專利名稱：低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法
低吸濕性阿立哌唑藥物及其制備方法發明詳述發明領域本發明涉及具有低吸濕性的阿立哌唑(aripiprazole)的改進形式和這種改進形式的制備方法。
背景技術：
阿立哌唑，7- {4- [4- (2，3- 二氯苯基)_1_哌嗪基]-丁氧基} _3，4_ 二氫喹諾酮或 7-{4-[4-(2, 3- 二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4_ 二氫_2(1H)_喹諾酮,是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥(U. S. 4，734，416和U. S. 5，006, 528)。精神分裂癥是一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發作一般發生在16和 25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發性硬化癥、 胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導致恢復和結果的顯著改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。根據日本未審查的專利申請191256/1990的實施例1，例如通過以下方法制備阿立哌唑酐結晶使7-(4-溴丁氧基)-3，4_ 二氫喹諾酮與1-(2，3_ 二氯苯基)哌嗪 (piperadine)反應，并用乙醇重結晶所得的粗阿立哌唑酐。而且，根據第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6-8日)，通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備阿立哌唑酐結晶。但是，由上述方法得到的阿立哌唑酐結晶的缺點是其顯著的吸濕性。這些結晶的吸濕性使它們難以加工，因為必須采取昂貴和繁重的措施確保它們在加工和配制過程中不與濕氣接觸。如果與濕氣接觸，則無水形式吸收水轉化成含水形式。這帶來許多缺點。第一，含水形式的阿立哌唑的缺點是比無水形式的阿立哌唑的生物利用度小和溶解度低。第二，每批含水與無水阿立哌唑藥品數量的變化不能滿足藥品管理機構設定的規范。第三，研磨可能導致藥物物質，常規的酐粘附到制造設備上，從而導致加工延遲、 操作者受累增加、成本增大、維護增加和產率降低。第四，除了由于在這些吸濕性酐加工期間濕氣引入導致的問題之外，在儲藏和操作期間濕氣吸收的可能性將不利地影響阿立哌唑藥物的溶解度。因此，產品的貯藏期限顯著縮短和/或包裝成本顯著增加。非常期望發現一種具有低吸濕性的阿立哌唑形式，從而有利于藥物加工和生產具有改進的貯藏期限、適宜的溶解度和適宜的生物利用度的阿立哌唑藥品所需的配制操作。而且，第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6-8日)指出，阿立哌唑酐結晶作為I型結晶和I I型結晶存在；阿立哌唑酐的I型結晶可以通過使用阿立哌唑的乙醇溶液結晶或通過在80°C下加熱阿立哌唑水合物而制備；而阿立哌唑酐的I I型結晶可以通過在130-140°C下將阿立哌唑酐加熱15小時制備。通過上述方法，不能容易地以具有良好的可重復性的工業規模制備高純度的阿立哌唑酐II型結晶。發明概述因此，本發明提供一種具有低吸濕性并更易于藥物加工和配制的形式的阿立哌唑。本發明者已發現這種低吸濕性形式的阿立哌唑是本文定義為酐B的結晶物質。這種無水結晶物質的一種具體的制備方法已被發現并構成本發明的另一方面。具體地，作為本發明的一方面，已發現為了生產具有目標藥學性能的酐B和利用最有效的方法，本文定義的水合物A必須用作中間產物。還發現必須實行特定的加工順序以形成水合物A。已發現水合物A的制備需要研磨本文定義為常規水合物的物質。然后，可以通過本文所定義的適宜的加熱將水合物A轉化為酐B。令人驚奇的是，如果先將常規水合物加熱然后研磨，則形成嚴重的結塊從而使這種加工在工業上不具有適宜性。本發明的一個目的是提供新的阿立哌唑酐結晶。而且，本發明的另一目的提供即使在包含阿立哌唑酐的藥物組合物長期保存時， 既不容易轉化為水合物又基本上不降低最初溶解度的阿立哌唑酐結晶。本發明的另一目的是提供制備方法以具有良好的可重復性的工業規模獲得高純度的阿立哌唑酐結晶。本發明者已進行目標在于實現上述目的的研究工作。在此研究過程中，他們發現當在特定的溫度下加熱已知的阿立哌唑酐時可以獲得目標阿立哌唑酐結晶。而且，本發明者已發現可以通過使用特定的溶劑重結晶已知的阿立哌唑酐而獲得目標阿立哌唑酐結晶。 而且，本發明者發現可以通過將已知的阿立哌唑酐懸浮在特定的溶劑中并加熱如此得到的懸浮液而獲得目標阿立哌唑酐結晶。因此本發明在這些發現和認識的基礎上完成。附圖的簡要說明圖I是實施例I得到的阿立哌唑水合物A的熱重量/差熱圖(thermogravimetric/ differential thermogram)。圖2表示實施例I得到的阿立哌唑水合物A的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。圖3是實施例I得到的阿立哌唑水合物A的X射線衍射圖。圖4表示實施例2得到的阿立哌唑酐結晶B的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。圖5是實施例2得到的阿立哌唑酐結晶B的X射線衍射圖。圖6是實施例3得到的阿立哌唑水合物的熱重量/差熱圖。圖7是參照實施例3得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射。圖8表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖9表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。

圖10表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結晶的X射線衍射光譜。圖11表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結晶的IR光譜。圖12表示實施例11得到的阿立哌唑酐的C型結晶的固體13C-NMR光譜。圖13表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖14表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的1H-NMR光譜 (DMS0-d6, TMS)。圖15表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的X射線衍射光
-i'Tfe P曰。圖16表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的IR光譜。圖17表示實施例12或實施例13得到的阿立哌唑酐的D型結晶的固體13C-NMR光
4P曰。圖18表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖19表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。圖20表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的X射線衍射光譜。圖21表示實施例14得到的阿立哌唑酐的E型結晶的IR光譜。圖22表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的熱重量/差熱分析吸熱曲線。圖23表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)。圖24表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的X射線衍射光譜。圖25表示實施例15得到的阿立哌唑酐的F型結晶的IR光譜。圖26表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的熱重量/差熱分析吸熱 曲線。圖27表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的1H-NMR光譜(DMS0_d6， TMS)。圖28表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的X射線衍射光譜。圖29表示實施例16-b)得到的阿立哌唑酐的G型結晶的I R光譜。圖30表示實施例16-a)得到的玻璃形式的阿立哌唑酐的熱重量/差熱分析吸熱 曲線。圖31表示實施例16-a)得到的玻璃樣狀態的阿立哌唑酐的X射線衍射光譜。發明詳述本發明的第一方面的第一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的X 射線衍射特征峰在 2 Θ = 12. 6° ,15. 4° ,17. 3° ,18. 0° ,18. 6° ,22. 5° 和 24. 8°。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 在 IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 處的特定的紅外 吸收譜帶。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與圖2所示的1H-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合 物具有特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m，2H)，I. 68-1. 78ppm(m，2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)， 2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t，J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(br t, J = 4.6Hz，4H)， 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H) ,7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 11-7. 17ppm(m，1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)的 1H-NMR 光譜。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物具有 與以下圖I所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本上相同的吸熱曲 線。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平 均粒徑為50 μ m或更小。
