專利名稱：一種smancs油性制劑、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[I]本實(shí)用新型涉及ー種大分子抗癌藥SMANCS的油性制劑，具有生物活性穩(wěn)定性高，臨床應(yīng)用方便的特點(diǎn)，屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
[2]SMANCS是由前田浩等人所開發(fā)的，世界上最早的大分子抗癌藥(參考文獻(xiàn):Maeda H, Ueda M, Morinaga T, Matsumoto T, Conjugation of poly、styrene-co_maleicacia)derivatives to the antitumor protein neocarzinostatin:pronouncedimprovements in pharmacological properties, J Med Chem.28 (4):455-61,1985),可以應(yīng)用于多種腫瘤的治療，作為原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma)的治療藥物，以碘化油(Iipiodol)為載體的動(dòng)脈注射的方法在1993年被日本厚生勞動(dòng)省所批準(zhǔn)。[3]在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，SMANCS是由蛋白抗癌藥新制癌菌素(NCS)和苯こ烯馬來酸聚合物(SMA)組成的高分子抗癌劑，具有羰基的苯こ烯馬來酸聚合物通過酰胺連接NCS上的兩個(gè)氨基，從而形成下述大分子結(jié)構(gòu):(SMA) — (NCS) — (SMA)，其分子量為15000，是ー種大分子藥物，在通常情況下穩(wěn)定性較 差。[4]目前常用的SMANCS使用方法為在零下30°C以下保存，在使用前與碘化油混合(I毫克SMANCS溶于I毫升碘化油中)，通過超聲波處理制作成SMANCS/碘化油懸濁液，經(jīng)過導(dǎo)管注入腫瘤營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈(通常選擇肝動(dòng)脈作為肝癌的治療途徑)。[5]這種方法在用于臨床治療中存在以下問題:1)該藥物在冷藏及室溫保存時(shí)有失活的可能；2)該藥物在臨床使用時(shí)需要準(zhǔn)備2種制劑(SMANCS及碘化油)，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)通過超聲波處理、混合，這種操作方法導(dǎo)致手術(shù)的準(zhǔn)備時(shí)間延長(zhǎng)；3)由于是現(xiàn)場(chǎng)臨時(shí)配制，醫(yī)生在手術(shù)中無法有效對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，如增減劑量；4)由于不同的醫(yī)生或者助理醫(yī)生對(duì)現(xiàn)場(chǎng)混合制備掌握的熟練程度不同，藥物的混合容易因?yàn)閷?shí)施者的差異出現(xiàn)個(gè)體偏差，從而使治療結(jié)果出現(xiàn)波動(dòng)，不利于治療的規(guī)范化。[6]在近期的研究中，本領(lǐng)域技術(shù)人員嘗試過將SMANCS制成ロ服制劑從而增加使用上的便利，然而考慮到SMANCS的生物學(xué)特性和大分子量的特征，不易為人體內(nèi)的蛋白多肽消化液所吸收，人體利用度較低。[7]因此本領(lǐng)域依舊急需ー種SMANCS的藥物制劑，從而滿足使用簡(jiǎn)單、劑量靈活、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等需求。

發(fā)明內(nèi)容
[8]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提供ー種SMANCS油性制劑，能夠在臨床需要注射時(shí)隨即使用，不需要臨床配制。[9]本發(fā)明的另ー個(gè)目的提供ー種SMANCS油性制劑，具有良好的粘度，可以使藥物更長(zhǎng)時(shí)間的聚集于腫瘤，提高治療效果。[10]本發(fā)明的還ー個(gè)目的是提供ー種SMANCS油性制劑，腫瘤選擇性更強(qiáng)，具有更滿意的臨床治療效果。[11]本發(fā)明的還ー個(gè)目的是提供一種制備方法，用于獲得上述SMANCS油性制劑。[12]進(jìn)ー步的，本發(fā)明還公開了上述SMANCS油性制劑的用途。[13]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:[14] ー種SMANCS油性制劑，是ー種單ー制劑，包含(I)活性成分:SMANCS，即苯こ烯馬來酸新制癌菌素；(2)具有良好生物相容性的油性材料:包含碘化油。