專利名稱：抑制c kit激酶的方法
抑制CKIT激酶的方法本申請是申請號為200780023179.0(國際申請號為PCT/US2007/066985)、申請日為2007年4月19日、發明名稱為“抑制C KIT激酶的方法”的發明專利申請的分案申請。相關申請的交叉參考本申請要求2006年4月20日遞交的美國臨時申請專利第60/793471號的優先權，其全部公開通過引用全文結合到本文中。 發明領域本發明涉及減少或者抑制細胞或者患者體內C-KIT的激酶活性的方法,這樣的方法用于預防或者治療患者體內細胞増殖性疾病和/或與C-KIT有關的疾病的用途。
背景技術：
蛋白激酶為催化ATP末端磷酸基轉移至蛋白的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基的信號轉導途徑的酶促成分。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物對評價蛋白激酶激活的生理因果關系是有價值的工具。哺乳動物體內正常或者突變的蛋白激酶的過度表達或者不合適的表達已成為廣泛研究的主題并且已證實在許多疾病的發展過程中起顯著作用，包括糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄、眼科疾病、精神分裂癥、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、心血管疾病和癌癥。也已經研究了激酶抑制作用的強心益處?？傊?，蛋白激酶抑制劑在治療人和動物疾病方面具有特殊的用途。受體酪氨酸激酶C-KIT及其配體干細胞因子(SCF)對血細胞生成、黑素生成和生育力是至關重要的。SCF在血細胞生成發育級序(hierarchy)的多重水平上起作用以促進細胞生存、増殖、分化、粘附和功能激活。它在肥大細胞和紅細胞系中是特別重要的，而且在多重潛在性干細胞和祖細胞、巨核細胞和淋巴祖細胞亞集上起作用(參見Int JBiochemCell Biol. 1999 年 10 月；31 (10) :1037-51)。C-KIT 的自發突變以及 SCF/C-KIT 途徑的自分泌/旁分泌激活機制與各種惡性腫瘤有夫。通過增強腫瘤生長并且減少細胞凋亡，C-KIT激活有助于轉移。另外，C-KIT經常突變和在胃腸間質瘤(GISTs)中激活，并且配體介導的C-KIT激活存在于某些肺癌當中(參見Leuk Res. 2004年5月；28増刊I :S11_20)。C-KIT受體也在64%的原發性初治(de novo)急性髓系白血病(AMLs)和95%的AMLs中的至少10%的胚細胞中表達。C-kit介導AML中的增埴和抗-細胞凋亡作用(參見Curr HematolRep. 20051 月；4(1) :5ト8)。C-Kit表達已經在各種人惡性腫瘤中被證實，包括肥大細胞增多癥、肥大細胞白血病、胃腸間質瘤、鼻腔鼻竇自然殺傷/T-細胞淋巴瘤、精原細胞瘤、無性細胞瘤、甲狀腺癌、小細胞肺癌、黑素瘤、腺樣囊性癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、間變性大細胞淋巴瘤、血管肉瘤、子宮內膜癌、幼年型T-細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)、淋巴癌、乳腺癌和前列腺癌。參見Heinrich, Michael C.等，綜述性文章KIT酪氨酸激酶活性的抑制作用ー種新的治療KIT陽性惡性腫瘤的分子方法(Review Article Inhibition of KIT TyrosineKinase Activity A Novel Molecular Approach to the Treatment of KIT-PositiveMalignancies). Jouranl of Clinical Oncology，第 20 卷，第 6 期(3 月 15 日)，2002 年第 1692-1703 頁。發明概述本發明提供了減少或者抑制細胞或者患者體內C-KIT的激酶活性的方法,這樣的方法用于預防或者治療患者體內細胞増殖性疾病和/或與C-KIT有關的疾病的用途。從本發明的以下詳細描述和權利要求書來看，本發明的其它特征和優點是顯而易見的。發明詳述術語“包含”、“包括”和“含有”在此以它們公開的、非限定的的含義被使用。 如在此使用的，以下縮寫具有以下含義(需要時，該說明書全文提供另外的縮寫)。ATP三磷酸腺苷Boc或BOC叔丁氧基羰基DCMニ氯甲烷DMFニ甲基甲酰胺DMSOニ 甲亞砜DIEAニ異丙基こ胺EDCI1_ (3_ ニ甲基氛基丙基)-3_こ基碳ニ亞胺鹽酸鹽EDTAこニ胺四こ酸EtOAcこ酸こ酯FP熒光偏振HOBT或HOBt I-羥基苯并三唑水合物LC/MS (ESI) 液相色譜/質譜(電噴射離子化作用)MeOH甲醇NMR核磁共振RT室溫TFA三氟こ酸THF四氫呋喃TLC薄層層析法定義術語“烷基”指至多12個碳原子，優選至多6個碳原子的線形和支鏈基團，除非另外指明并且包括(但不限干)甲基、こ基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和十二烷基。術語“羥基烷基”指至多6個碳原子，其中ー個氫原子已經被OH基團替代的線形和支鏈基團，術語“羥基烷基氨基”指其中碳鏈的ー個氫原子已經被氨基替代的羥基烷基，其中所述氮為與分子其余部分的連接點。術語“環烷基”指由3-8個碳原子組成的飽和或部分不飽和的環。在環上可任選存在至多4個烷基取代基。實例包括環丙基、I，I-ニ甲基環丁基、I，2，3-三甲基環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基和4，4- ニ甲基環己烯基。術語“ニ氫諷代卩比喃基(dihydrosulfonopyranyl) ”指以下基團
