專利名稱：三七總皂苷腸溶制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種天然藥物或中藥口服制劑的劑型革新，特別是涉及一種三七總皂苷腸溶制劑的制備方法。
背景技術：
三七總阜苷為從中藥三七、Panax notoginseng (Burk. ) F. H. Chen)的地下部位提取的達瑪燒型配糖體的天然組合物，其主要成份為人參阜苷(ginsenoside) Rgl, Rbl, Rd，Re和三七皂苷(notoginsenoside) Rl。其中，人參皂苷Rgl，Rbl約占60% 70%。三七總皂苷具有改善心肌缺血、降血脂、降血壓、抗血栓、抗休克、抗炎、鎮痛、鎮靜、降低血糖、抗衰老、增強免疫力和保肝利膽等生理作用。人參皂苷Rgl和Rbl是發揮藥理作用的主要活性成分。人參皂苷Rgl和Rbl等三七總皂苷的活性皂苷成分在酸性環境中不穩定，易發生降解反應，形成一系列的次級皂苷。以三七總皂苷為主要原料制備的口服固體制劑(如血塞通片、血栓通片、血塞通膠囊、血塞通顆粒等)由于皂苷成分在胃液酸性環境中發生降解反應，口服生物利用度低，影響療效。

發明內容
本發明的目的是提供一種生物利用度高，療效好的三七總皂苷腸溶制劑及其制備方法。本發明是三七總皂苷與腸溶輔料混合制成的腸溶制劑。所述的三七總皂苷腸溶制劑通過以下步驟制得
a.粉碎采用物理方法，將三七總皂苷進行超微粉碎，過500目篩；
b.制粒主料三七總皂苷(50-100mg)與輔料混合，主料與輔料的比例為1:0.6-0. 7，干法制粒，制得的顆粒過16目篩；所述的輔料為淀粉、糊精、微晶纖微素、預膠化淀粉的一種或幾種；
c.成型在步驟b得到的顆粒加入少許硬脂酸鎂混勻，壓片，包腸溶薄膜衣，或裝入腸溶硬膠囊殼。三七總皂苷為三七的地下部位，包括根莖、主根、筋條和須根的任一部位，通過提取純化得到的皂苷部位。三七總皂苷中人參皂苷(ginsenoside)Rgl, Rbl, Rd, Re和三七皂苷(notoginsenoside) Rl的含量之和，經HPLC測定為75%以上。5個單體皂苷的相對含量分別為人參皂苷Rgl不少于33. 2%, Rbl不少于31. 5%, Rd不少于6. 5%, Re不少于 3.5%和三七皂苷(notoginsenoside) Rl不少于6. 2%。所述的三七總皂苷與HPLC指紋圖譜共有模式的相似度在95%以上，見附圖5。所述的腸溶材料包括腸溶性丙烯酸樹脂(acrylic acidresin)、醋酸纖維素酞酸酯(cellulose acetate phthalate, CAP)、輕丙甲纖維素酞酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP)、偏苯三酸醋酸纖維素(cdllulose acetate trimellitate, CAT)的一種或幾種。
本發明將三七總皂苷制成腸溶制劑避免了胃酸對主要成份的破壞，其次，通過超微粉碎，增加了三七總皂苷的分散性及比表面積，增加了藥物與腸道吸收部位的接觸，有利于吸收。采用的干法制粒，避免濕法制粒烘烤可能導致的對熱敏感物質的影響，節約生產加工的時間。有效地解決了三七總皂苷口服制劑生物利用度低，吸收不充分的問題。本發明的三七總皂苷腸溶制劑通過研究表明提高了療效。三七總皂苷胃溶片與腸溶片的比較
1、三七總皂苷胃溶片(A)的體外溶出度測定測定方法按中華人民共和國藥典2010 年版二部附錄XC溶出度測定法第三法(小杯法)，先將裝有O. Imo I/ml鹽酸250ml的小杯加熱并恒溫至37 ±O. 5°C，調節轉速至100r/min，再將I粒三七總皂苷片置于杯中，開啟并計時，分別于45min、2h、4h、6h、8h取樣3ml,濾過,濾液作為供試品溶液。同時補充相同體積的溫度為37±0. 5°C的溶出介質。同時制備對照品溶液，分別精密吸去對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，以峰面積按外標法計算溶出度，即得，測定結果如附圖I、 2所示。2、三七總皂苷腸溶片(B)體外釋放度測定(按中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定法第二法測定))