本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為40 μ m或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為35 μ m或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為30 μ m或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為25 μ m或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為20 μ m或更小。本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為40-10 μ m。 本發明的第一方面的另一實施方案提供阿立哌唑的水合物A，其中該水合物的平均粒徑范圍為36-14 μ m。本發明的第二方面提供一種水合物A的制備方法，其中該方法包括研磨常規水合物的步驟。本發明的第二方面的第一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨通過研磨機完成。本發明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。本發明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨機是噴霧器。本發明的第二方面的另一實施方案提供一種水合物A的制備方法，該方法包括研磨常規水合物的步驟，其中該研磨機是使用主軸轉速為5000-15000rpm,進料旋轉為 10-30rpm而篩孔尺寸為l_5mm的噴霧器。本發明的第三方面的多個實施方案提供根據本文所述的一個或多個實施方案定義的水合物A，其中該水合物由本文所述的方法制備。本發明的第四方面提供低吸濕性阿立哌唑藥物。本發明的第四方面的第一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為O. 5% 或更小。本發明的第四方面的第一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 O. 40%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 O. 25%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為O. 15%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 O. 10%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 O. 05%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該低吸濕性是指將該藥物在保持60°C溫度和100%濕度水平的干燥器中放置24小時后濕含量為 O. 04%或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是本文定義的阿立哌唑酐結晶B。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有特征峰在2Θ = 11.0°、16.6° ,19. 3° ,20. 3°和22. 1°的X射線衍射光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有在 I R(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和 779cm_1 處的特定的紅外吸收譜帶。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有圖4所示的1H-NMR光譜(DMSOd6, TMS)基本相同的1H-NMR光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物具有特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m，2H)，I. 68-1. 78ppm(m，2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)， 2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t，J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(br t, J = 4.6Hz，4H)， 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J =
2.4Hz, 1H) ,7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 11-7. 17ppm(m，1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)的 1H-NMR 光譜。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)中表現出一個接近大約141. 5°C的吸熱峰。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物在熱重量/差示掃描量熱法(加熱速率5°C /分)中表現出一個接近大約140. 7°C的吸熱峰。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結晶B，且當其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉化為含水形式的阿立哌唑。例如，該阿立哌唑酐結晶B可以在60%相對濕度(RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于 I年。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結晶B，且當其即使適宜地長期儲存時也基本上不轉化為含水形式的阿立哌唑。例如，該阿立哌唑酐結晶B可以在60%相對濕度(RH)和25°C溫度下儲存，甚至儲存期不短于 4年。
本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中該藥物是阿立哌唑酐結晶B，且當其在75%相對濕度(RH)和40°C溫度下適宜地儲存不短于O. 5年時， 基本上不轉化為含水形式的阿立哌唑。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為50 μ m或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為40 μ m或更小。本發明的第四方面的另一實施方案提供低吸濕性阿立哌唑藥物，其中當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，該藥物的平均尺寸為30 μ m或更小。本發明的第五方面提供一種阿立哌唑酐結晶B的制備方法。本發明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的制備方法，其中該方法包括加熱阿立哌唑水合物A。本發明的第五方面的第一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于90-125°C下加熱大約3-50小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約18小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約24小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于120°C下加熱大約3小時。本發明的第五方面的另一實施方案提供阿立哌唑酐結晶B的制備方法，其中該方法包括將阿立哌唑水合物A于100°C下加熱大約18小時，然后于120°C下再加熱大約3小時。本發明的第六方面提供根據本文所述的一個或多個實施方案定義并由本文提供的方法制備的阿立哌唑酐結晶B。本發明的第七方面提供與一種或多種藥學上可接受的載體一起配制的阿立哌唑野結晶B。本發明的其它實施方案可以包括本文公開的一個或多個實施方案和/或方面的組合。根據以下提供的說明，本發明的其它實施方案和方面將是明顯的。本發明的另一方面包括發現當研磨阿立哌唑水合物(本文定義的常規水合物)， 它將轉化為具有不同峰強度的不同X射線衍射光譜的阿立哌唑水合物(本文定義的水合物A)。而且，發現水合物A具有在熱重量/差熱分析中表征未研磨的常規水合物的明顯的 123. 5°C脫水吸熱峰。因此，在研磨常規水合物以后常規水合物轉化為水合物A并表現出在大約60°C和120°C之間的逐步脫水吸熱峰和在大約71 °C的弱峰。本發明的另一方面包括發現當加熱到90-125 的特定溫度持續3-50小時，這種
8新的阿立哌唑水合物時逐漸地脫水避免聚集現象,而這種現象在常規阿立哌唑水合物中是由快速脫水導致的，而且通過將該新的阿立哌唑水合物加熱到特定的溫度而得到的阿立哌唑酐結晶是具有目標性能的阿立哌唑酐結晶。水合物A的表征本文所用的“水合物A”的顆粒具有以下⑴-(5)給出的物理化學性能(I)它具有與圖I所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線。具體地，它的特征是大約71°C處的小峰和大約60-120°C的逐漸吸熱峰的出現。(2)它具有與圖2所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m，2H)，I. 68-1. 78ppm(m，2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J =2. 4Hz, 1H) ,7. 04ppm(d, J = 8. 1Hz，1H)，7. 11-7. 17ppm(m，1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm(s,1H)。(3)它具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在 2 Θ = 12. 6° ,15. 4° ,17. 3° ,18. 0° ,18. 6° ,22. 5° 和 24. 8°。(4)它具有在 IR(KBr)光譜的 2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1處的清楚的紅外吸收譜帶。(5)它具有50 μ m或更小的平均粒徑。水合物A的制備方法水合物A通過研磨常規水合物制備。常規的研磨方法可以用于研磨常規水合物。 例如，可以在研磨機中研磨常規水合物?？梢允褂脧V泛使用的研磨機，如噴霧器、針磨機、噴射磨機或球磨機。其中，優選噴霧器?？紤]特定的研磨條件，當使用噴霧器時，主軸的旋轉速度可以為5000-15000rpm， 進料旋轉為10_30rpm和而篩孔尺寸為l_5mm。通過研磨得到的阿立哌唑水合物A的平均粒徑一般應為50 (m或更小，優選30 μ m 或更小。平均粒徑可以通過下述的粒徑測定方法來確定。阿立哌唑水合物酐結晶B的表征本文所用的本發明的“阿立哌唑酐結晶B”具有以下(6)-(12)給出的物理化學性倉泛。(6)它們具有與圖4所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。 具體地，它們的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，I. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(br t, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J =2. 4Hz, 1H) ,7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H) ,7. 28-7. 32ppm(m,2H)和 10. OOppm(s,1H)。(7)它們具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地， 它們的特征峰在 2 Θ =11.0° ,16. 6° ,19. 3° ,20. 3° 和 22. 1°。(8)它們具有在 IR(KBr)光譜的 2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960 和779CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。(9)它們在熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)中表現出一個接近大約
