專利名稱：治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥及制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是嚴重威脅人類健康及生命的疾病之一，在我國腫瘤也有非常高的發(fā)病率， 因惡性腫瘤死亡的人數(shù)占全國總死亡人數(shù)的17.9%，為第二大死亡原因。從目前臨床抗腫瘤方法來看，主要包括手術(shù)治療、化療、放療、免疫療法、基因療法、中醫(yī)藥治療及多種治療方法的綜合治療。其中的手術(shù)治療、化療及放療作為臨床治療的主要方法和手段，對解除患者的痛苦、延長患者的生命及提高生存質(zhì)量等方面發(fā)揮了重要的作用。但是，腫瘤患者在化療、放療后出現(xiàn)白細胞減少、免疫功能下降，常繼發(fā)其它感染性疾病；中醫(yī)臨床表現(xiàn)為面色無華、心悸氣短、神疲乏力、失眠、咽干、納差等，常使腫瘤的放、化療受到很大的限制或被迫停止。發(fā)明人根據(jù)相.國醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)藥理論，結(jié)合太白草醫(yī)“七因七法”和“四梁八柱” 的獨特理論體系，將辨證與辨病相結(jié)合，認為惡性腫瘤因化療所致的白細胞減少，始于藥物克伐過用，或先傷其氣，氣傷必及于陰血；或先傷其陰血，陰傷血虛必及于氣。勞傷虛損、臟腑機能衰弱，氣血生化不足。利用現(xiàn)代分析技術(shù)和藥理研究方法，對陜西“太白七藥”及經(jīng)典單方、驗方和秘方的有效部位進行分析、篩選，對藥效相關(guān)性及安全性進行規(guī)范的、系統(tǒng)的研究評價，研制出“治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥口服液”。方用益氣養(yǎng)陰、生血之珠子參為君藥，其味甘、苦而性微寒，乃清補之品，入氣分補益脾肺之氣；走肝經(jīng)入血分而養(yǎng)陰生血；更用黃芪，甘溫補氣助陽，以裕生血之源，化生陰血，所謂“有形之血生于無形之氣”。二藥合用，陽生陰長、益氣養(yǎng)陰、氣旺生血。珠子參系五加科植物珠子參[Panax, japonicus C. A. Mey. var. major (Buck. )C. Y. Wu et K.M.Feng]或羽葉三七[Panax jap Onicus C. A. Mey. var. bipinnatif idus (Seem.) C. Y. Wu et K.M.Feng]的干燥串珠狀根莖。主要分布在我國陜西、 四川、湖北、云南等省。具有補肺、養(yǎng)陰、活絡(luò)、止血的功效，用于氣附兩虛、煩熱口渴、虛勞咳嗽、跌撲損傷、關(guān)節(jié)疼痛、咳血、吐血、外傷出血等。其地上部分習稱參葉或漢中參葉，具有清熱解毒、滋補強壯等功效。現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，珠子參總皂苷對PHA和ConA誘導(dǎo)下的 T細胞增殖效應(yīng)有明顯的增強作用，誘導(dǎo)人肝癌細胞SMMC-7721凋亡，具有一定的抗腫瘤、 提高機體免疫功能、抗脂質(zhì)過氧化和鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等作用。黃芪為豆科黃芪屬植物膜莢黃芪 Astragalus membranaceus (Fisch. )Bunge 及內(nèi)蒙古黃蔑 A. mongholicus Bunge 的根。《本草綱目》記載“可治一切氣衰血虛之癥”;《景岳全書》“黃芪補元陽，充腠理，榮筋骨，治勞傷， 長肌肉。現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)黃芪能增加機體免疫功能、增加細胞代謝、調(diào)節(jié)DNA復(fù)制及RNA和蛋白質(zhì)的合成、強心、降壓、輔助抗癌治療的藥理作用
