專利名稱：一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及ー種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法。
背景技術：
干眼癥是眼科臨床常見的，以淚液分泌減少、淚膜穩(wěn)定性降低并進而導致眼表損害為特征的ー組疾病的總稱。干眼癥角膜上皮點狀脫落，熒光素染色呈陽性，由于淚膜不再能承擔其屏障、免疫調(diào)節(jié)和機械性清除碎屑及抗微生物作用，感覺神經(jīng)非常豐富的角膜直接暴露于外界，加上沉積在結膜囊的粘性碎屑和卷成絲狀的角膜剝脫上皮的刺激，導致患者出現(xiàn)眼干澀、畏光、異物感及視疲勞等癥狀。淚膜是角膜的屏障，角結膜上皮是淚膜附著的基床，完整的上皮結構有利于淚膜張カ的維持；淚膜的不完整，可引起角結膜上皮的損害，而角結膜上皮的不完整性反過來加大了淚膜附著的難度。因此，對于干眼癥的病人，設法盡快恢復其角膜上皮的完整性，是延緩淚膜破裂、減輕癥狀的一條重要途徑。玻璃酸鈉又稱透明質(zhì)酸鈉，是透明質(zhì)酸的鈉鹽形式，是葡糖醛酸-N-こ酰氨基葡糖為雙糖單位組成的直鏈高分子多糖，廣泛分布于動物和人體結締組織細胞外基質(zhì)中，具有非常好的生物相容性。其溶液具有高度的黏彈性，分子鏈越長，黏彈性越高，黏度隨切變的增大而明顯減小，即使藥液的黏度很高，眼瞼仍然可眨眼自如沒有黏糊感。另外對眼具有潤滑和保濕作用。國家食品藥品監(jiān)瞀管理局發(fā)布醫(yī)用玻璃酸鈉產(chǎn)品管理類別公告，公告明確了用于治療關節(jié)炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定藥理作用的玻璃酸鈉產(chǎn)品。玻璃酸鈉具有非牛頓液體的特性和極好的生物相容性，玻璃酸鈉滴眼液可改善干眼病患者的角膜表面規(guī)性。補充玻璃酸鈉滴眼液是治療干眼病患者最常用的治療手段。玻璃酸鈉滴眼液可以潤滑眼表面，改善其刺激癥狀，如干澀感和異物感。在許多患者中，玻璃酸鈉滴眼液還可改善其視功能并減輕畏光現(xiàn)象。在臨床上，病情嚴重的干眼病患者在滴用玻璃酸鈉滴眼液之后其視カ可立即得到改善，玻璃酸鈉滴眼液可以降低此類患者角膜標明規(guī)則指數(shù)(SRI)、表面不對稱指數(shù)(SAI)及提高角膜預測視力(PVA)。由于干眼病患者主訴眼不適的頻率和嚴重程度可能與其角膜表面的不規(guī)則性有關，在DICON — CT200角膜地形圖檢查系統(tǒng)中，反映角膜表面規(guī)則性的檢測干眼病患者角膜表面的SRI及SAI可定量地評價藥物對于眼病的治療效果，滴玻璃酸鈉滴眼液前干眼病患者的角膜地形圖43. 8%為不規(guī)則形，應用玻璃酸鈉滴眼液后不規(guī)則形降為29. 7%。因此，我們推測本研究使用的玻璃酸鈉滴眼液鈉可能具有類粘蛋白樣的作用。從而改善角膜表面不規(guī)則的患者視功能。玻璃酸鈉能夠在治療青光眼濾過手術后降低眼壓，防止術后濾過道瘢痕形成，維持功能性濾過泡，使術后早、遠期正常眼壓控制率增高；并且明顯降低了術后淺前房等并發(fā)癥的發(fā)生率，從而避免淺前房造成的嚴重后果，提高了青光眼濾過手術的安全性，同時也提高了手術成功率。市面上已有很多含有玻璃酸鈉滴眼液產(chǎn)品，比如日本參天制藥生產(chǎn)的愛麗滴眼液，其主要成分是玻璃酸鈉，常用濃度0. I %，是高分子多糖類，無色澄清的粘稠性滅菌水性滴眼液，具有吸濕性，可潤滑眼表。除此之外，透明質(zhì)酸還與纖維連接蛋白結合，通過后者的作用促進角膜上皮細胞的連接和伸展，從而促進角膜上皮細胞創(chuàng)傷修復。資料表明， 愛麗滴眼液對角膜上皮缺損愈合有顯著促進作用，總有效率為92. 88%，明顯高于生理鹽水 25.0% (P〈0.01)。臨床觀察中沒有出現(xiàn)明顯的藥物反應。所以，愛麗滴眼液角膜上皮再生， 促進角膜上皮細胞修復的作用，并且能在一定程度上延緩和減輕角膜上皮的再脫落損傷， 是一種較為安全有效的治療角膜上皮缺損的藥物。小牛血去蛋白提取物是德國學者Jaeger教授研究發(fā)明的一種生物活性物質(zhì)，它是從新生六個月的健康且發(fā)育旺盛的小牛血液中，用膜過濾技術制成分子量小于6000的去蛋白血液提取物，包括的有機成分有氨基酸類、低分子多肽、核酸類、低聚糖、糖脂類和有機酸等物質(zhì)，組分比較復雜，但分子量較小。小牛血去蛋白提取物能夠在細胞水平上促進細胞線粒體對葡萄糖和氧的攝取和利用(不依賴胰島素)，使ATP合成增加，細胞能力提高，激活多種酶活力。在低血氧以及能量需增加等情況下，迅速改善組織細胞缺氧狀態(tài)，抑制乳酸合成，改善微循環(huán)，激活組織細胞增生，延長細胞生存時間，是一種高效細胞營養(yǎng)素及促細胞生長因子。小牛血去蛋白提取物不含抗原，安全無毒，作為一種促進細胞能量代謝的藥物，臨床上應用效果較好，主要用于創(chuàng)傷性、炎癥性和營養(yǎng)性角膜、結膜病變及干眼癥等的治療。 目前，含有小牛血蛋白提取物的代表性產(chǎn)品有丹麥奈科明制藥生產(chǎn)的愛維治(Actovegin) 和瑞士素高制藥生產(chǎn)的素高捷療眼膏(Solcoseryl)。