141.5°C的吸熱峰。(10)它們在在熱重量/差示掃描量熱法(加熱速率5°C /分)中表現出一個接近大約140. 7°C的吸熱峰。(11)本發明的阿立哌唑酐結晶B具有低吸濕性。例如，本發明的阿立哌唑酐結晶 B在設定溫度為60°C而濕度為100%的干燥器內24小時以后保持水含量為O. 4%或更小。 可以使用測定水含量的已知方法，只要它們是常用于測定結晶的水含量的方法。例如，可以使用一種方法如Karl Fischer法。(12)當配方如片劑或其它包括快速熔化配方的固體劑量配方需要小粒徑時，平均粒徑優選為50 μ m或更小。酐B的制備方法在需要小粒徑(小于50μπι)的配方的情況下，這種制備需要研磨。但是，當研磨大量具有大粒徑的常規阿立哌唑酐或酐結晶B時，研磨物質在研磨機中彼此粘著在一起。因此，存在難以工業化制備具有小粒徑的阿立哌唑酐結晶B的缺點。在這些情況下，本發明者已發現可以容易地研磨常規水合物，并可以通過加熱如此得到的研磨的水合物A而以高產率和良好的可操作性地獲得小粒徑的阿立哌唑酐B。例如通過在90_125°C下加熱上述的阿立哌唑水合物A而制備本發明的阿立哌唑酐結晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。令人驚奇的是，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100°C， 則加熱時間一般應該為18小時或更長，優選大約24小時。另一方面，如果阿立哌唑水合物 A的加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。本發明的阿立哌唑酐結晶B當然可以通過在100°C下將阿立哌唑水合物A加熱大約18小時，然后在120°C下加熱大約3小時而制備。如果加熱時間延至更長也可以獲得本發明的阿立哌唑酐結晶B，但這可能不經濟。當這種配方不要求小粒徑時，例如當藥物制備用于注射或口服溶液配方時，阿立哌唑酐結晶B還可以通過以下方法獲得。本發明者還發現可以通過將常規阿立哌唑水合物或常規阿立哌唑酐結晶加熱到特定的溫度而獲得阿立哌唑酐結晶，但這種方法不產生適于在固體口服劑量配方中使用的野B結晶。而且，例如通過在90_125°C下加熱常規阿立哌唑酐結晶而制備本發明的阿立哌唑酐結晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。具體地，如果阿立哌唑酐結晶的加熱溫度為100°C，則加熱時間可以是大約4小時，而如果加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。除了上述的阿立哌唑水合物A和阿立哌唑酐結晶B以外，本發明提供如下的阿立哌唑酐結晶C-G。I.本發明涉及具有以下物理化學性能(1)-(5)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為“阿立哌唑酐的C型結晶”)(I)與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(2)與圖9所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；(3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；(4)具有與圖11所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和(5)具有與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。2.本發明涉及具有以下物理化學性能(6)-(10)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為“阿立哌唑酐的D型結晶”)(6)與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(7)與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；(8)與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；(9)具有與圖16所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜；和(10)具有與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。3.本發明涉及具有以下物理化學性能(11)-(14)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為 “阿立哌唑酐的E型結晶”)(11)與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；(12)與圖19所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；(13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和(14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。4.本發明涉及具有以下物理化學性能(15)-(18)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為 “阿立哌唑酐的F型結晶”)(15)與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線； (16)與圖23所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；(17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和(18)具有與圖25所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。5.本發明涉及上述第I項所述的阿立哌唑酐結晶的制備方法，其特征在于在高于 140 °C而低于150 °C的溫度下加熱阿立哌唑酐結晶。6.本發明涉及上述第2項所述的阿立哌唑酐結晶的制備方法，其特征在于用甲苯
重結晶。7.本發明涉及上述第3項所述的阿立哌唑酐結晶的制備方法，其特征在于將阿立哌唑酐結晶加熱并溶于乙腈，并將其冷卻。8.本發明涉及上述第4項所述的阿立哌唑酐結晶的制備方法，其特征在于加熱在丙酮中的阿立哌唑酐結晶的懸浮液。9.本發明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自上述第I項所述的阿立哌唑酐結晶、上述第2項所述的阿立哌唑酐結晶、上述第3項所述的阿立哌唑酐結晶、上述第4項所述的阿立哌唑酐結晶和下述第10項所述的阿立哌唑酐結晶的阿立哌唑酐結晶和藥學上可接受的載體。10.本發明涉及具有以下物理化學性能(19)-(22)的阿立哌唑酐結晶(下文稱為 “阿立哌唑酐的G型結晶”)(19)與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線； (20)與圖27所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；(21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；和(22)具有與圖29所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜。11.本發明涉及上述第10項所述的阿立哌唑酐結晶的制備方法，其特征在于將玻璃樣狀態的阿立哌唑酐置于密閉的容器中，并使其在室溫下保持至少2周。12.本發明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規阿立哌唑酐結晶或阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F或G濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于 70-100°C下干燥分級的顆粒。13.本發明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-100°C下干燥包含常規阿立哌唑水合物結晶或阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑。14.本發明涉及一種包含阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F或G和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑，其中該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在pH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在 PH5. O下60分鐘后溶出55%或更大。15.本發明涉及一種具有至少一種選自以下的溶出率的藥用固體口服制劑在 pH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下 60分鐘后溶出55%或更大。16.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑將常規阿立哌唑酐結晶濕造粒，70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒； 而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60% 或更大，在PH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55%或更大。17.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑70-10(TC下干燥包含常規阿立哌唑酐結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在 PH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55%或更大。18.本發明涉及一種顆粒的制備方法，其特征在于將常規阿立哌唑水合物結晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。19.本發明涉及一種藥用固體口服制劑的方法，其特征在于70-100°C下干燥包含常規阿立哌唑水合物結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑。20.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑將常規阿立哌唑水合物結晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55%
或更大。21.本發明涉及一種通過以下方法得到的藥用固體口服制劑70-10(TC下干燥包含常規阿立哌唑酐結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑；而該藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在 PH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55%或更大。本發明阿立哌唑酐的C-F型結晶對應于在JP-2001-348276中公開的阿立哌唑酐的III-VI型結晶。阿立哌嗶酐的C型結晶本發明的阿立哌唑酐的C型結晶具有以下物理化學性能(1)-(5)(I)與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，更具體地，它具有大約在150. 2°C的吸熱峰；(2)與圖9所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它具有在 I. 55-1. 63ppm(m，2H)，I. 68-1. 78ppm(m，2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)，
2.48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(brt, J = 4.6Hz，4H)，
