專利名稱：C-芳基葡糖苷sglt2抑制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及C-芳基葡糖苷，它們是在腸和腎中發(fā)現(xiàn)的鈉依賴型葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)的抑制劑，本發(fā)明也涉及單獨(dú)利用此類C-芳基葡糖苷或利用此類C-芳基葡糖苷和一種、兩種或更多種其它類型的抗糖尿病試劑和/或一種、兩種或更多種其它類型的治療試劑如降脂試劑的聯(lián)合(combination)來治療糖尿病,尤其是II型糖尿病，以及高血糖癥，高胰島素血癥,肥胖癥,高甘油三酯血癥,X綜合癥，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化和相關(guān)疾病的方法。
背景技術(shù)：
世界上有大約I億人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病的特征是由過量的肝糖產(chǎn)生和外周胰島素抵抗導(dǎo)致的高血糖，但還未找到II型糖尿病的根本病因。高糖血癥被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，并且很可能直接導(dǎo)致在晚期NIDDM中見到的胰島素分泌受損?？梢灶A(yù)測到使NIDDM患者體內(nèi)血漿葡萄糖正?；芨纳埔葝u素作用，并抵消糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。可以預(yù)料，腎臟中鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2的抑制劑將通過提高葡萄糖的排泄而有助于血漿葡萄糖水平的正?；?，也有可能使體重正?；?。也希望能開發(fā)出新型、安全和具有口服活性的抗糖尿病試劑以補(bǔ)充現(xiàn)有的包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素在內(nèi)的療法，并避免與應(yīng)用這些其它的試劑有關(guān)的可能副作用。高血糖癥是II型糖尿病(NIDDM)的特點(diǎn)，始終如一地控制糖尿病患者的血漿葡萄糖水平可抵制在晚期疾病階段發(fā)生糖尿病并發(fā)癥和3細(xì)胞衰竭。血漿葡萄糖通常是在腎的腎小球內(nèi)過濾，并在近端小管中被主動重吸收。SGLT2似乎是在此部位重吸收葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT的特異性抑制劑根皮苷(phlorizin)或密切相關(guān)的類似物抑制患有糖尿病的嚙齒動物和狗體內(nèi)的這一重吸收過程，通過促進(jìn)葡萄糖排泄但不發(fā)生血糖過低的副作用，從而使血漿葡萄糖水平正?；?。已有報(bào)道說采用SGLT2抑制劑對患有Zucker糖尿病的大鼠進(jìn)行長期出個月)治療，改善了對糖血癥的胰島素響應(yīng)，改善了胰島素敏感性，延遲了這些動物發(fā)生腎病和神經(jīng)病，而且未檢測到腎的病狀，血漿中也無電解質(zhì)失衡。通過提高尿液中葡萄糖的排泄，對糖尿病患者SGLT2的選擇性抑制有望實(shí)現(xiàn)血漿葡萄糖的正?；虼烁纳埔葝u素敏感性，并延遲發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。
葡萄糖在腎中的重吸收90%發(fā)生于腎臟皮質(zhì)近端小管的起始SI段的上皮細(xì)胞中，SGLT2很可能是負(fù)責(zé)這種重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SGLT2是在腎臟近端小管的起始SI段中主要表達(dá)的蛋白，由672個氨基酸組成，含有14個跨膜片斷。SGLT2的底物特異性、鈉依賴性和定位都是與之前在人體皮質(zhì)近端腎小管中表征的高容量、低親和性、鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的性質(zhì)相一致的。此外，雜交耗竭(hybrid depletion)研究暗示SGLT2是近端小管的SI段中主要的Na+/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，原因是由大鼠腎臟皮質(zhì)的mRNA編碼的所有Na依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性實(shí)質(zhì)上完全被大鼠SGLT2特異性的反義寡核苷酸抑制。SGLT2是一些形式的家族性糖尿的候選基因，所述的家族性糖尿是一種遺傳異常，其中腎臟葡萄糖重吸收受到不同程度破壞。迄今為止，被研究的這些綜合癥中沒有一個對映到染色體16上的SGLT2基因座。然而，對高度同源的嚙齒動物的SGLT進(jìn)行的研究強(qiáng)烈地暗示了 SGLT2是腎中主要的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并暗示了已被測定位置的糖尿基因座編碼SGLT2調(diào)節(jié)子?？