權利要求
1.一種在患者中治療與FLT3C-KIT相關疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的藥用組合物，其包含下式I的化合物
2.權利要求I的方法，其中 A為苯基或吡啶基；
3.權利要求2的方法，其中W為3H-2-咪唑基-4-腈。
4.權利要求3的方法，其中R2為可由一個或兩個甲基取代的環己烯基。
5.權利要求4的方法，其中
6.權利要求5的方法，其中 X為
7.權利要求6的方法，該方法還包括給予化療藥物。
8.權利要求6的方法，該方法還包括給予基因療法。
9.權利要求6的方法，該方法還包括給予免疫療法。
10.權利要求6的方法，該方法還包括給予放射療法。
11.一種用于在細胞中減少C-KIT激酶活性的方法，該方法包括使細胞與以下式I化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽接觸的步驟
12.—種在患者中治療與C-KIT相關疾病的方法，該方法包括通過控制所述化合物從腔內醫療裝置釋放的傳遞，以治療有效量給予所述患者式I化合物
13.權利要求11的方法，其中所述腔內醫療裝置包括管腔內支架。
14.權利要求12的方法，其中所述腔內醫療裝置包括管腔內支架。
15.—種在患者中治療與C-KIT相關疾病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的與靶向劑共軛的式I化合物
16.一種用于減少細胞中的C-KIT激酶活性的方法，該方法包括使所述細胞與本發明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽接觸的步驟
17.一種用于在細胞中抑制C-KIT激酶活性的方法，該方法包括使細胞與本發明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽接觸的步驟
18.一種用于在患者中減少C-KIT激酶活性的方法，該方法包括給予所述患者本發明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽的步驟
19.一種用于在患者中抑制C-KIT激酶活性的方法，該方法包括給予所述患者本發明化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽的步驟
20.一種預防患者的與C-KIT相關疾病的方法，該方法包括給予所述患者預防有效量的藥用組合物，所述組合物含有本發明化合物
21.—種在患者中治療與C-KIT相關疾病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的藥用組合物，所述組合物含有本發明化合物
22.權利要求21的方法，該方法還包括給予化療藥物。
23.權利要求21的方法，該方法還包括給予基因療法。
24.權利要求21的方法，該方法還包括給予免疫療法。
25.權利要求21的方法，該方法還包括給予放射療法。
26.一種用于在患者中治療細胞增殖性疾病的方法，該方法包括通過控制所述化合物從腔內醫療裝置的釋放的傳遞，以治療有效量給予所述患者本發明化合物
27.一種用于在患者中治療與C-KIT相關疾病的方法，該方法包括通過控制所述化合物從腔內醫療裝置釋放的傳遞，以治療有效量給予所述患者本發明化合物 或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽。
28.權利要求26的方法，其中所述腔內醫療裝置包括管腔內支架。
29.權利要求27的方法，其中所述腔內醫療裝置包括管腔內支架。
30.一種治療細胞增殖性疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的與靶向劑共軛的本發明化合物
31.一種治療與C-KIT相關疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的與靶向劑共軛的本發明化合物
全文摘要
一種減少或抑制細胞或者患者體內C-KIT激酶活性的方法，和采用本發明的式(I)化合物或其溶劑合物、水合物、互變異構體或者藥學上可接受的鹽用于預防或治療患者體內細胞增殖性疾病和/或與C-KIT相關疾病的用途。本發明進一步涉及用于治療病癥例如癌癥和其它細胞增殖性疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK102670605SQ201210022810
公開日2012年9月19日 申請日期2007年4月19日 優先權日2006年4月20日
發明者C·R·伊利格, J·陳, K·J·威爾遜, M·J·沃爾, M·J·魯多夫, S·K·巴倫泰恩, S·K·米加拉, 克里斯多佛·J·莫洛伊, 卡爾·L·曼蒂, 雷尼·L·德斯賈萊斯 申請人:詹森藥業有限公司