3.92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J =
2.4Hz, 1H) ,7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H) ,7. 11-7. 17ppm(m, 1H), 7. 28-7. 32ppm(m,2H)和 10. OOppm(s, 1H)處的特征峰；(3)與圖10所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特征峰在 2 Θ = 12. 6° ,13. 7° ,15. 4° ,18. I° ,19. 0° ,20. 6° ,23. 5° 和 26. 4° ；(4)與圖11所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr) 光譜的2939、2804、1680、1375和780CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶；和(5)與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的特征峰在 32. 8ppm、60. 8ppm、74. 9ppm、104. 9ppm、152. 2ppm、159. 9ppm 和 175. 2ppm 處。阿立哌唑酐的C型結晶的制備方法例如，通過在高于140°C和低于150°C的溫度下加熱阿立哌唑酐而制備本發明的阿立哌唑酐的C型結晶。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐結晶，例如阿立哌唑酐的I型結晶、阿立哌唑酐結晶的II型結晶等等，而且這些酐可以是純化產物或原料?？蛇x擇地，在本發明中制備的阿立哌唑酐的B型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶、阿立哌唑酐的F型結晶或阿立哌唑酐的G型結晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。加熱溫度一般高于140°C和低于150°C,優選在142_148°C,而加熱時間一般持續 15分鐘至3小時，優選30分鐘至I小時。當在上述溫度下加熱阿立哌唑酐時，形成阿立哌唑酐的C型結晶。通過已知方法將如此得到的阿立哌唑酐的C型結晶分離并純化。例如，在上述溫度下加熱阿立哌唑酐并冷卻至室溫之后，可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的C型結晶。阿立哌唑酐的D型結晶本發明的阿立哌唑酐的D型結晶具有以下物理化學性能(6)-(10)
(6)與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；具體地，它的吸收熱大約在136. 8°C和141. 6V ；(7)與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；具體地，它具有在 I. 55-1. 63ppm(m，2H)，I. 68-1. 78ppm(m，2H)，2· 35-2. 46ppm(m，4H)， 2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t，J = 7. 4Hz,2H) ,2. 97ppm(br t, J = 4.6Hz，4H)，
3.92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J =
2.4Hz, 1H) ,7. 04ppm(d, J = 8. IHz, 1H), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H) ,7. 28-7. 32ppm(m,2H)和 10. OOppm(s, 1H)處的特征峰；(8))與圖15所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它們的特征峰在 2 Θ = 8. 7° ,11. 6° ,16. 3° ,17. 7° ,18. 6° ,20. 3° ,23. 4° 和 25. 0° ；(9)與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它具有在IR(KBr) 光譜的2946、1681、1375、1273、1175和862cm_1處的清楚的紅外吸收譜帶；和(10)與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本相同的固體13C-NMR光譜，具體地，它的特征峰在 32. lppm、62. 2ppm、66. 6ppm、104. lppm、152. 4ppm、158. 4ppm、和 174. Ippm 處。 _6] 阿立哌嗶酐的D型結晶的制備方法例如，通過用甲苯重結晶阿立哌唑酐而制備本發明的阿立哌唑酐的D型結晶。具體地,將阿立哌唑酐加到甲苯中，進一步加熱并溶解,然后冷卻如此得到的溶液。通過這些步驟，分離出本發明的阿立哌唑酐的D型結晶作為在甲苯中的結晶。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐結晶，例如阿立哌唑酐的I型結晶、阿立哌唑酐的II型結晶等等，而且這些酐可以是純化產物或原料?？蛇x擇地，在本發明中制備的阿立哌唑酐的B型結晶、阿立哌唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶、阿立哌唑酐的F型結晶或阿立哌唑酐的G型結晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。當冷卻通過加熱和溶解得到的溶液時，可以加入阿立哌唑酐的D型結晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻通過加熱和溶解得到的該溶液而形成晶種。在晶種存在下，可以分離出阿立哌唑酐的D型結晶。可以根據已知的方法分離和純化如此分離出的阿立哌唑酐的D型結晶。通過這些步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的D型結晶。阿立哌唑酐的E型結晶本發明的阿立哌唑酐的E型結晶具有以下物理化學性能(11)-(14)(11)與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，具體地，它具有大約在146. 5°C的峰；(12)與圖19所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜，具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，I. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H)， 2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t，J = 7. 4Ηζ,2Η) ,2. 97ppm(br t, J = 4·6Ηζ，4Η)，
3.92ppm(t, J = 6· 3Ηζ, 2Η), 6· 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1Η), 6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2· 4Hz，1Η)，7· 04ppm(d，J = 8· 1Hz，1Η)，7· 11-7. 17ppm(m，1Η)，7· 28-7. 32ppm(m，2Η)和 10. OOppm(s,IH)；(13)與圖20所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在 2Θ =8.0。,13. V ,14.6° ,17.6° ,22. 5° 和 24. O。處；和(14)具有與圖21所示的IR(KBr)基本上相同的IR光譜，具體地，它具有在2943、 2817、1686、1377、1202、969和774CHT1處的清楚的紅外吸收譜帶。阿立哌嗶酐的E型結晶的制備方法例如，通過用乙腈重結晶阿立哌唑酐而制備本發明的阿立哌唑酐的E型結晶。具體地，通過將已知的阿立哌唑酐加到乙腈中，加熱和溶解，然后將如此得到的溶液冷卻。根據這些步驟，用乙腈分離出本發明的阿立哌唑酐的E型結晶。當將常規阿立哌唑酐加到乙腈時，分離出阿立哌唑酐的I型結晶、阿立哌唑酐的 II型結晶和阿立哌唑酐的D型結晶，而不是阿立哌唑酐的E型結晶。70°C下從乙腈溶液中分離出的片狀結晶為I型結晶、II型結晶和D型結晶，而E型結晶沉淀出作為針狀結晶。當再次加熱已經分離出這些結晶的乙腈溶液時(例如，在75°C下加熱)，片狀結晶(I型結晶、 II型結晶和D型結晶)快速溶解，相反針狀結晶(E型結晶)不溶解。此外，當再次冷卻乙腈溶液時，還分離出在先前作為晶種沉淀出來的針狀結晶周圍的針狀結晶(E型結晶)。因此，阿立哌唑酐的E結晶可以在乙腈溶液中沉淀。用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I 型結晶和阿立哌唑酐的II型結晶等等，且這些酐可以是純化的產物或原料?？蛇x擇地，阿立哌唑酐的B型結晶、阿立哌唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的F型結晶或阿立哌唑酐的G型結晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。當冷卻通過加熱(加熱和溶解)得到的乙腈溶液時，可以往該溶液中加入阿立哌唑酐的E型結晶作為該溶液的晶種。而且，可以通過緩慢冷卻采用加熱得到的該乙腈溶液而形成晶種?？梢愿鶕阎姆椒ǚ蛛x和純化如此分離出的阿立哌唑酐的E型結晶。通過這些步驟可以得到純度為100%的阿立哌唑酐的E型結晶。阿立哌唑酐的F型結晶本發明的阿立哌唑酐的F型結晶具有以下物理化學性能(15)-(18)(15)與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C/分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線，具體地，它具有大約在137. 5°C和149. 8°C的吸熱峰；(16)與圖23所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜；具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，I. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H)， 2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t，J = 7. 4Ηζ,2Η) ,2. 97ppm(br t, J = 4·6Ηζ，4Η)， 3. 92ppm(t, J = 6· 3Ηζ, 2Η), 6· 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1Η), 6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2· 4Ηζ，1Η)，7· 04ppm(d，J = 8· 1Hz，1Η)，7· 11-7. 17ppm(m，1Η)，7· 28-7. 32ppm(m，2Η)和 10. OOppm(s,IH)；(17)與圖24所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜；具體地，它的特征峰在 2Θ = 11. 3° ,13. 3° ,15. 4° ,22. 8° ,25. 2° 和 26. 9° ;和(18)具有與圖25所示的I R(KBr)基本上相同的I R光譜。具體地，它具有的 2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963 和 790cm_1 處的紅外吸收譜帶。阿立哌唑酐的F型結晶的制備方法