[15]通過上述組成方案，本發(fā)明的SMANCS油性制劑在臨床應(yīng)用前已經(jīng)制備成為一種單ー的藥劑成品，在臨床使用時(shí)根據(jù)需要可以隨時(shí)使用，而不需要像傳統(tǒng)的SMANCS那樣需要臨床上當(dāng)場(chǎng)配制，從而改善了使用上的方便性；同時(shí)由于在使用前油性制劑即可生產(chǎn)，因此可以提供多種不同濃度規(guī)格的制劑，可以有效對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，從而使得SMANCS治療應(yīng)用更加簡(jiǎn)便化，規(guī)范化和高效化。[16]申請(qǐng)人通過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過增加SMANCS油性制劑的粘度可以使藥物更長(zhǎng)時(shí)間的聚集于腫瘤，提高治療效果，因此相應(yīng)的本發(fā)明還公開了ー種SMANCS油性制齊U，在上述基礎(chǔ)上，所述油性材料包含用于增加粘度的油性材料。[17]進(jìn)ー步的，申請(qǐng)人通過研究發(fā)現(xiàn)，使用SMANCS治療癌癥時(shí)添加ー氧化氮可以增加SMANCS的腫瘤內(nèi)傳送，因此相應(yīng)的本發(fā)明提供了ー種SMANCS油性制劑，在上述基礎(chǔ)上含有一氧化氮供體，用于產(chǎn)生一氧化氮，所產(chǎn)生的一氧化氮是高脂溶性分子，可以在油劑中穩(wěn)定存在，不會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性。[18]本發(fā)明公開的SMANCS油性制劑，由于可以在制備時(shí)調(diào)整各成分的用量，因此可以提供多種不同濃度規(guī)格的油性制劑，相對(duì)于目前市場(chǎng)上已有的Img SMANCS/lml碘化油的濃度，本發(fā)明可以提供更高的濃度范圍，從而大幅度増加治療的適應(yīng)癥。同時(shí)從醫(yī)生角度來講，采用油性制劑臨床使用更加方便和規(guī)范，醫(yī)生可以根據(jù)具體情況選擇不同劑量的藥物進(jìn)行治療；優(yōu)選的是，SMANCS在油性制劑中的含量為l_2mg/ml，從而可以用于更廣泛的癌癥治療。[19]在本發(fā)明中，添加的用于增加粘度的油性材料的用量可以根據(jù)需要進(jìn)行必要的調(diào)整，優(yōu)選的是向碘化油中加入用于增加粘度的油性材料至用于增加粘度的油性材料濃度在油性制劑中的濃度(質(zhì)量百分比)為5-10%。[20]在本發(fā)明中，一氧化氮供體在油性制劑中的含量需要考慮到既要產(chǎn)生一定量的ー氧化氮從而改善SMANCS的腫瘤內(nèi)傳送效果，還需要考慮到一氧化氮在人體內(nèi)的含量受到安全的限制，申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)研究確定的一氧化氮供體在油性制劑中的用量為為1-100 Ii g/ml。[21]相應(yīng)的，本發(fā)明提供了上述SMANCS油性制劑的制備方法，包括將SMANCS的凍結(jié)干燥品溶于具有良好生物相容性的油性材料中，或制成懸濁液，得到SMANCS的油性制劑的步驟。[22]當(dāng)將其制備成含有增加粘度的油性材料的油性制劑時(shí)，具體的方法可以包括如下步驟:(1)將用于増加粘度的油性材料加入到碘化油中，在冰浴下用超聲波處理，使其完全溶解；(2)加入SMANCS，制成懸濁液，在冰浴下用超聲波使其完全溶解。[23]其中，所用的超聲波超聲的參數(shù)、時(shí)間等可以根據(jù)制備的需要由技術(shù)人員合理調(diào)整，本發(fā)明并不限制采用某個(gè)特定的參數(shù)，優(yōu)選的，超聲波的超聲條件為:20-50kHz，0.2-0.5W/cm2。[24]優(yōu)選的，步驟(I)的超聲波超聲時(shí)間為30秒-1分鐘；步驟(2)的超聲波超聲時(shí)間為3分鐘。[25]進(jìn)ー步的，在上述制備方法的基礎(chǔ)上，還包括向SMANCS油性制劑中添加、溶解一氧化氮供體的步驟。[26]在上述制備方法中，通過調(diào)整SMANCS在油劑中的含量，可以制作成針對(duì)不同腫瘤的SMANCS油性制劑，從而獲得廣泛的濃度范圍。[27]相應(yīng)的，本發(fā)明公開了上述SMANCS油性制劑在制備治療癌癥藥物中的用途。[28]在本發(fā)明的進(jìn)ー步詳述和具體實(shí)施中，本發(fā)明公開了所用的各種成分的優(yōu)選類型，以便更好、更清楚的說明本發(fā)明的發(fā)明實(shí)質(zhì)，然而這種詳細(xì)描述并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的特別限制，不依靠這些細(xì)節(jié)信息而采用本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域其他通用的化學(xué)材料，只要其符合本發(fā)明上述對(duì)各組成成分作用所做的限定，依舊屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。