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥及制備方法。其技術(shù)方案為—種治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥，其組成及其重量配比為珠子參 10% -90%，黃芪 90% -10%。所述組成及其重量配比為珠子參25% -75%，黃芪75% -25%。所述組成及其重量配比為珠子參25%、黃芪75%。本發(fā)明所述中藥新藥的有效部位為總皂苷與植物多糖，主要活性皂苷成分為人參皂苷Ro、竹節(jié)參皂苷IVa和黃芪甲苷等。一種上述中藥新藥的制備方法，包括如下步驟1)提取將珠子參、黃芪原料藥材破碎，將破碎物料用水提取，得到提取液；2)濃縮收集步驟1)提取液，過濾，將濾液濃縮；3)醇沉將步驟2)濃縮液加入乙醇，靜置；4)回收乙醇將步驟幻醇沉上清液過濾，濾液回收乙醇至盡；5)配液將步驟4)的濃縮液加入矯味劑、防腐劑和純化水，過濾滅菌、封裝。步驟1)所述將破碎物料用水提取具體為，用5-40倍水加熱提取1-3次，每次1_3 小時，過濾，濾液合并。步驟幻中將濾液減壓濃縮，得到濃縮液，濃縮液比例為1 0.5-1 1.5，即每毫升濃縮液含原藥材0. 5-1. 5克。步驟幻中加入乙醇至含醇量20-40%，靜置M小時。步驟4)中醇沉液過濾，減壓回收乙醇至無醇味，濃縮藥液，使每毫升含原藥材 05-1. 5 克。進一步優(yōu)選，步驟1)中加藥材8倍量的水，每次池，共提2次。步驟2、減壓濃縮提取液至原藥材的1倍量。步驟幻加入95%乙醇使藥液中醇濃度至30%。步驟4)減壓濃縮至每毫升含原藥材1. 0g。步驟5)中所述的矯味劑為蔗糖。步驟5)中所述的防腐劑為山梨酸鈉。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為1、處方組成簡單，藥效成分明確。2、臨床療效確切。經(jīng)近十年的臨床觀察和相關(guān)研究證實，癌癥放化療同時服用該口服液，升白總有效率為75%;白細胞下降后服用該口服液，總有效率為88. 93%;與對照組比較有顯著性差異；無“反跳”現(xiàn)象。藥理實驗提示該口服液可誘導(dǎo)HL-60細胞分化、提高 5-FU的敏感性、對放化療有減毒、協(xié)同作用，可調(diào)節(jié)臟腑功能、改善骨髓抑制，促進造血干細胞的生長、增加白細胞的絕對值。3、制備工藝簡單、成本低廉，無有害有毒試劑使用。4、該液體口服制劑以竹節(jié)參皂苷IVa、人參皂苷Ro為主要藥效成分，含量穩(wěn)定。符合中藥新藥“三小、三效、五方便”要求。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的方法作進一步詳細地說明。實施例1 以生產(chǎn)本發(fā)明口服液產(chǎn)品IOOOmL為例，其制備方法為1)提取取珠子參100g、黃芪300g，原藥材破碎，用8倍水加熱提取2次，每次2小時，過濾，濾液合并；幻濃縮將濾液減壓濃縮，得到濃縮液，濃縮液比例為1 0.25，即每毫升濃縮液含原藥材0. W克；3)醇沉濃縮液中緩慢加入乙醇，至含醇量30%，靜置M小時；4)回收乙醇取醇沉上清液，過濾，減壓回收乙醇至無醇味，藥液濃縮比例為 1 1，即每毫升含原藥材1.0克；5)配液①取蔗糖150克，制成單糖漿作為矯味劑②取1. 5山梨酸鈉溶于純化水中作為防腐劑封裝。③步驟4)得到的濃縮液加入矯味劑和防腐劑混合，補加純化水至1000ml，過濾、 滅菌、灌封，即得本發(fā)明的口服液。規(guī)格每瓶10mL。用法用量一次口服10ml，一日3次，飯后服用。實施例2 以生產(chǎn)本發(fā)明口服液產(chǎn)品IOOOmL為例，其制備方法為1)提取取珠子參100g、黃芪300g，原藥材破碎，用5倍水加熱提取3次，每次1小時，過濾，濾液合并；2)濃縮將濾液減壓濃縮，得到濃縮液，濃縮液比例為1 0. 