例如，本發明的阿立哌唑酐的F型結晶通過將阿立哌唑酐懸浮在丙酮并加熱如此得到的丙酮懸浮液而制備。 用作原料的阿立哌唑酐可以是常規的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I 型結晶和阿立哌唑酐的II型結晶等等，且這些酐可以是純化的產物或原料?？蛇x擇地，阿立哌唑酐的B型結晶、阿立哌唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶或阿立哌唑酐的G型結晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。丙酮懸浮液的加熱溫度一般為大約丙酮的沸點，而加熱時間一般為5-10小時。當在大約丙酮的沸點處加熱丙酮懸浮液時，形成阿立哌唑酐的F型結晶，通過加熱過濾分離此結晶。結晶的分離可以根據已知方法完成。通過這些步驟，可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的F型結晶。阿立哌嗶酐的G型結晶本發明的阿立哌唑酐的G型結晶具有以下物理化學性能(19)-(22)(19)與圖26所示的熱重量/差熱分析(加熱速度5°C /分)吸熱曲線基本相同的吸熱曲線；更具體地，它具有大約在141. (TC的吸熱峰和在大約122. 7°C的放熱峰；(20)與圖27所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6，TMS)基本相同的1H-NMR光譜。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，I. 68-1. 78ppm(m, 2H)，2. 35-2. 46ppm(m, 4H)， 2· 48-2. 56ppm(m，4H+DMS0)，2· 78ppm(t，J = 7. 4Ηζ,2Η) ,2. 97ppm(br t, J = 4·6Ηζ，4Η)， 3. 92ppm(t, J = 6· 3Ηζ, 2Η), 6· 43ppm(d, J = 2. 4Ηζ, 1Η), 6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2· 4Hz，1Η)，7· 04ppm(d，J = 8. IHz, 1Η), 7. 11-7. 17ppm(m, 1Η), 7. 28-7. 32ppm(m,2H)和 10. OOppm(s,IH)；(21)與圖28所示的X射線衍射光譜基本相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在 2 Θ = 10. 1° ,12. 8° ,15. 2° ,17. 0° ,17. 5° ,19. 1° ,20. 1° ,21. 2° ,22. 4°、 23. 3。,24. 5。和 25. 8。;和(22)具有與圖29所示的I R(KBr)基本上相同的I R光譜。具體地，它具有在 2942、2813、1670、1625、1377、1195、962 和 787cm_1 處的清楚的紅外吸收譜帶。阿立哌唑酐的G型結晶的制備例如，可以通過將玻璃狀阿立哌唑酐置于密閉容器中并使其在室溫下放置至少二周、優選二周至六個月而制備阿立哌唑酐的G型結晶。而且，作為原料的玻璃狀阿立哌唑酐可以通過在大約170°C下加熱并熔化阿立哌唑酐，然后冷卻到室溫獲得。 用作原料的阿立哌唑酐可以是已知的阿立哌唑酐，例如任何一種阿立哌唑酐的I 型結晶和阿立哌唑酐的II型結晶等等，且這些酐可以是純化的產物或原料?？蛇x擇地，阿立哌唑酐的B型結晶、阿立哌唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶或阿立哌唑酐的F型結晶可以用作阿立哌唑酐的原料。這些阿立哌唑酐可以單一或其至少兩種組合使用。可以通過已知的方法將如此得到的阿立哌唑酐的G型結晶分離和純化。例如,按照上述方法放置玻璃狀阿立哌唑酐，則可以獲得純度為100%的阿立哌唑酐的G型結晶。本發明的阿立哌唑酐的C型結晶、阿立哌唑酐的D型結晶、阿立哌唑酐的E型結晶、阿立哌唑酐的F型結晶和阿立哌唑酐的G型結晶既不容易轉化為它的水合物，又基本上
16不降低其最初的溶解度，即使在它們長期儲存的時候。本發明提供具有高純度的阿立哌唑酐結晶的制備方法，該方法可以具有良好的可重復性的工業規模應用。本發明提供包含阿立哌唑酐結晶的藥物組合物，即使該組合物作長期儲藏，它的溶解度不降低且它的穩定性保持優良。例如可以通過以下方法a或b制備作為用于制備本發明的阿立哌唑酐結晶B-G的原料的阿立哌唑酐結晶。“方法a” :耜.阿立哌嗶結晶的制備方法通過已知方法，如日本未審查的專利公開191256/1990的實施例中所述制備常規的阿立哌唑酐結晶。將47g 7-(4-溴丁氧基)_3，4_ 二氫喹諾酮、35g碘化鈉和600ml乙腈的懸浮液回流30分鐘。往此懸浮液中加入40gl- (2, 3-二氯苯基)哌嗪和33ml三乙胺,并將全部混合物再回流3小時。蒸發除去溶劑后，將如此得到殘余物溶于氯仿，用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。蒸發除去溶劑，并用乙醇將如此得到的殘余物重結晶兩次，得到57. lg7-{4-[4-(2， 3- 二氣苯基)_1_喊嚷基]-丁氧基}_3,4_ 二氧喧諾麗。無色片狀結晶熔點139. 0-139. 5°C“方法b”常規酐的制備方法在前述第四屆日本-韓國分離技術研討會論文集(1996年10月6-8日)中描述了方法b。而且通過在90-125°C下加熱常規阿立哌唑水合物而制備本發明的阿立哌唑酐結晶B。加熱時間一般為大約3-50小時，但不能說是無條件的，因為它依賴于加熱的溫度而有所不同。加熱時間和加熱溫度是負相關的，因此加熱溫度越低則加熱時間越長，而加熱溫度越高則加熱時間越短。具體地，如果阿立哌唑水合物A的加熱溫度為100°C，則加熱時間一般可以為大約24小時，如果加熱溫度為120°C，則加熱時間可以為大約3小時。例如作為制備本發明的阿立哌唑酐結晶B的原料的阿立哌唑水合物由以下方法C制備?！胺椒╟” 常規水合物的制備方法通過將由以上方法a得到的阿立哌唑酐結晶溶于含水溶劑，并加熱和冷卻所得的溶液而容易地得到阿立哌唑水合物。使用這種方法，阿立哌唑水合物作為含水溶劑中的結晶發生沉淀。包含水的有機溶劑一般用作含水溶劑。該有機溶劑應該與水混溶，例如它是一種醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，酮如丙酮，醚如甲氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物， 特別理想的是乙醇。含水溶劑中的水含量可以是溶劑的10-25體積％，優選接近20體積％。藥物組合物本發明的藥物組合物可以包含在藥學上可接受的載體或載體的組合物中的阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F和G。藥學上可接受的載體包括常規藥用稀釋劑和賦形劑，如填充劑、膨脹劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑?？梢詫⒈景l明的藥物組合物制成常規藥劑，如片劑、快速熔化片劑、丸劑、散劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑的形式或作為注射劑(液體、懸浮液等等)。當使用片劑配方時，可以使用本領域中已知的大量載體。實例包括乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、赤蘚醇、山梨醇、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸和其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮和其它粘合劑；無水淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉(laminaran powder)、碳酸氫鈉、碳酸I丐、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖和其它崩解劑；蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油和其它崩解抑制劑；季銨鹽、月桂基硫酸鈉和其它吸收促進劑；甘油、淀粉和其它保濕劑；淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體硅酸和其它吸附劑；和精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和其它潤滑劑等等。如果需要，可以將片劑制成具有普通包衣的片劑如糖衣片、明膠包衣片、腸衣片和薄膜包衣片，以及雙層片和多層片。當使用丸劑配方時，可以使用本領域內的各種載體。實例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、 可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石和其它賦形劑；阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇和其它粘合劑；和昆布糖(laminaran)、瓊脂和其它崩解劑等等。當使用栓劑配方時，可以使用本領域內已知的各種載體。實例包括聚乙醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠半合成甘油酯等等?？梢酝ㄟ^將阿立哌唑酐結晶與上述的多種載體混合，并將它們裝于硬明膠膠囊、 軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊)等而制備膠囊。此外，藥物組合物中可以包含著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑等等。在形成顆粒形式的藥物固體口服制劑的情況下，可以通過加入液體(一般為或包含粘合劑的水溶液)將包含以下的制粒成分的混合粉末進行濕造粒而制備阿立哌唑酐結晶(選自阿立哌唑酐B、C、D、E、F和G型結晶的常規阿立哌唑酐結晶或阿立哌唑酐結晶)和本領域中迄今已知的多種載體，如賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕潤劑、吸收加速劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等等(例如這些試劑可以指上述的物質)。關于濕造粒，包括多種方法， 例如可以指出的是流化床造粒、揉捏造粒、擠出造粒、旋轉造粒等等。在這些方法中，在進行流化床造粒的情況下，將包含多種載體的造粒成分與進入空氣混合，然后在繼續流化時將造粒成分和液體噴入以進行造粒。在進行揉捏造粒的情況下，通過攪拌混合包含多種載體的造粒成分，然后在繼續攪拌造粒成分時，加入液體進行造業。在造粒之后，如果需要，通過使用適宜的篩或具有適宜篩號的研磨機將所得的顆粒分級以使它們達到目標大小。再次干燥如此得到的顆粒并在制備顆粒時進行常規干燥。關于干燥方法，可以應用多種方法，例如可以指出的是使用流化床干燥器、風力干燥器和真空干燥器等等的方法。一般地，可以在常規條件下進行干燥方法，在使用流化床干燥器的情況下，干燥過程可以O. 5m3/分-50m3/分的流速、70-100°C的進入空氣溫度下進行10分鐘至I小時。干燥后，將顆粒進行分析，然后進一步干燥。在使用流化床干燥器或風力干燥器等等的時候，干燥過程在O. 5m3/分-50m3/ 分的流速、70-100°C的進入空氣溫度的條件下進行1-6小時。在使用真空干燥器的情況下， 干燥過程可以在大約0-10托的真空度和70-100°C的夾套溫度下進行1-6小時。如此制備的顆粒可以用于藥用固體口服制劑，或者如果需要的話，它們可以成形為片劑。而且，通過常規方干燥的干燥顆?？梢猿尚螢槠瑒?，然后再次干燥。如此制備的包含阿立哌唑酐結晶的藥用固體口服制劑即使長期保存也幾乎不轉變為水合物，因此可以提供如下的溶出率下幾乎不降低(溶出率保持最大藥物濃度 (Cmax))的藥用固體口服制劑:在pH4. 5下30分鐘后獲得60%或更大的溶出率，在pH4. 5 下60分鐘后獲得70%或更大的溶出率，和在pH5. O下60分鐘后獲得55%或更大的溶出率。