但至今未有小牛血去蛋白提取物和玻璃酸鈉聯(lián)合治療的報道。市場上的滴眼液多為多劑量包裝。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，進而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復使用過程中被微生物二次污染，眼用制劑大多添加了抑菌劑。抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有一定的積極意義，但抑菌劑的存在對眼表細胞會產(chǎn)生刺激性。滴眼液中的抑菌成分可直接影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，嚴重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛， 可發(fā)生角膜潰瘍，甚至角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌濫用引發(fā)的問題越來越受到關注，尤其對于需要經(jīng)常使用的滴眼液，其潛在的危險性更大。目前尚未研究出對眼表上皮細胞完全無毒的防腐劑，由于人工淚液需連續(xù)使用，所以研究干眼癥這類眼用制劑時應盡量避免添加抑菌劑，或是采用單劑量包裝，供一次性使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種用于治療角膜損傷及干眼癥、能夠促進角膜細胞對能量的攝取和利用、提高角膜損傷修復率的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案
本發(fā)明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸鈉、輔料及注射用水，所述小牛血去蛋白提取物的體積百分濃度為1_50%，玻璃酸鈉的質(zhì)量濃度為 0. l-10g/L。本發(fā)明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液包含如下組分
小牛血去蛋白提取物10-500 ml ；
4玻璃酸鈉0.1-10 gPH緩沖劑 1. 0-20. 0 g金屬螯合劑 0. 05-2. 0 g滲透壓調(diào)節(jié)劑 1. 0-12. Og ； 注射用水 IOOOml ；
上述PH緩沖劑、金屬螯合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑混合為輔料。所述pH緩沖劑為e-氨基己酸、Y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、氨丁三醇、碳酸氫鈉中的ー種或多種復配。所述金屬螯合劑為依地酸ニ鈉、EDTA、氨基三こ酸、ニ亞こ基三胺五こ酸、檸檬酸中的ー種或多種復配。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、葡萄糖中的ー種或多種復配。本發(fā)明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的制備方法，采用如下步驟
(1)稱取0.1-10 g玻璃酸鈉，加入注射用水總體積的20%-40%溶解，過夜溶脹后得到玻璃酸鈉溶液；
(2)取小牛血去蛋白提取物10-500ml、pH緩沖劑I.0-20. 0 g、金屬螯合劑0. 05-2. 0 g、滲透壓調(diào)節(jié)劑I. 0-12. 0g，加入注射用水總體積的20%-40%溶解后與玻璃酸鈉溶液混合， 補充注射用水至全量后攪拌均勻；
(3)調(diào)節(jié)步驟(2)所得溶液的pH至6.0-7. 0，過濾滅菌，測定合格后灌封至單劑量包裝容器中，封ロ得到產(chǎn)品。所述經(jīng)過步驟(3)后的制劑產(chǎn)品不含抑菌劑且單劑量包裝容器的容量規(guī)格為 0. 3ml0本發(fā)明的積極效果如下
本發(fā)明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液中添加了小牛血去蛋白提取物，其和玻璃酸鈉作為主要成分，更好地用于治療角膜損傷、干眼癥，可以促進角膜細胞對能量的攝取和利用，提高對角膜損傷修復率，同時減少青光眼濾過術后并發(fā)癥的出現(xiàn)幾率，穩(wěn)定手術后眼壓，應用前景廣闊。本發(fā)明滴眼液制備過程中不添加抑菌劑，避免對眼表細胞產(chǎn)生刺激，采用單劑量包裝，避免了在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，使本發(fā)明滴眼液更加安全可靠。
具體實施例方式下面通過臨床試驗說明本發(fā)明玻璃酸鈉滴眼液的積極效果。(I)受試者選擇
選擇對角膜上皮損傷的患者共44例，均無糖尿病、高血壓等全身疾病，其中男26例， 女18例，年齡18-71歲。其中應用本發(fā)明含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的治療者共22例為A組，其中男12例，女10例，年齡18-65歲，平均(46. 52± 12. 14)歲；應用普通玻璃酸鈉滴眼液的治療者22例為B組，其中男14例，女8例，年齡18-71歲，平均 (44. 98±13. 65)歲；兩組之間性別構成比差異無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)，年齡差異亦無統(tǒng)計學意義(P > 0.05)。
