專利名稱：水甘草堿(tabersonine)衍生物及其藥物組合物和制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物技術領域，具體地，涉及新穎骨架的單萜吲哚生物堿類化合物水甘草堿(tabersonine)衍生物及其有機和無機酸鹽，以其為藥物有效成分的藥物組合物， 其制備方法以及它們在制備治療或預防癌癥藥物中的應用。
背景技術：
腫瘤是世界難題。在中國每年新增160萬腫瘤病患者，每年有130萬腫瘤病患者死亡。目前臨床上使用的化療藥物雖然有一定療效，但因其毒性大而給病人帶來巨大的肉體痛苦和精神壓力，新的療效確切且毒副作用相對較小的抗腫瘤藥物的發現迫在眉睫。水甘草堿(tabersonine)衍生物是源于天然植物中水甘草堿的化學合成衍生物。此前沒有關于此化合物的藥用活性報道。從1818年首次分離得到馬錢子堿至今，共發現了 3000多個吲哚生物堿，涉及40 余個骨架，目前已有50余個化合物在臨床中應用如抗腫瘤藥物長春堿、喜樹堿兩個系列 (camptothecin)；抗高血壓和抗心律失常藥阿嗎堿(ajmalicine)和阿義馬林(ajmaline)。 抗高血壓藥利舍平(reserpine)和地舍平(deserpidine)。用于治療偏癱、癱瘓等的士的寧 (strychnine)。上述藥物的成功發現證明吲哚生物堿是天然藥物研究中成藥系數比較高的一類。在全球各國發明并已獲得批準使用的抗癌藥物總數約130-150個分子中，吲哚生物堿衍生物長春堿、喜樹堿兩個系列明確的作用機制和靶點，良好的制劑特性(生物堿鹽解決注射劑的水溶性)使其一直成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。長春地辛(VDQ、長春瑞賓(NVB)是在長春堿類化合物結構基礎上半合成的抗癌藥物，通過降低長春堿類的毒性，從而提高綜合治療指數。托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)是在喜樹堿結構上基礎合成水溶性衍生物。在奎寧(quinine)結構上基礎合成的氯喹、伯胺喹、甲氟喹是重要的抗瘧疾藥物(Kaufman，T. S.，2005)。以此為先導分子進行的新藥研發仍在繼續，如處于II-III期的抗癌候選藥物脫水長春堿(AVLB)和長春氟寧(VLF)。

發明內容
本發明的目的在于提供單萜吲哚生物堿類化合物水甘草堿(tabersonine)衍生物，以及利用有機酸(酒石酸，檸檬酸，甲酸，乙二酸等)或無機酸(鹽酸，硫酸，磷酸等)制成的鹽；其制備方法；其作為有效成分與可藥用載體或賦形劑組成的藥物組合物；以及水甘草堿(tabersonine)衍生物及其藥用鹽在制備預防或治療肝癌、白血病、結腸癌、乳腺癌及肺癌的藥物中的用途。本發明的上述目的是通過如下的技術方案得以實現的式(I)所示的單萜吲哚類化合物水甘草堿(tabersonine)衍生物或其藥用鹽，
權利要求
1.式(I)所示的單萜吲哚生物堿或其藥用鹽，
2.如權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R1選自羥基、C1,烷基、C1,烷氧基、 C1,酮基、或鹵素原子；R2選自H或C1,?；黄渲校?R2 是 H 時，R1 不是-CH2COCH3 或-CH(COCH3) 2。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其選自丙酮基水甘草堿或甲氧基水甘草堿。
4.如權利要求1-3任一項所述的藥用鹽，是指藥學上可接受的鹽，包括與有機酸或無機酸形成的鹽，所述的有機酸包括但不限于酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽，所述的無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
5.如權利要求1式(I)所示的單萜吲哚類化合物水甘草堿衍生物的制備方法，包括以下步驟之一(1)將化合物1轉化為式II，然后將式II轉化為式I'
6.如權利要求5所述的制備方法，其中步驟(1)將化合物1轉化為式II的步驟包括 A、將化合物1在有機溶劑CCl4中用AIBN、NBS處理，得到水甘草堿溴代衍生物2，或者在甲醇存在下得到甲氧基化衍生物3，然后使2或3與R1-L反應得到式II化合物
7.如權利要求5所述的制備方法，其中步驟( 將式III轉化為式Γ的步驟包括 Α、將式III化合物在有機溶劑CCl4中用AIBN、NBS處理，得到式IV，或者在甲醇存在下得到甲氧基化衍生物V，然后使IV或V與R1-L反應得到式II化合物
8.如權利要求5-7任一項所述的制備方法，其中將式II轉化為式I'或者將化合物1 轉化為式III的步驟包括將式II或化合物1與酸酐或烷基化試劑反應而得，其中所述的酸酐為具有1至10個碳原子的羧酸形成的酸酐，所述的烷基化試劑具有C1,烷基部分。
9.藥物組合物，其中含有權利要求1-4任一項所述的式(I)化合物或其藥用鹽，和至少一種可藥用載體和/或賦形劑。
10.式(I)所示的化合物或其藥用鹽在制備治療或預防癌癥藥物中的應用
11.如權利要求10所述的應用，其中所述的癌癥選自乳腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管腺瘤和胸膜肺胚細胞瘤、腦干和下丘腦神經膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、室管膜瘤、神經鞘癌、神經外胚層和松果體腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、子宮內膜癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、外陰癌、子宮肉瘤、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、十二指腸癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、舌癌、唾腺癌、膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌、眼癌、肝癌、肝細胞癌、膽管癌、混合性肝細胞膽管癌、 皮膚癌、頭頸癌、血管瘤、骨腫瘤、淋巴瘤、脈管纖維瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤、顎瘤、白血病、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌。
12.如權利要求11所述的應用，所述的癌癥選自肝癌、白血病、結腸癌、乳腺癌及肺癌。
全文摘要
提供由式(I)所示的抗腫瘤活性成分水甘草堿(tabersonine)衍生物，其藥物組合物及其制備方法及醫藥用途。
文檔編號A61K31/437GK102558178SQ20121000442
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月9日 優先權日2012年1月9日
發明者劉亞平, 夏成峰, 李艷, 石洪凱, 羅曉東, 蔡祥海 申請人:中國科學院昆明植物研究所