可以由以下方法提供另一種藥用固體口服制劑通過類似于上述的方法將常規阿立哌唑水合物結晶造粒，并在類似的條件下通過常規方式干燥，然后再次干燥?？蛇x擇地， 將通過常規方式干燥的顆粒成形為片劑形式，然后將它們再次干燥，從而提供溶出率沒有降低的藥用固體口服制劑(溶出率保持最大藥物濃度(Cmax):在pH4. 5下30分鐘后獲得 60%或更大的溶出率，在pH4. 5下60分鐘后獲得70%或更大的溶出率，和在pH 5. O下60 分鐘后獲得55%或更大的溶出率。這些事實可以理解為藥用固體口服制劑中包含的常規阿立哌唑酐結晶或阿立哌唑水合物結晶通過兩次干燥轉變為阿立哌唑酐的“B型結晶”。本發明藥物組合物中應包含的阿立哌唑酐結晶B、C、D、E、F和G的數量可以選自適于治療適應癥的寬范圍。一般地，阿立哌唑酐結晶B應占此藥物組合物的大約l-70wt%， 或者具體為大約l_30wt%。例如可以調整本發明藥物組合物的給藥方法使其適于藥品的配方、年齡、性別和患者的其它癥狀(包括其嚴重程度)。例如在片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑和膠囊的情況下，采用口服給藥。在注射的情況下，單獨或與常規補劑如葡萄糖或氨基酸混合進行靜脈內給藥，或者如果需要的話，還可以單獨進行肌內、皮內、皮下或腹膜內給藥。在栓劑的情況下，采用直腸內給藥。本發明藥物組合物的劑量的選擇取決于用途、年齡、性別和患者的其它癥狀、癥狀的嚴重程度等等，但一般阿立哌唑酐結晶的數量可以為大約O. l-10mg/l kg體重/天。作為給藥單元的制劑應該包含范圍為大約I-IOOmg的阿立哌唑酐結晶B，更具體地為l-30mg/
單元劑量。本發明的藥物組合物特別穩定，即使在長期儲存時也基本上不降低溶解度。本發明的藥物組合物有效地用于預防和治療中樞神經系統疾病如精神分裂癥，并還可以有效地用于治療伴有認知障的頑固性(耐藥性、慢性)精神分裂癥和不伴有認知障礙的頑固性(耐藥性、慢性)精神分裂癥、包括輕微焦慮的焦慮癥、包括雙極性急性躁狂癥和急性躁狂癥的躁狂癥、雙極性疾病、包括雙極性抑郁癥的抑郁癥、孤獨癥，唐氏綜合征、注意缺陷多動障礙(ADHD)，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和其它神經變性疾病、恐慌、強迫癥 (O⑶)、睡眠障礙、性功能障礙、醇和耐藥性、嘔吐、暈動病、肥胖、miparticlee頭痛和認知障礙。分析方法(I)在DMS0-d6中使用TMS測定1H-NMR光譜作為標準。(2) X射線衍射使用Rigaku Denki RAD-2B衍射儀，室溫下使用Cu Ka填充管(35kV 20mA)作為具有廣角測角儀的X射線源、1°散射狹縫、O. 15_光截獲狹縫、石墨二次單色器和閃爍計數器。在2Θ連續掃描模式下，以5° /分的掃描速度、在3° -40°的范圍內以O. 02°的掃描步長完成數據采集。(3)通過KBr法測定IR光譜。(4)熱重量/差熱分析使用Seiko SSC 5200控制單元和TG/DTA 220同步差熱/熱重量測定單元完成熱重量/差熱分析。將5-10mg樣品置于敞開的鋁盤中，并在20°C -200°C和干燥氮氣氛下以 5°C /分的加熱速率加熱。α -氧化鋁用作標準物質。
(5)差示掃描量熱法使用Seiko SSC 5200控制單元和DSC 220C差示掃描量熱計完成熱重量/差熱分析。將5-10mg樣品置于卷縮的鋁盤中，并在20°C-20(TC和干燥氮氣氛下以5°C/分的加熱速率加熱。α-氧化鋁用作標準物質。(6)粒徑測定將待測定的O. Ig顆粒懸浮在20ml O. 5g大豆卵磷脂的正己烷溶液中，使用粒度分布儀(Microtrack HRA, Microtrack Co.)測定粒徑。(7)吸濕性試驗方法在稱量瓶(直徑5cm)中準確稱取Ig樣品，用kimwipe覆蓋并在60°C /100% RH環境(水/干燥器)中進行試驗。24小時后，移出稱量瓶，將其轉移到室溫和大約30%RH(氯化鎂六水合物飽和的水溶液/干燥器)的環境下，放置24小時,并通過Karl Fischer法測定樣品的水含量。(8)固體13C-NMR光譜測定法在如下條件下測定固體13C-NMR光譜。測定儀器CMX_360固態NMR光譜儀(由Chemagnetic Inc.制造)計算機SPARCStation 2(由 SUN Microsystem, Inc.制造)OS,軟件Solalis I. I. IRev. B (注冊商標UNIX), Spinsight Ver. 2. 5
測定脈沖名CP/MAS法中的TOSS法(TOSS是儀器的程序名)。測定脈沖寬度在CP條件下使用90°脈沖。測定樣品管zirconia制造的試管,外徑為7. 5mm,而內部容量為0.8ml旋轉4250Hz (每秒的旋轉)。接觸時間1msec等待時間20sec。總次數512次測定溫度試管外部溫度大約25°C外標使用六甲基苯的甲基(δ 17. 3)作為外標。以下使用參比實施例、實施例、樣品制備和配方實施例更為詳細的解釋本發明。參比實施例I將19. 4g 7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮和16. 2gl_ (2，3-二氯苯基)哌嗪I 鹽酸鹽加到溶于140ml水中的8. 39g碳酸鉀中，并在攪拌下循環3小時。反應后冷卻混合物并濾出沉淀的結晶。將這些結晶溶于350ml乙酸乙酯，并在回流下除去大約210ml的水 /乙酸乙酯共沸物。將殘余溶液冷卻，并濾出沉淀的結晶。60°C下將所得的結晶干燥14小時得到20. 4g(74. 2% )粗阿立哌唑。根據日本未審查的專利公開191256/1990所述的方法，用450ml乙醇重結晶以上得到的30g粗阿立哌唑，并在80°C下將所得的結晶干燥40小時得到阿立哌唑酐結晶。產率為 29. 4g(98. 0% )。這些阿立哌唑酐結晶的熔點(mp)為140 °C，與日本未審查的專利公開 191256/1990所述的阿立哌唑酐結晶的熔點一致。當將這些結晶在設定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的吸濕性為3. 28% (見下表I)。參比實施例2根據第四屆日本-韓國分離技術研討會提供的方法，將6930g參比實施例I得到的中間產物粗阿立哌唑加熱溶解于138升乙醇水溶液(水含量20% )，逐步(2-3小時)冷卻至室溫，然后急冷至接近0°C。將沉淀的結晶濾出，產生大約7200g阿立哌唑水合物(濕態)。80°C下將以上得到的濕態阿立哌唑水合物結晶干燥30小時，得到6480g(93. 5% ) 常規阿立哌唑酐結晶。這些結晶的熔點(mp)為139. 5°C。通過Karl Fischer法證明這些結晶是無水的，其濕含量值為O. 03%。當將這些結晶在設定在濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的吸濕性為1.78% (見下表I)。參比實施例350°C下將820g在參比實施例2中得到的濕態阿立哌唑水合物干燥2小時得到 780g阿立哌唑水合物結晶。根據Karl Fischer法這些結晶的濕含量值為3. 82%。如圖6 所示，熱重量/差熱分析揭示吸熱峰在75. O、123. 5和140. 5°C。因為脫水開始接近70°C， 因此不存在清楚的熔點(mp)。如圖7所示，通過這種方法得到的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜的特征峰在 2 Θ =12.6。,15. 1° ,17. 4° ,18. 2° ,18. 7° ,24. 8° 和 27. 5。。這種阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜與第四屆日本-韓國聯合分離技術研討會提供的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜相同。參比實施例4制備15mg包含參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶的片劑將阿立哌唑酐的I型結晶(525g)、乳糖(1，995g)、玉米淀粉(350g)和結晶纖維素 (350g)裝入流化床制粒干燥器(Flow coater FL0-5,由 FREUND INDUSTRIAL CO. LTD.制造)，并使用70°C的進氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，并噴霧大約1，400g水溶液得到濕顆粒。在80°C的進氣溫度下將濕顆粒干燥15分鐘。所得的干燥顆粒包含4. 3%的水。(產率99% )。通過710 μ m 的篩將干燥的顆粒分級。將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機 (旋轉單片壓片機12HUK 由KIKUSUT SE ISAKUSH0 CO.，LTD.制造)，得到每片重95mg的片劑。根據在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法(Karl-Fischer法)或電量滴定法測定片劑的水含量。水含量測定方法準確稱取樣品(O. 1-0. 5g)(在片劑的情況下，使用I片)，并使用水含量測定儀測
定水含量。容量滴定法自動水中量測定儀型號KF-06(由MITSUBISHI CHEMICAL CORP.制造)
電量滴定法自動微水含量測定儀型號AQ-7F(由HIRANUMA SANGYO CO.，LTD.制造)自動水蒸發儀型號LE-205 (由 HIRANUMA SANGYO CO.，LTD.制造)加熱溫度165±10 °C氮氣流速大約150ml/分。參比實施例5制備15mg包含阿立哌唑酐的B型結晶的片劑將阿立哌唑酐的B型結晶(4，500g)、乳糖(17，IOOg)、玉米淀粉(3，OOOg)和結晶纖維素(3，OOOg)裝入流化床制粒干燥器(NEW-MARUMERIZER型號NQ_500，由FUJI PAUDAL CO.，LTD.制造)，并使用70°C的進氣溫度和3m3/分的流速流體化混合大約3分鐘。而且在相同的條件下將造粒成分進行持續流體化，并噴霧大約12，OOOg羥丙基纖維素水溶液得到濕顆粒。在85°C的進氣溫度下將濕顆粒干燥28分鐘。如此得到的干燥顆粒包含3. 8%的水(通過參比實施例4的方法測定)。(產率96%)。通過850 μ m的篩將干燥的顆粒分級。將大約lwt%的硬脂酸鎂加到分級的顆粒并混合，然后將這些顆粒提供給壓片機 (旋轉單片壓片機12HUK 由KIKUSUT SE ISAKUSH0 CO.，LTD.制造)，得到每片重95mg的片劑。根據在日本藥典的水含量測定方法中所述的容量滴定法(Karl-Fischer法)或電量滴定法測定片劑的水含量。實施例I使用樣品研磨機(小噴霧器)研磨500. 3g參比實施例3得到的阿立哌唑水合物結晶。將主軸旋轉速率設為12，000rpm，而進料旋轉速率設為17rpm，并使用I. Omm人字篩。 研磨在3分鐘內完成，得到474. 6g(94. 9% )阿立哌唑水合物A粉末。以這種方式得到的阿立哌唑水合物A (粉末)的平均粒徑為20-25 μ m。未測定熔點(mp)，因為觀察到在接近70°C時開始脫水。以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與圖2所示的1H-NMR光譜基本上相同的1H-NMR(DMS0-d6, TMS)光譜。具體地，它的特征峰在I. 55-1. 63ppm(m, 2H)， I. 68-1. 78卯m (m, 2H)，2. 35-2. 46ppm (m, 4H)，2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0)，2. 78卯m (t, J =7. 4Hz, 2Η), 2. 97ppm(br t, J = 4· 6Hz, 4Η), 3· 92ppm(t, J = 6· 3Hz，2Η)，6· 43ppm(d, J = 2. 4Ηζ, 1Η), 6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Ηζ, 1Η), 7. 04ppm(d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ),