5，即每毫升濃縮液含原藥材0. 5克；3)醇沉濃縮液中緩慢加入乙醇，至含醇量40%，靜置M小時；4)回收乙醇取醇沉上清液，過濾，減壓回收乙醇至無醇味，藥液濃縮比例為 1 0.5，即每毫升含原藥材0.5克；5)配液①取蔗糖150克，制成單糖漿作為矯味劑②取1. 5山梨酸鈉溶于純化水中作為防腐劑封裝。③步驟4)得到的濃縮液加入矯味劑和防腐劑混合，補加純化水至1000ml，過濾、 滅菌、灌封，即得本發(fā)明的口服液。規(guī)格每瓶10mL。用法用量一次口服10ml，一日3次，飯后服用。實施例3 以生產(chǎn)本發(fā)明口服液產(chǎn)品IOOOmL為例，其制備方法為1)提取取珠子參100g、黃芪300g，原藥材破碎，用40倍水加熱提取1次，每次3 小時，過濾，濾液合并；2)濃縮將濾液減壓濃縮，得到濃縮液，濃縮液比例為1 1. 5，即每毫升濃縮液含原藥材1. 5克；3)醇沉濃縮液中緩慢加入乙醇，至含醇量20%，靜置M小時；4)回收乙醇取醇沉上清液，過濾，減壓回收乙醇至無醇味，藥液濃縮比例為 1 1.5，即每毫升含原藥材15克；5)配液①取蔗糖150克，制成單糖漿作為矯味劑；
②取1. 5山梨酸鈉溶于純化水中作為防腐劑封裝。③步驟4)得到的濃縮液加入矯味劑和防腐劑混合，補加純化水至1000ml，過濾、 滅菌、灌封，即得本發(fā)明的口服液。規(guī)格每瓶IOmL。用法用量一次口服10ml，一日3次，飯后服用。本發(fā)明口服液藥效學實驗藥效學實驗的受試藥物，由陜西中醫(yī)學院中藥化學實驗室按本發(fā)明口服液的制備工藝步驟制備。臨用前濃縮配制成最大濃度含生藥材2g/ml，供灌胃(ig)給藥用。4°C下冰箱保存?zhèn)溆谩＜毙远拘詫嶒?.預(yù)試取小鼠9只，體重18士2g，給藥前禁食6小時，分3組，劑量分別為0. 3ml/10g, 0. 2ml/10g,0. lml/10g ；24h內(nèi)灌胃1次，給藥后觀察小鼠一般情況。見小鼠活動自如，進食、 飲水正常，大便呈濕潤顆粒狀。3個劑量小鼠72h內(nèi)無1只死，也無明顯中毒反應(yīng)，提示本品難以測出LD50，故選擇做最大耐受量試驗。2.最大受試藥物量試驗取小鼠40只，雌雄各半，體重18 士 2g，給藥前禁食6h，以濃縮配制成最大濃度口服液24h內(nèi)1次灌藥，給藥量為0. %il/10g，連續(xù)觀察一周，詳細記錄小鼠行為活動、狀態(tài)、飲食、大小便及毛色、分泌物等。3.實驗結(jié)果40只小鼠外觀體征未見異常，活動自如，進食、飲水均正常，糞便呈濕潤顆粒狀， 皮毛光潔，口、鼻、眼及肛門清潔無分泌物，連續(xù)觀察一周，體重有增加，結(jié)果給藥組20只小鼠全部存活，無明顯中毒反應(yīng)；解剖所見胸腔、腹腔未見異常液體，腸管未見脹氣，心、肝、 脾、肺、腎等重要臟器未見顏色、形態(tài)異常；無出血點或其它病理改變；胃粘膜顏色紅潤，無潰瘍；尸檢無異常。本發(fā)明口服液給小鼠灌胃未測出LD50，以最大濃度最大給藥體積Mh內(nèi)給藥1次后觀察7d，結(jié)果小鼠無一死亡，其最大耐受量為80g/kg，為臨床人用量(0.2g/kg)的400倍。4.實驗結(jié)論本發(fā)明口服液無明顯急性毒性作用。對白細胞數(shù)和免疫器官的影響1.實驗方法取50只小鼠，隨機分成5個組，每組10只。即正常對照組、環(huán)磷酰胺組和口服液大劑量組(4. 8g/kg)、口服液中劑量組(2. 4g/kg)和口服液小劑量組(1. 2g/kg)。適應(yīng)環(huán)境 3d，灌胃給予正常組和環(huán)磷酰胺組小鼠生理鹽水20ml/kg，實驗開始前三天，除正常對照組外，其它各組腹腔注射100mg/kg環(huán)磷酰胺，制造免疫低下模型。給藥組給予相應(yīng)劑量藥物， 連續(xù)給藥7d。末次給藥24h后，采用眼眶摘眼球取血法，用血細胞計數(shù)板計數(shù)白細胞數(shù)。然后處死動物，剖取胸腺及脾臟，濾紙吸去表面殘血，立即于精密天平上稱其濕重，計算臟器重量指數(shù)，組間進行t檢驗分析，結(jié)果見表1。
