專利名稱：Parp抑制劑對脂肪酸合成的抑制及其治療方法
PARP抑制劑對脂肪酸合成的抑制及其治療方法本申請是申請日為2007年9月5日、申請號為200780037101.4(國際申請號為 PCT/US2007/077662)、發明名稱為“PARP抑制劑對脂肪酸合成的抑制及其治療方法”的申請的分案申請。交叉引用本申請要求2006年9月5日提交的美國臨時申請60/842479的優先權，該文獻通過引用全部引入本申請。
背景技術：
脂肪酸合酶(FAQ是將碳水化合物轉化成脂肪酸必需的酶。在正常人體中，脂肪酸合成途徑由于膳食脂肪的水平足夠高而下調。但是，在許多的人惡性腫瘤和它們的前期病變中，例如前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌，組織表達高水平的脂肪酸合酶，從而產生高水平的脂肪酸。在大多數人類癌癥中的FAS上調導致FAS在惡性癌癥表型的形成、維持和/或強化中發揮作用和FAS可以是抗癌藥物開發的靶標的觀念。世界上大約12億人體重超重且其中至少3億人是肥胖的。在美國，超過九千七百萬成人(即超過一半)是超重的且幾乎五分之一的成人是肥胖的。減少肥胖者中的脂肪酸合成可能是肥胖癥的有效治療方法。在體外用淺藍菌素(FAS上的β -酮脂酰合成酶反應的共價滅活劑)處理癌細胞導致細胞通過細胞凋亡而死亡，表明具有高度活躍的脂肪酸合成的癌細胞需要有功能的途徑(Pizer等，(1996) Cancer Res. 56，2745-2747)。但是，淺藍菌素具有有限的體內活性。FAS 顯示為被Her-2/neu在轉錄、翻譯和生物合成活性水平上調節的基因中的一個(Menedez 等，(2005) Drug New Perspect，18 (6)，July/August)。該Her-2/neu-誘導的乳腺癌相關FAS 的上調可受到抗Her-2/neu抗體(如曲妥單抗)的抑制。采用C75 (脂肪酸合成的抑制劑) 的研究已顯示通過腫瘤組織中脂肪酸合成的抑制的抗腫瘤活性(Kuhajda等，(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. vol. 97，no. 7，3450-3454)。FAS 抑制劑也顯示激活體重減輕途徑(Loftus, Τ. M.等，(2000) Science 288,2379-2381)。由于脂肪酸合成在癌癥和體重增加途徑中起作用，因此一直需要開發高效的脂肪酸合成抑制劑。

發明內容
本發明的一個方面涉及治療脂肪酸合成和代謝相關疾病的方法，包括對需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相關疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本發明的另一個方面涉及治療對象的癌癥的方法，包括(i)確定來自對象的樣品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中施用是基于所述脂肪酸水平，從而治療對象的癌癥。在本發明的一些實施方式中，脂肪酸是中鏈脂肪酸或長鏈脂肪酸。中鏈脂肪酸包括C:6-C:12。長鏈脂肪酸包括大于12個碳的鏈長度。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制葡萄糖途徑的至少一種酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制至少一種選自乙酰輔酶A、丙二酰輔酶A、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的酶。在一些實施方式中，脂肪酸合酶包括酰基載體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、 3-酮酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制從葡萄糖合成乙酰輔酶A。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制從乙酰輔酶A合成脂肪酸。在本發明前述方面的一些實施方式中，長鏈脂肪酸為C: 14-c:30。在一些實施方式中，長鏈脂肪酸為C:14、C:16、C:18、C:18-1、C:20、C:22或C:24。在一些實施方式中，抑制通過分析葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的代謝物或分子流確定。在一些實施方式中， 代謝物選自葡萄糖、糖原、乳酸、CO2、脂肪酸、乙酰輔酶A、RNA核糖和DNA脫氧核糖。在一些實施方式中，代謝物為用于分析而進行了化學衍生化。在一些實施方式中，分析包括質譜分析。在一些實施方式中，質譜分析是質量同位體分布分析(mass isotopomer distribution analysis)。在一些實施方式中，脂肪酸水平是上調的。在本發明前述方面的一些實施方式中，PARP抑制劑或其代謝物是式I的化合物、 其藥學上可接受的鹽或其前藥
權利要求
1.抑制脂肪酸合成的有效量PARP抑制劑或其代謝物在制備治療脂肪酸合成相關疾病的藥物中的用途，其中所述脂肪酸合成相關疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病，且其中所述 PARP抑制劑或其代謝物是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
2.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸是中鏈脂肪酸或長鏈脂肪酸。
3.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成的抑制包括抑制葡萄糖途徑的至少一種酶。
4.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。
5.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成的抑制包括抑制選自乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的至少一種酶。
6.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶。
7.如權利要求6所述的用途，其中所述脂肪酸合酶包括酰基載體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。
8.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成的抑制包括抑制從葡萄糖合成乙酰輔酶A。
9.如權利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成的抑制包括抑制從乙酰輔酶A合成所述脂肪酸。
10.如權利要求1所述的用途，其中所述PARP抑制劑或其代謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
11.如權利要求10所述的用途，其中所述PARP抑制劑是式III的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥式 III 。
12.如權利要求2所述的用途，其中所述長鏈脂肪酸是C:14-C: 30。
13.抑制脂肪酸合成的有效量PARP抑制劑或其代謝物在制備治療癌癥的藥物中的用途，其中(1)確定來自患者的樣品中的脂肪酸水平；和( 基于所述脂肪酸水平施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物，其中PARP抑制劑或其代謝物是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
14.如權利要求13所述的用途，其中所述癌癥是Her-2相關癌癥。
15.如權利要求13所述的用途，其中所述癌癥選自結腸腺癌、食管腺癌、肝細胞肝癌、 鱗狀細胞癌、胰腺腺癌、胰島細胞瘤、直腸腺癌、胃腸道基質瘤、胃腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡性癌、乳頭狀癌、乳腺癌、導管癌、小葉癌、導管內癌、粘液癌、葉狀腫瘤、卵巢腺癌、子宮內膜腺癌、顆粒細胞瘤、粘液性囊腺癌、子宮頸腺癌、外陰鱗狀細胞癌、基底細胞癌、前列腺腺癌、 骨巨細胞瘤、骨肉瘤、喉癌、肺腺癌、腎癌、膀胱癌、韋爾姆瘤和淋巴瘤。
全文摘要
本發明涉及治療脂肪酸合成相關疾病的方法，包括向需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相關疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本發明還涉及治療對象的癌癥的方法，包括(i)確定來自對象的樣品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制對象中的脂肪酸合成，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平，從而治療對象的癌癥。本發明進一步涉及通過向需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成而治療Her-2相關癌癥的方法。
文檔編號A61K31/166GK102379884SQ20111025191
公開日2012年3月21日 申請日期2007年9月5日 優先權日2006年9月5日
發明者B·舍曼, V·奧索維斯卡亞 申請人:彼帕科學公司