7.11-7. 17ppm(m, 1Η)，7· 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1Η)。以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有與圖3所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2Θ =12.6°、15.4° ,17. 3°、18.0°、 18.6°、22. 5°和24. 8°。這種圖案與圖7所示的未研磨的阿立哌唑水合物的X射線衍射光譜不同。以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)具有在IR(KBr)光譜的2951、2822、1692、 1577、1447、1378、1187、963 和 784cm_1 處的紅外吸收譜帶。
如圖I所示，以上得到的阿立哌唑水合物A(粉末)在熱分析中具有在71. 3°C處的弱峰和在60-120°C之間的寬吸熱峰(觀察到對應于一個水分子的重量損失)一明顯不同于未研磨的阿立哌唑水合物的吸熱曲線(參見圖6)。實施例2100°C下使用熱空氣干燥器將450g實施例I得到的阿立哌唑水合物A (粉末)干燥24小時產生427g(產率98. 7% )阿立哌唑酐結晶B。這此阿立哌唑酐結晶B的熔點(mp)為139. 7V。以上得到的阿立哌唑酐結晶B具有與圖4所示的1H-NMR光譜基本上相同的1H-NMR 光譜(DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在 I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，I. 68-1. 78ppm(m, 2H)， 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0), 2. 78ppm(t, J = 7. 4Hz, 2Η), 2. 97ppm (br t, J = 4. 6Ηζ, 4Η), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2Η), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Ηζ, I H), 6. 49ppm(dd, J =
8.4Hz, J = 2. 4Hz, 1Η)，7· 04ppm(d, J = 8. IHz，1Η)，7· 11-7. 17ppm(m, 1Η)，7· 28-7. 32ppm(m, 2Η)和 10. OOppm(s，1Η)。以上得到的阿立哌唑酐結晶B具有與圖5所示的X射線衍射光譜基本上相同的X 射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =11.0°、16. 6° ,19. 3° ,20. 3°和22. 1°。以上得到的阿立哌唑酐結晶B具有顯著的在IR(KBr)光譜的2945、2812、1678、 1627、1448、1377、1173、960 和 779cm_1 處的紅外吸收譜帶。以上得到的阿立哌唑酐結晶B在熱重量/差熱分析中的吸熱峰接近大約141. 5°C。以上得到的阿立哌唑酐結晶B在差示掃描量熱法中的吸熱峰接近大約140. 7V。即使當以上得到的阿立哌唑酐結晶B在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，它們的吸濕性也不超過O. 4% (參見下表)。實施例3在100°C熱空氣干燥器中將44. 29kg實施例I得到的阿立哌唑水合物A (粉末)干燥加熱18小時，然后在120°C下加熱3小時產生42. 46kg(產率99. 3% )阿立哌唑酐結晶 B0所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結晶B 的物理化學性能相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)實施例4100°C下將40. 67kg在實施例I中得到的阿立哌唑水合物A(粉末)干燥加熱18 小時，然后于120°C下加熱3小時產生38. 95kg(產率99. 6% )阿立哌唑酐結晶B。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2中得到的阿立哌唑酐結晶B 的物理化學性能相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)實施例5-10用于可注射或口服溶液配方但不用于固體劑量配方，因為它們通過加熱常規酐或常規水合物而不是水合物A而制備。實施例5
100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例I中得到的吸濕性阿立哌唑酐結晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)。實施例6120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例I中得到的吸濕性阿立哌唑酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)。實施例7100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸濕性阿立哌唑酐結晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)。實施例8120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例2中得到的吸濕性阿立哌唑酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)。實施例9100°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑酐結晶加熱50小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)。實施例10120°C下使用與實施例2相同的方法將在參比實施例3中得到的吸濕性阿立哌唑酐結晶加熱3小時。所得的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能與實施例2的阿立哌唑酐結晶B的物理化學性能基本上相同。以這種方式得到的阿立哌唑酐結晶B即使在設定濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性也不大于O. 4% (見下表I)。實施例11 (阿立哌唑酐的C型結晶的制備)在大約145°C (±3°C )下加熱在參比實施例2中得到的100毫克阿立哌唑酐的I 型結晶。在這種情況下觀察到一旦結晶熔化便再次結晶的現象。此后，得到IOOmg(產率 100%)阿立哌唑酐的C型結晶。該結晶的熔點為150°C。該結晶為無色棱晶形式。
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以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖8所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它顯示的吸熱曲線大約在 150. 2。。。如此得到的阿立哌唑酐的C型結晶表現出與圖9所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6， TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在I. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm (m, 2H), 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(br t, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm (d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖10所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =12.6°、13. 7°、15.4° ,18. I °、
19.O。、20· 6。、23· 5。和 26. 4。。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶具有與圖11所示的I R(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2939、2804、1680、1375和780cm-1。以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶表現出與圖12所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地,它的特征峰在32. 8ppm、60. 8ppm、74. 9ppm> 104. 9ppm、 152. 2ppm>159. 9ppm 和 175. 2ppm。根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的C型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的C型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性不大于O. 4% (見下表I)。實施例12 (阿立哌唑酐的D型結晶的制備)在200ml甲苯中加入參比實施例2得到的阿立哌唑酐的I型結晶，并在74°C下加熱溶解。在確認溶解完全以后，將甲苯溶液冷卻至TC，并過濾收集沉淀的結晶。將結晶風干以得到17. 9g(產率89.5% )阿立哌唑酐的D型結晶。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136. 8°C 和大約141. 6°。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6， TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)。具體地，它們的特征峰在I. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm (m, 2H), 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(brt, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm (t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm (d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =8.7°、11.6° ,16. 3° ,17. 7°、18. 6°、
20.3。、23· 4。和 25. O。。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖16所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cm_10