梢灶A(yù)料，對SGLT2的抑制能通過提高糖尿病患者的葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖水平。在氨基酸水平上與SGLT2有60 % —致性的另一種Na依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLTl在小腸和近端腎小管的更遠(yuǎn)部分的S3段中被表達(dá)。盡管人體SGLTl和SGLT2具有序列相似性，但它們在生物化學(xué)上是顯然不同的。對于SGLT1，Na+與被轉(zhuǎn)運(yùn)的葡萄糖的摩爾比為2 1，而對于SGLT2，該比率為1:1。對于SGLTl和SGLT2，Na+的Km值分別為32和 250-300mM。對于SGLTl和SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，吸收葡萄糖和不可代謝的葡萄糖類似物a -甲基-D-葡糖吡喃糖苷(AMG)的Km值情況相似，分別為0. 8和I. 6mM(葡萄糖)以及0. 4和I. 5mM(AMG)。然而,這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在對例如半乳糖的糖類的底物特異性方面確有不同,半乳糖僅是SGLTl的底物。將SGLT活性的特異性抑制劑根皮苷施予幾種患有糖尿病的嚙齒動物模型和一種患有糖尿病的犬模型體內(nèi)，可以促進(jìn)葡萄糖排泄，降低空腹和非空腹時的血漿葡萄糖，并促進(jìn)葡萄糖的利用而不帶來血糖過低的副作用，從而提供了體內(nèi)的理論證據(jù)。利用根皮苷進(jìn)行兩個星期的治療，未觀察到對血漿離子平衡、腎功能或腎形態(tài)帶來負(fù)面的作用。此外，當(dāng)采用根皮苷向正常的動物給藥時，雖然存在糖尿，但也未觀察到血糖過低或其它負(fù)面作用。據(jù)報(bào)道，用針對腎臟SGLT的抑制劑進(jìn)行6個月的給藥(Tanabe Seiyaku)，改善了肥胖的NIDDM大鼠模型中的空腹和非空腹血漿葡萄糖、胰島素分泌和利用，并抵制了腎病和神經(jīng)病的發(fā)病而不帶來血糖過低或腎臟副作用。作為口服藥物的根皮苷本身是不吸引人的，原因在于它是一種在消化道中水解成其糖苷配基根皮苷配基的非特異性SGLT1/SGLT2抑制劑，而根皮苷配基是針對葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)的有效抑制劑。并不希望同時對葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)進(jìn)行抑制，原因是認(rèn)為此類抑制劑加劇了外周胰島素抵抗，還會致使CNS中的血糖過低。抑制SGLTl還會帶來例如遺傳性綜合癥葡萄糖/半乳糖吸收不良(GGM)等嚴(yán)重的不利后果，在GGM中SGLTl共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白內(nèi)的突變導(dǎo)致腸內(nèi)葡萄糖吸收受到破壞和有生命危險(xiǎn)的腹瀉和脫水。SGLT2和SGLTl之間的生物化學(xué)差別以及它們之間的序列差異程度允許鑒別出選擇性的SGLT2抑制劑。家族性糖尿綜合癥這種病癥中，腸內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)以及腎臟對其它離子和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)都是正常的。盡管有時候排泄的葡萄糖水平相當(dāng)高(110-114g/天)，但家族性糖尿綜合癥患者似乎是發(fā)育正常的，具有正常的血漿葡萄糖水平，并且似乎他們的疾病并未帶來的重大的健康缺陷。這些患者的主要明顯癥狀包括貪食，尿頻和煩渴，而腎臟似乎具有正常的結(jié)構(gòu)和功能。因此，從迄今為止獲得的證據(jù)來看，與正常的個體相比，葡萄糖的腎臟重吸收的缺陷似乎具有最小的長期負(fù)面后果。以下的參考文獻(xiàn)公開了用于治療糖尿病的C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑。WO 01/27128公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.化合物，具有下列結(jié)構(gòu)
2.化合物，具有下列結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，具有結(jié)構(gòu)
4.藥物組合物，包含權(quán)利要求2所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的載體。
5.藥物聯(lián)合，包括權(quán)利要求4所述的SGLT2抑制劑化合物和除SGLT2抑制劑之外的抗糖尿病試劑，用于治療糖尿病并發(fā)癥的試劑，抗肥胖癥的試劑,抗高血壓的試劑,抗血小板的試劑，抗動脈粥樣硬化的試劑，和/或降低脂質(zhì)的試劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物聯(lián)合，包括所述的SGLT2抑制劑化合物和抗糖尿病試劑。