2.I 釋放度測定先將裝有O. Imo I/ml鹽酸250ml的小杯加熱并恒溫至37±0. 5°C, 調節轉速至50r/min，再將I粒三七總皂苷腸溶片置于杯中，開啟并計時。2h后包衣完整， 沒有觀察多裂縫。取出藥片，用水洗凈表面的酸。2.2人工腸液釋放度測定將洗凈的藥片投入37±0. 5°C預熱好的O. 2mol/l磷酸鈉溶液(調節PH6. 8±0. 05)，調節轉速至50r/min，開啟并計時。分別于45min、2h、4h、6h、 8h取樣3ml，濾過，濾液作為供試品溶液。同時補充相同體積的溫度為37±0. 5°C的溶出介質。同時制備對照品溶液，分別精密吸去對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，以峰面積按外標法計算溶出度，即得。2.3測定結果如圖I —圖4所示，由圖可以看出是三七總皂苷胃溶片在人工胃液中非常不穩定。人參皂苷Rgl和Rbl百分含量8h后有顯著降低，三七總皂苷胃溶片在酸中溶出8小時后可以看見明顯的降解產物人參皂苷20 (S) -RhU Rh4等，因此極大地影響著該產品的生物利用度及臨床療效，而三七總皂苷腸溶片在人工腸液中比較穩定。人參皂苷 Rgl和Rbl百分含量8h后幾乎不變，在HPLC圖譜中也沒有看見明顯的降解產物。本發明的創新點在于
a.本發明三七總皂苷腸溶制劑解決了原有技術制備的三七總皂苷胃溶制劑在胃酸中部穩定，生物利用度低等缺點，提聞了療效。b.原料的預處理，通過超微粉碎后，利于釋放藥效。c.采用干法制粒，與傳統濕法制粒相比，顆粒流動性好，片重穩定。


圖I是三七總皂苷胃溶片中人參皂苷Rgl和人參皂苷Rbl的含量隨時間變化的趨勢圖。圖2是三七總皂苷胃溶片中人參皂苷20 (s) -Rhl和人參皂苷Rh4的含量隨時間變化的趨勢圖。
圖3是三七總皂苷腸溶片中人參皂苷Rgl和人參皂苷Rbl的含量隨時間變化的趨勢圖。圖4是三七總皂苷腸溶片中人參皂苷20 (s) -Rhl和人參皂苷Rh4的含量隨時間變化的趨勢。圖5是三七總皂苷HPLC圖譜。圖6 —圖13是三七總皂苷腸溶片比格犬長期毒性試驗病理組織學圖片。
具體實施例方式實施例I
三七總皂苷腸溶片的制備
a.粉碎將三七總皂苷進行超微粉碎，過500目篩；
b.制粒三七總皂苷50mg與輔料微晶纖微素19mg、預膠化淀粉12mg混合均勻后投入干法制粒機制粒，干法制粒機的軋棍壓力24-25kg/cm2，軋棍側壓力17-18 kg/cm2,軋棍轉速17_18r/min,送料速度130-140 r/min。制得的顆粒過16目篩即得。c.成型在步驟b得到的顆粒加入少許硬脂酸鎂混勻，壓片。d.包衣包衣液的配制丙烯酸樹脂10mg、醋酸纖維素酞酸酯20mg、羥丙甲纖維素酞酸酯30mg用80%的乙醇溶解后水稀釋成4%的溶液。將上述包衣液按具定的包認參數用高效包衣機進行包衣，即將包衣液，以200ml/min的速度噴入包衣鍋內，鍋內保持負壓為-O. 7hpa至-I. 3hpa,包衣鍋轉速為6_7r/min。上述三七總皂苷腸溶片的質量檢查
(I)酸中釋放度及緩沖液中釋放度的測定(按中華人民共和國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定法第二法測定)結果見下表
權利要求
1.一種三七總皂苷腸溶制劑的制備方法，其特征在于按以下步驟進行a.粉碎采用物理方法，將三七總皂苷進行超微粉碎，過500目篩；b.制粒主料三七總皂苷與輔料混合，主料與輔料的比例為1:0.6-0. 7，干法制粒，所述的輔料為淀粉、糊精、微晶纖微素、預膠化淀粉的一種或幾種；c.成型在步驟b得到的顆粒加入少許硬脂酸鎂混勻，壓片，包腸溶薄膜衣，或裝入腸溶硬膠囊殼。
2.根據權利要求I所述的三七總皂苷腸溶制劑的制備方法，其特征在于所述的三七總皂苷中5個單體皂苷的相對含量分別為人參皂苷Rgl不少于33. 2%，Rbl不少于31. 5%, Rd不少于6. 5%, Re不少于3. 5%和三七皂苷Rl不少于6. 2%。
3.根據權利要求I所述的三七總皂苷腸溶制劑的制備方法，其特征在于，步驟c中所述的腸溶薄膜衣材料為腸溶性丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、偏苯三酸醋酸纖維素的一種或幾種。
4.一種用權利要求I所述的三七總皂苷腸溶制劑的制備方法制備的三七總皂苷的腸溶制劑。
全文摘要
本發明公開了一種三七總皂苷腸溶制劑及其制備方法。三七總皂苷經過超微粉碎，與輔料混合，干法制粒，壓片，腸溶薄膜包衣，或裝入腸溶硬膠囊殼，即制得三七總皂苷腸溶制劑。本發明將三七總皂苷的口服制劑由傳統的胃部吸收創建為腸道溶解釋放吸收，避免了在胃酸作用下發生的降解反應。同時，超微粉碎提高三七總皂苷的分散性，增加與腸道的接觸，有利于吸收，提高療效。有效地解決了三七總皂苷口服制劑生物利用度低，吸收不充分的問題。
文檔編號A61K9/36GK102579536SQ201210058278
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月7日 優先權日2012年3月7日
發明者丁艷芬, 喬春玲, 楊崇仁, 陳金東 申請人:云南維和藥業股份有限公司