膠囊無明顯差別。
實驗例2 生物利用度比較SD大鼠，體重250～280g，雌雄各半，，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥，給藥劑量為4.0g/kg。于給藥前及給藥后心臟采血，每個血樣點用6只大鼠。血樣置肝素抗凝管，3000r/min離心5min，分離血漿，置-30°保存至分析。
大鼠血漿甘草酸濃度變化時間/h 漿甘草酸濃度/(ug°L-1)本發明滴丸劑 加味藿香正氣軟膠囊0 --0.251.80±0.20 0.52±0.120.5 3.14±1.03 0.86±0.301.0 2.24±0.61 1.35±0.562.0 1.67±0.45 1.60±0.153.0 1.39±1.22 0.83±0.426.0 1.14±0.67 0.54±0.238.0 0.64±2.24 0.35±0.15
10.00.49±0.14 0.26±0.03結果表明，本發明滴丸的固態分散體狀態，提高藥物的溶出和吸收利用，生物利用度大于軟膠囊劑。
實驗例3 工藝篩選①藥物與基質的配比藥物與基質(聚乙二醇4000)配比藥物與基質配比融合情況 稠度 滴制情況1∶1 難稠 難1∶2 易稠 難1∶3 易適中 易1∶4 易適中 難1∶5 易稀 易②冷卻劑及冷卻方式選擇冷卻劑及冷卻方式選擇以甲基硅油、液體石蠟為冷卻劑，藥物與基質按1∶4比例混勻后滴制。滴制條件(80±2)℃保溫滴制，滴口內徑為4.0mm，外徑6.0mm。冷卻劑溫度采用梯度或非梯度方式，梯度冷卻溫度分布為40℃～50℃，10℃～30℃，0℃～4℃(3個溫度平均分割冷卻柱的長度)，非梯度冷卻為0℃～10℃。滴速為20～30滴/min。評價指標滴丸的圓整度(滴丸最短徑/最長徑＞0.8)合格率。
組別冷卻劑 冷卻方式冷卻柱高度/cm 圓整度 合格率/％1 甲基硅油 梯度140 91.690.22 甲基硅油 非梯度 180 80.281.33 液體石蠟 梯度180 73.576.84 液體石蠟 非梯度 140 75.772.1③滴距、滴速、溫度的選擇滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內外徑固定為4.0，6.0mm。評價指標丸重合格率按《中華人民共和國藥典》2000年版一部質量差異要求符合±7.5％之內。
組別 溫度/℃ 滴距/cm滴速/(d·min-1) 丸重合格率/％ 揮發油mg/g
190310～2078.110.3290420～3086.912.6390630～5083.010.1480320～3097.415.6580430～5095.117.2680610～2094.518.5770330～5091.622.5870410～2093.423.4970620～3096.324.0滴制時熔融溫度過高則有效成分很容易散失，如果滴制溫度過低，成型又比較困難；而滴距是造成圓整度差的主要原因，滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整；滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產生小丸；所以本發明制劑滴丸的最佳條件是以聚乙二醇4000為基質，按照藥物∶基質＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為20～30d/min、滴距為6cm，滴入140cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃。
具體實施例方式本發明的實施例1稱取廣藿香326.8g、 紫蘇葉108.9g、白芷108.9g、炒白術217.9g、陳皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚樸217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、大腹皮108.9g取厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，濃縮至相對密度為1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，得藥物提取物，以聚乙二醇4000為基質，按照藥物∶基質＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為20～30d/min、滴距為6cm，滴入140cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸劑，服用方法口服，每日3次，每次10粒。
本發明的實施例2稱取廣藿香326.8g、紫蘇葉108.9g、白芷108.9g、炒白術217.9g、陳皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚樸217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、大腹皮108.9g取厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，濃縮至相對密度為1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，得藥物提取物，以聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶1混合物為基質，按照藥物∶基質＝1∶4的重量比例加入聚乙二醇6000，混勻，采用內徑為3.5mm、外徑為4.5mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為20～30d/min、滴距為7cm，滴入130cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸劑。
本發明的實施例3稱取廣藿香326.8g、紫蘇葉108.9g、白芷108.9g、炒白術217.9g、陳皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚樸217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、大腹皮108.9g取厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度為1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，濃縮至相對密度為1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，得藥物提取物，以聚乙二醇4000為基質，按照藥物∶基質＝1∶5的重量比例加入聚乙二醇6000，混勻，采用內徑為3.0mm、外徑為5.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為25～35d/min、滴距為5cm，滴入120cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸劑。
權利要求
1.一種加味藿香正氣滴丸制劑，其特征在于按照重量計算它由廣藿香326.8g、紫蘇葉108.9g、白芷108.9g、炒白術217.9g、陳皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚樸217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、和大腹皮108.9g或其相應重量的提取物制備而成。
2.如權利要求1所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于取厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對密度在80℃時測為1.15的清膏I；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發油，蒸餾后的水溶液濾過，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對密度在80℃時測為1.15的清膏II；合并清膏I和II，濃縮至相對密度為1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細粉，得藥物提取物，再制備滴丸。
3.按照權利要求2所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于取藥物提取物，加入到熔融的基質中，再用滴制法制丸，冷卻劑中冷凝成丸后除冷卻劑，干燥而得滴丸。
4.按照權利要求2或3所述的加味藿香正氣滴丸制劑的制備方法，其特征在于取藥物提取物，以聚乙二醇4000為基質，按照藥物∶基質＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混勻，采用內徑為4.0mm、外徑為6.0mm的滴管，滴制溫度70℃、滴速為20～30d/min、滴距為6cm，滴入140cm長的冷卻柱中，再以甲基硅油為冷卻液，采用梯度冷卻梯度冷卻液的溫度分布為40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得。
全文摘要
本發明涉及一種加味藿香正氣滴丸制劑及其制備方法，由廣藿香、紫蘇葉、白芷、炒白術、陳皮、制半夏、姜制厚樸、茯苓等中藥材制備成中藥滴丸制劑；與現有技術相比，本申請人將藥物與基質混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成滴丸，生物利用度高、穩定性好；本發明在提高了生物利用度的同時，減少了工藝流程，降低了生產成本，改善了圓整度，提高了丸重合格率，制備過程特別是滴制過程操作性好，攜帶與服用的方便性也大大增強。
文檔編號A61P25/20GK1634530SQ20041004099
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月4日 優先權日2004年11月4日
發明者周霞 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司