專利名稱：噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及并嘧啶類衍生物及其制備方法和應用，具體說，是涉及一種具有表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用，屬于藥物化學技術領域。
背景技術：
腫瘤是威脅人類健康的最嚴重疾病之一，其治療主要包括放療、化療和手術治療。近年來隨著細胞生物學和腫瘤藥理學的發展，腫瘤的化學藥物治療發生了巨大改變。傳統的化學治療藥物由于非特異性地阻斷細胞分裂從而在殺死腫瘤細胞的同時也引起正常細胞死亡而逐漸遭到摒棄，同時，以腫瘤細胞中異常激活的信號通路中的關鍵節點蛋白作為靶點，發現高效、低毒、特異性強的小分子抑制劑已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。在腫瘤中異常表達激活的受體酪氨酸激酶(RTK)由于在腫瘤發生發展、侵襲轉移、化療抗性等各個環節均發揮關鍵 作用已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。表皮生長因子受體(EGFR,epidermal growth factor receptor,又稱 HERl 或cerbBl)是人類癌癥中表達最廣泛的酪氨酸激酶HER家族成員。EGFR結構包括三個區域:胞外區、跨膜區和胞內區。胞外區的氨基終端由622個氨基酸組成，有形成配體結合區的2個富含半胱氨酸段；跨膜區是個單一的α螺旋；胞內區包括激酶區和有許多酪氨酸磷酸化位點的羧基終端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的Y磷酸鹽轉運到酪氨酸殘基。在與配體結合后，EGFR發生同源或異源二聚體化而使TK區域形成緊密連接。在羧基終端尾部RTK介導酪氨酸磷酸化位點進行磷酸化，創造了酶和聯接子蛋白的結合位點(Υ992，Υ1068,Υ1086，Υ1148和Υ11730)，從而能開始細胞內信號傳導反應。這些信號傳導形成不同的細胞反應，包括增殖、分化、粘附和血管形成，轉移以及抑制凋亡。研究表明，EGFR在非小細胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大腸癌、頭頸癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表達，EGFR活化引發復雜信號傳導反應。在不同類型的實體瘤中，EGFR有增殖和過度表達，導致下游信號傳導失控而引起各種腫瘤的形成。EGFR中ATP結合位點的突變影響受體的RTK活性，干擾致瘤信號的形成，同時，EGFR還與腫瘤的進展和預后差密切相關。由于EGFR和VEGFR在致瘤中的獨特作用，其單克隆抗體和小分子抑制劑已經成為靶向性抗腫瘤藥物研發的熱點。目前，已經有數個靶向EGFR或VEGFR的抑制劑上市，近20個候選藥物處在臨床各個研發階段。其中，吉非替尼和埃羅替尼代表上市較早的靶向EGFR的小分子抑制劑。吉非替尼(Gefitinib，又稱ZD1839或Iressa)作為三線單一治療藥物用于晚期非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib,又稱0SI774或Tarceva)作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療藥物。然而，隨著這些藥物的臨床應用，人們發現并非所有高表達EGFR患者都能對這些藥物有效，某些初始對吉非替尼(Gefitinib)有治療反應的腫瘤在治療幾個月后又出現疾病進展。這些結果表明，目前使用的EGFR抑制劑抗腫瘤藥物具有天然或繼發性耐藥現象，因此，發展新型具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的藥物已經成為酪氨酸激酶抑制劑的新發展方向。

發明內容
針對現有技術所存在的上述問題，本發明的目的是提供一種具有表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR抑制活性的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用。本發明提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物，是具有通式1、通式I1、通式III或通式IV的化合物:
權利要求
1.種噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物，其特征在于，是具有通式1、通式I1、通式III或通式IV的化合物:
2.據權利要求1所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物，其特征在于:是具有通式1、通式I1、通式III或通式IV的化合物，且通式中:X為氧或硫；Z為氮Ar1為苯基；Ar2為苯基；R為氫、含I 6個碳原子的烷基或取代的烷基、含I 6個碳原子的烷基酰基、含3 6個碳原子的環烷基酰基、含2 6個碳原子的烯烴酰基或取代的烯烴酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一種。
3.種權利要求1中所述的通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟③或步驟①和③或步驟②和③或步驟① ③:
4.種權利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟⑤或步驟②和⑤或步驟④和⑤或步驟②及④和⑤:
5.種權利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于:由通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物進行氫化反應而得。
6.種權利要求1中所述的通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟⑦或步驟①和⑦或步驟⑥和⑦或步驟①及⑥和⑦:
7.種權利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟⑧或步驟④和⑧或步驟⑥和⑧或步驟④及⑥和⑧:
8.種權利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于，由通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物進行氫化反應而得。
9.種應用權利要求1中所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物或所述衍生物的互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物中的任意一種或幾種的混合物制備的酪氨酸激酶抑制劑。
10.利要求9所述的酪氨酸激酶抑制劑是指EGFR和/或VEGFR抑制劑。
11.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制劑在制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR相關疾病的藥物中的應用。
12.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制劑在制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR相關的細胞異常增殖、形態變化、運動功能亢進、血管新生及腫瘤轉移疾病的藥物中的應用。
13.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制劑在制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR相關的腫瘤生長和轉移的藥物中的應用。