7.如權(quán)利要求6所述的聯(lián)合，其中所述的抗糖尿病試劑為雙胍，磺酰脲，葡糖苷酶抑制劑，PPARy激動劑，PPARa/y雙激動劑，aP2抑制劑，DP4抑制劑，胰島素增敏劑，胰高血糖素樣肽-1，胰島素，格列奈類藥物，PTPlB抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，和/或葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑中的1，2，3或更多種。
8.如權(quán)利要求7所述的聯(lián)合，其中所述的抗糖尿病試劑為二甲雙胍，格列本脲，格列美脲，格列比脲，格列吡嗪，氯磺丙脲，格列齊特，阿卡波糖，米格列醇，吡咯列酮，曲格列酮，羅格列酮，胰島素，G1-262570，沙格列酮，JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440，R-119702，AJ9677，瑞格列奈，那格列奈，KADl 129，AR-H039242，Gff-409544, KRP297, AC2993, LY315902,和/或NVP-DPP-728A中的1，2，3或更多種。
9.如權(quán)利要求6所述的聯(lián)合，其中所述的SGLT2抑制劑化合物與抗糖尿病試劑的重量比范圍為從約0.01到約300 I。
10.如權(quán)利要求5所述的聯(lián)合，其中所述的抗肥胖癥的試劑為￠-3腎上腺素能激動劑，脂肪酶抑制劑，血清素(和多巴胺)再吸收抑制劑，甲狀腺受體3化合物，和/或食欲抑制劑。
11.如權(quán)利要求10所述的聯(lián)合，其中所述的抗肥胖癥的試劑為奧利司他，ATL-962，AJ9677，L750355, CP331648，西布曲明，托吡酯，阿索開，右旋安菲他明，芬特明，苯丙醇胺，和/或馬吲哚。
12.如權(quán)利要求5所述的聯(lián)合，其中所述的降低脂質(zhì)的試劑為MTP抑制劑，HMGCoA還原酶抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，纖維酸衍生物，LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物，或ACAT抑制劑。
13.如權(quán)利要求12所述的聯(lián)合，其中所述的降低脂質(zhì)的試劑為普伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，阿伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，尼伐他汀，威伐他汀，埃塔伐他汀，羅素他汀，非諾貝特，吉非貝齊，安妥明，阿伐麥布，TS-962，MD-700，和/或LY295427。
14.如權(quán)利要求12所述的聯(lián)合，其中所述的SGLT2抑抑制劑與降低脂質(zhì)的試劑的重量比范圍為從約0.01到約300 I。
15.治療或延緩糖尿病，糖尿病性的視網(wǎng)膜病，糖尿病性的神經(jīng)病，糖尿病性的腎病，傷口愈合延遲，胰島素抵抗，高血糖癥，高胰島素血癥，血液中升高的脂肪酸或甘油水平，高脂血癥，肥胖癥，高甘油三酯血癥，X綜合癥，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化或高血壓癥的發(fā)展或發(fā)生，或增加高密度脂蛋白水平的方法，所述方法包括采用治療有效量的權(quán)利要求2所述的化合物向需要治療的哺乳動物給藥。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的SGLT2抑制劑化合物具有結(jié)構(gòu)
17.治療II型糖尿病的方法，包括單獨(dú)采用治療有效量的權(quán)利要求2所述的化合物或聯(lián)合采用治療有效量的權(quán)利要求2所述的化合物與其它的抗糖尿病試劑，用于治療糖尿病并發(fā)癥的試劑,抗肥胖癥的試劑,抗高血壓的試劑,抗血小板的試劑,抗動脈粥樣硬化的試劑和/或降低脂質(zhì)的試劑向需要 治療的哺乳動物給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制SGLT2的化合物，其具有式(1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了單獨(dú)應(yīng)用SGLT2抑制量的上述化合物或聯(lián)合應(yīng)用SGLT2抑制量的上述化合物和其它抗糖尿病試劑或其它治療試劑來治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法。
文檔編號A61K31/22GK102627676SQ20121005476
公開日2012年8月8日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月20日
發(fā)明者B.埃爾斯沃斯, G.吳, P.M.謝爾, W.N.沃什伯恩, W.孟 申請人:百時美施貴寶公司