表1 口服液對白細胞數(shù)的影響(；r ±s)
權(quán)利要求
1.一種治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥，其特征在于，其組成及其重量配比為珠子參10% -90%，黃芪90% -10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥，其特征在于， 所述組成及其重量配比為珠子參25% -75%，黃芪75% -25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥，其特征在于， 所述組成及其重量配比為珠子參25%、黃芪75%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療因癌癥放化療所致白細胞減少中藥新藥，其特征在于， 有效部位為總皂苷與植物多糖，主要活性皂苷成分為人參皂苷Ro、竹節(jié)參皂苷IVa和黃芪甲苷。
5.一種權(quán)利要求1-4任一項所述中藥新藥的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)提取將珠子參、黃芪原料藥材破碎，將破碎物料用水提取，得到提取液；2)濃縮收集步驟1)提取液，過濾，將濾液濃縮；3)醇沉將步驟2、濃縮液加入乙醇，靜置；4)回收乙醇將步驟幻醇沉上清液過濾，濾液回收乙醇至盡； 5)配液將步驟4)的濃縮液加入矯味劑、防腐劑和純化水，過濾滅菌、封裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟1)所述將破碎物料用水提取具體為，用5-40倍水加熱提取1-3次，每次1-3小時， 過濾，濾液合并。步驟幻中將濾液減壓濃縮，得到濃縮液，濃縮液比例為1 0.5-1 1.5，即每毫升濃縮液含原藥材0. 5-1. 5克。步驟幻中加入乙醇至含醇量20% -40%，靜置M小時。步驟4)中醇沉液過濾，減壓回收乙醇至無醇味，濃縮藥液，使每毫升含原藥材0. 5-1. 5克。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于， 步驟1)中加藥材8倍量的水，每次池，共提2次。 步驟2、減壓濃縮提取液至原藥材的1倍量。 步驟幻加入95%乙醇使藥液中醇濃度至30%。 步驟4)減壓濃縮至每毫升含原藥材lg。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟5)中所述的矯味劑為蔴糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟幻中所述的防腐劑為山梨酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療因癌癥放化療所致白細胞減少的中藥新藥及其制備方法，同時公開了該中藥新藥的藥理作用和臨床應(yīng)用。其處方由珠子參、黃芪組成，主要制劑工藝流程珠子參、黃芪藥材加水煎煮提取；合并提取液，濃縮；醇沉、靜置；上清液回收乙醇，濃縮，可與一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體/輔料混合制成口服液體制劑。“芪珠口服液”的有效部位為總皂苷與植物多糖，主要活性皂苷成分為人參皂苷Ro、竹節(jié)參皂苷IVa和黃芪甲苷等，臨床應(yīng)用于治療癌癥放化療后白細胞減少、面色無華、神疲乏力、心悸、氣短、失眠、咽干、納差食少等癥。
文檔編號A61K36/481GK102552380SQ20121002351
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月3日
發(fā)明者馮改利, 宋小妹, 宋蓓, 崔九成, 張旋, 王薇, 范少敏, 蒙躍龍 申請人:陜西中醫(yī)學院