14.利要求10所述的EGFR和/或VEGFR抑制劑的活性成分選自以下化合物或所述化合物的互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物中的任意一種或幾種的混合物: (S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}_甲酮、 (S)-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、 (S)-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、 (S) -[4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、 (S)-{4-[4-(2-羥基-1- 苯基-乙胺)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮、 (S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S-2-{6-[4-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基} -2-苯基-乙醇、 (S)-2-(6-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基氨基} -2-苯基-乙醇、 (S) -2-苯基-2- [6- (4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)_嗎啉-4-基)-甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)_噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)_吡咯-1-基-甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)_甲酮、 (S)-4-二甲基氨基-1-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]-芐基}-哌嗪-1-基)-丁基-2-烯-1-酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)_哌啶-1-基)_甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)-N-乙基-哌嗪-1-基)_甲酮、(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}_甲酮、 (S)-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、 (S) - (4-環丙羰基-哌嗪-1-基)-{4- [4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}_甲酮、 (S) -[4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-{4-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮、 (S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-呋喃[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}_甲酮、 (S)-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮、 (S) - (4-環丙羰基-哌嗪-1-基)-{4- [4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}_甲酮、 (S)-4-(4-(4-(-2-羥基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶_6_基)苯甲酰)_3_甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯、(S) - (4- (4- (-2-羥基-1-苯乙胺)-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮、 (S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S)-2-{6-[4-(4-環丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -2-苯基-乙醇、 (S)-2-(6-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基} -2-苯基-乙醇、 (S)-2-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S) -2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶_4_基氨基}-2_苯基-乙醇、 (S)-2-{6-[4-(4-環丙甲基-哌嗪-1-甲基)_苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-氨基}-2_苯基-乙醇、 (S) -2-{6-[4-(2-甲基-哌嗪-1-甲基)-苯基]-噻吩[3，2-d]嘧啶_4_氨基}_2_苯基-乙醇、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)_吡咯-1-基-甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)-(4-甲氧基-哌啶-1-基)_甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基]-芐基}-哌嗪-1-基)-嗎啉-4-基)-甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)_哌啶-1-基)_甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)-N-乙基-哌嗪-1-基)_甲酮、 (S)-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)_噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_基]-芐基}_哌嗪-1-基)-N-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮、 (S)-2-苯基-2- [6- (4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇、 (S)-環丙基-(4-{4-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-2-甲基-噻吩[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯基}_哌嗪-1-基)_甲酮。
15.利要求9或14中所述的藥學上可接受的鹽，是指無機酸鹽、有機酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽中的任意一種或幾種。
16.利要求9或14中所述的藥學上可接受的鹽，是指鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽中的任意一種或幾種。
17.利要求9或14中所述的藥學上可接受的溶劑合物，是指與水、乙醇、異丙醇、乙醚、丙酮中的任意一種或幾 種溶劑形成的溶劑合物。
全文摘要
本發明公開了一種噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用。所述的衍生物是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物。本發明提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶類衍生物具有明顯的EGFR抑制活性，而且部分化合物對VEGFR也具有明顯抑制活性，可望開發為酪氨酸激酶EGFR或/和VEGFR抑制劑，用于制備預防或治療與表皮生長因子受體EGFR和/或血管生長因子受體VEGFR相關疾病的藥物，為發展新型具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的酪氨酸激酶抑制劑藥物提供了新的發展方向和途徑，具有廣闊的應用前景和藥用價值。
文檔編號A61P35/00GK103087077SQ20111034268
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月3日 優先權日2011年11月3日
發明者安曉霞, 別平彥, 劉俊, 楊午立 申請人:上海希邁醫藥科技有限公司