以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地,它的特征峰在32. lppm、62. 2ppm、66. 6ppm> 104. lppm、 152. 4ppm>158. 5ppm 和 174. lppm。根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的D型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性不大于O. 4% (見下表I)。實施例13 (阿立哌唑酐的D型結晶的制備)將1，200克參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶溶于18升甲苯并加熱。 將此甲苯溶液冷卻至40°C，并加入36g在實施例12中得到的阿立哌唑酐的D型結晶作為晶種，然后將溶液冷卻至10°C，并靜置。過濾收集沉淀的結晶，于60°C下干燥18小時得到 l，073g(產率86.8% )阿立哌唑酐的D型結晶(純度100%)。此結晶為無色板狀。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖13所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸熱峰在大約136. 8°C 和大約141. 6°。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖14所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6， TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0-d6，TMS)。具體地，它們的特征峰在I. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm (m, 2H), 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(br t, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm(dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm (d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖15所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =8.7°、11.6° ,16. 3° ,17. 7°、18. 6°、
20.3。、23· 4。和 25. O。。以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶具有與圖16所示的I R(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2946、1681、1375、1273、1175和862cm_10以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶表現出與圖17所示的固體13C-NMR光譜基本上相同的固體13C-NMR光譜。具體地,它的特征峰在32. lppm、62. 2ppm、66. 6ppm> 104. lppm、 152. 4ppm>158. 5ppm 和 174. lppm。根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的D型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的D型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性不大于O. 4% (見下表I)。實施例14 (阿立哌唑酐的E型結晶的制備)將40克在參比實施例2得到的阿立哌唑酐的I型結晶溶于IOOOml乙腈，并在80°C 下加熱。大約10分鐘內將乙腈溶液冷卻至70°C，并使其在此溫度下保持大約30分鐘以沉淀晶種。然后，將該溶液的溫度緩慢升至75°C，并通過保持此溫度I小時而使結晶生長。然后在4小時內將溶液冷卻至10°C，并過濾收集沉淀的結晶。將如此得到的結晶風干過夜， 得到37. 28g(產率93· 2% )阿立哌唑酐的E型結晶(純度100% )。這些結晶的熔點為145°C,且結晶為無色針狀。該阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖18所示的熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/ 分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它的吸收峰在大約146. 5°。以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶表現出與圖19所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6， TMS)基本相同的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在I. 55-1. 63ppm(m, 2H), I. 68-1. 78ppm (m, 2H), 2. 35-2. 46ppm (m, 4H), 2. 48-2. 56ppm(m, 4H+DMS0), 2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(br t, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm(d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖20所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =8.0° ,13. 7°、14. 6°、17. 6° ,22. 5° 和 24. O。。以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶具有與圖21所示的IR(KBr)光譜基本上相同的IR光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2943、2817、1686、1377、1202、969和 774cm 、根據上述熱重量/差熱分析(加熱速率5°C /分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜的數據，證實阿立哌唑酐的E型結晶的形成。當以上得到的阿立哌唑酐的E型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性不大于O. 4% (見下表I)。實施例15 (阿立哌唑酐的F型結晶的制備)將140克在參比實施例2中得到的阿立哌唑酐的I型結晶懸浮在980ml丙酮并在攪拌下持續回流7. 5小時。然后，在加熱條件下過濾懸浮液，并在室溫下將分離出的結晶風干16小時，得到86. 19g(產率61. 6%)阿立哌唑酐的F型結晶(純度100%)。結晶為無色棱晶狀。阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖22所示的熱重量/差熱分析(加熱速率:5V / 分)的吸熱曲線基本上相同的吸熱曲線。具體地，它具有在大約137. 5°C和大約149. 8°C處的放熱峰。以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶表現出與圖23所示的1H-NMR光譜(DMS0_d6， TMS)基本上相同的1H-NMR光譜(DMS0-d6, TMS)。具體地，它的特征峰在I. 55-1. 63ppm(m, 2H)，I. 68-1. 78ppm (m, 2H)，2. 35-2. 46ppm (m, 4H)，2. 48-2. 56ppm (m, 4H+DMS0)，2. 78ppm (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 97ppm(br t, J = 4. 6Hz, 4H), 3. 92ppm(t, J = 6. 3Hz, 2H), 6. 43ppm(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 49ppm (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 04ppm (d, J = 8. ΙΗζ,ΙΗ), 7. 11-7. 17ppm(m, 1H)，7. 28-7. 32ppm(m，2H)和 10. OOppm (s，1H)。以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖24所示的X射線衍射光譜基本上相同的X射線衍射光譜。具體地，它的特征峰在2 Θ =11.3°、13. 3°、15. 4°、22. 8° ,25. 2° 和 26. 9。。以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶具有與圖25所示的I R(KBr)光譜基本上相同的IR(KBr)光譜。具體地，它的特征性紅外吸收譜帶在2940、2815、1679、1383、1273、1177、 1035,963 和 790CHT1。
根據熱重量/差熱分析(加熱速率5°C/分)的吸熱曲線和X射線衍射光譜數據，證實形成阿立哌唑酐的F型結晶。當以上得到的阿立哌唑酐的F型結晶在條件設定為濕度100%、溫度60°C的干燥器中放置24小時時，其吸濕性不大于O. 4% (見下表I)。表I
權利要求
1.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備將常規無水形式的阿立哌唑結晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒，其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55%或更大。
2.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備于70-100°C下將包含常規無水形式的阿立哌唑結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑干燥， 其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55% 或更大。
3.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備將常規阿立哌唑水合物結晶濕造粒，于70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒，其中，所述的藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出 55%或更大。
4.一種藥用固體口服制劑，其通過特征在于下述的工藝制備于70-100°C下將包含常規阿立哌唑水合物結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑干燥，其中，所述藥用固體口服制劑具有至少一種選自以下的溶出率在PH4. 5下30分鐘后溶出 60%或更大，在pH4. 5下60分鐘后溶出70%或更大，和在pH5. O下60分鐘后溶出55%或更大。
5.一種制備顆粒的方法，其特征在于，將常規無水形式的阿立哌唑結晶濕造粒，于 70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。
6.一種用于制備藥用固體口服制劑的方法，其特征在于，于70-100°C下將包含常規無水形式的阿立哌唑結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑干燥。
7.一種用于制備顆粒的方法，其特征在于，將常規阿立哌唑水合物結晶濕造粒，于 70-100°C下干燥所得的顆粒并分級，然后再次于70-100°C下干燥分級的顆粒。
8.一種用于制備藥用固體口服制劑的方法，其特征在于，于70-100°C下將包含常規阿立哌唑水合物結晶和一種或多種藥學上可接受的載體的藥用固體口服制劑干燥。
全文摘要
本發明提供低吸濕性形式的阿立哌唑的及其制備方法；即使當包含阿立哌唑酐結晶的藥劑進行長期儲存時，這種形式的阿立哌唑也不轉化為水合物或減損其最初溶解度。
文檔編號A61P25/18GK102579446SQ20121000546
公開日2012年7月18日 申請日期2002年9月25日 優先權日2001年9月25日
發明者仲川知則, 坂東卓治, 大井祥博, 宇積尚登, 富川憲次, 富永道明, 小林功幸, 山田昌平, 川崎淳一, 新浜光一, 石上誠, 藪內剛, 藤本圣, 藤村勤, 西岡佳宏, 谷口洋一, 阿部薰, 青木聰之, 高橋正典 申請人:大塚制藥株式會社