(2)治療方法
對以上A、B兩組患者分別給藥，給藥方法相同，均為4次/天，每次I支滴入結膜囊中，并囑患者于就診后3 d天隨訪，根據(jù)癥狀及體征制定評分標準分別進行記錄，評價不同時間點角膜上皮損傷及修復的情況，對按期隨訪記錄的44例進行統(tǒng)計分析。(3)評分標準
依據(jù)患者主訴及應用裂隙燈顯微鏡觀察到的角膜上皮損傷的客觀體征制定評分標準。 見表I。表I角膜上皮機械性損傷評分標準
權利要求
1.一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸鈉、輔料及注射用水，所述小牛血去蛋白提取物的體積百分濃度為1-50%，玻璃酸鈉的質(zhì)量濃度為O. l-10g/L。
2.根據(jù)權利要求I所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特征在于，其包含如下組分小牛血去蛋白提取物10-500 ml ；玻璃酸鈉O. 1-10 g ；PH 緩沖劑I. 0-20. O g ；金屬螯合劑O. 05-2. O g ；滲透壓調(diào)節(jié)劑I. 0-12. Og ；注射用水IOOOml ；上述PH緩沖劑、金屬螯合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑混合為輔料。
3.根據(jù)權利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特征在于，所述PH緩沖劑為ε-氨基己酸、Y-氨基丁酸、5-氨基戊酸、氨丁三醇、碳酸氫鈉中的一種或多種復配。
4.根據(jù)權利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特征在于，所述金屬螯合劑為依地酸二鈉、EDTA、氨基三乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、檸檬酸中的一種或多種復配。
5.根據(jù)權利要求2所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、葡萄糖中的一種或多種復配。
6.一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的制備方法，其特征在于，采用如下步驟(1)稱取O.1-10 g玻璃酸鈉，加入注射用水總體積的20%-40%溶解，過夜溶脹后得到玻璃酸鈉溶液；(2)取小牛血去蛋白提取物10-500ml、pH緩沖劑I.0-20. O g、金屬螯合劑O. 05-2. O g、滲透壓調(diào)節(jié)劑I. 0-12. 0g，加入注射用水總體積的20%-40%溶解后與玻璃酸鈉溶液混合， 補充注射用水至全量后攪拌均勻；(3)調(diào)節(jié)步驟(2)所得溶液的pH至6.0-7. 0，過濾滅菌，測定合格后灌封至單劑量包裝容器中，封口得到產(chǎn)品。
7.根據(jù)權利要求6所述的含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液的制備方法，其特征在于，經(jīng)過步驟(3)后的制劑產(chǎn)品不含抑菌劑且單劑量包裝容器的容量規(guī)格為O. 3ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含小牛血去蛋白提取物的玻璃酸鈉滴眼液，其組分包含小牛血去蛋白提取物、玻璃酸鈉、pH緩沖劑、金屬螯合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和注射用水，其制備方法步驟如下稱取玻璃酸鈉，加入注射用水溶解，過夜溶脹后得到玻璃酸鈉溶液；取小牛血去蛋白提取物、pH緩沖劑、金屬螯合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入注射用水溶解后與玻璃酸鈉溶液混合，補充注射用水至全量后攪拌均勻；調(diào)節(jié)所得溶液的pH后過濾滅菌，測定合格后灌封至單劑量包裝容器中，封口得到產(chǎn)品。本發(fā)明滴眼液用于治療角膜損傷、干眼癥，可以促進角膜細胞對能量的攝取和利用，提高對角膜損傷修復率。本發(fā)明滴眼液的制備方法避免對眼表細胞產(chǎn)生刺激以及在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染。
文檔編號A61P27/06GK102579492SQ20121005482
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月5日 優(yōu)先權日2012年3月5日
發(fā)明者凌娟, 吳艷, 周小艷, 張國輝, 戴向榮, 李小羿, 林騰 申請人:兆科藥業(yè)(廣州)有限公司