[29]在本發(fā)明中，碘化油，英文名為L(zhǎng)ipiodol,通常采用的是由法國(guó)LaboratorieGuerbet公司制造的。[30]在本發(fā)明中，用于增 加粘度的油性材料包括但不限于膽固醇，飽和脂肪酸(如棕櫚酸)，中鏈脂肪酸(如MCT，由日本NOF公司制造)及食用油(如橄欖油，芝麻油，豆油，花生油等)中的ー種和/或ー種以上的混合物。[31]在本發(fā)明中，所述的ー氧化氮供體包括但不限于硝化甘油，硝普納(SNP)，亞硝基こ酰青霉胺(SNAP)，3-嗎啉-悉尼酮亞胺(SIN-1)，硝酸異山梨酷(ISDN)，亞硝基こ酰半胱胺酸(SNO-NAC)，亞硝基谷胱甘肽(GSNO)，三硝基苯等芳香族硝基化合物，3-(2-羥基-1-甲基-2-亞硝基肼基)-N-甲基-1-丙胺N0C7等中的ー種和/或ー種以上的混合物。[32]在本發(fā)明中，由于能夠提供更廣泛的藥劑濃度，所述的采用SMANCS油性制劑治療的癌癥不僅包括傳統(tǒng)的原發(fā)性肝癌(肝細(xì)胞癌)，還包括能夠用于治療轉(zhuǎn)移性肝癌，膽囊癌，膽管癌，腎癌，卵巣癌，肺癌，癌性胸水，癌性腹水等傳統(tǒng)上認(rèn)為的非SMANCS典型適應(yīng)癥的腫瘤疾病。[33]在用于治療不同的癌癥時(shí)，所用的藥劑濃度是臨床研究和臨床如研究可以確定的，例如針對(duì)原發(fā)性肝癌，通常用lmg/ml的制劑，對(duì)于其他的例如轉(zhuǎn)移性肝癌，膽囊癌，腎癌等非SMANCS典型適應(yīng)癥的腫瘤，高濃度的制劑(1.2-2.0mg/ml)采用動(dòng)脈注射療法具有很好的治療效果，如腎癌及轉(zhuǎn)移性肝癌采用1.8mg/ml的制劑。[34]本發(fā)明的SMANCS油性制劑，具有生物活性穩(wěn)定性高，臨床應(yīng)用方便的特點(diǎn)，尤其是通過添加一氧化氮可進(jìn)ー步提高藥物的腫瘤選擇性傳送，從而大幅度提高藥物的臨床治療效果。


[35]圖la、lb為本發(fā)明的油性制劑添加具有增加粘度作用的油性材料(膽固醇、棕櫚酸)粘度變化示意圖；[36]圖2為本發(fā)明油性制劑與其他制劑對(duì)比的溫度穩(wěn)定性圖，顯示不同溫度孵育條件下的活性變化；[37]圖3為本發(fā)明油性制劑的由油系向水系的移行的示意[38]圖4為本發(fā)明油性制劑與其他制劑對(duì)比的對(duì)HeLa細(xì)胞的增殖抑制作用示意圖；[39]圖5為本發(fā)明的油性制劑與其他制劑對(duì)比的in vivo抗腫瘤效果示意圖。
具體實(shí)施例方式[40]實(shí)施例1[41] SMANCS與碘化油，制成1.5mg/ml的油性制劑。[42]實(shí)施例 2[43] SMANCS與碘化油，分別添加膽固醇，使膽固醇含量為1%、2%、4%、5%、6%、8%,制成1.5mg/ml的油性制劑。[44]實(shí)施例 3[45]SMANCS與碘化油，分別添加棕櫚酸，使棕櫚酸含量為5%、10%，制成1.5mg/ml的油性制劑。[46]實(shí)施例 4[47] SMANCS與碘化油,添加硝化甘油至濃度為IOy g/ml,制成兩種1.5mg/ml的腫瘤選擇性強(qiáng)化型油性制劑。[48]實(shí)施例 5[49]SMA NCS與碘化油，添加棕櫚酸至其濃度為5%、10%，添加硝化甘油至濃度為10 u g/ml,制成兩種1.5mg/ml的腫瘤選擇性強(qiáng)化型油性制劑。[50]實(shí)施例 6[51] SMANCS與碘化油，添加膽固醇至其濃度為5%、8 %，添加硝化甘油至濃度為10 u g/ml,制成兩種1.5mg/ml的腫瘤選擇性強(qiáng)化型油性制劑。[52]實(shí)施例 7[53]SMANCS與碘化油，分別添加棕櫚酸，使棕櫚酸含量為5%、10%，制成lmg/ml的油性制劑。[54]實(shí)施例 8[55] SMANCS與碘化油，添加硝化甘油至濃度為10 u g/ml，制成兩種lmg/ml的腫瘤選擇性強(qiáng)化型油性制劑。[56]實(shí)施例 9[57]SMANCS與碘化油，添加棕櫚酸至其濃度為5%、10%，添加硝化甘油至濃度為IOii g/ml,制成兩種lmg/ml的腫瘤選擇性強(qiáng)化型油性制劑。[58]基于同樣方法，通過調(diào)整SMANCS的用量可以得到其他濃度的油性制劑，例如
1.2mg/ml、2.0mg/ml等。在配制時(shí),通常是以Iml碘化油為基準(zhǔn)進(jìn)行配制的,然而本領(lǐng)域技術(shù)人員容易得知，任意其他用量的碘化油，只要通過調(diào)整SMANCS與碘化油的用量比例，即可得到所要求的濃度。[59]對(duì)于以上實(shí)施例制備的油性制劑，申請(qǐng)人采用多種技術(shù)指標(biāo)對(duì)其性能進(jìn)行了測(cè)試。[60]在以下試驗(yàn)檢測(cè)中，所采用的測(cè)試方法分別為:[61] 1.藥物濃度(活性)的測(cè)定方法
[62]方法1:與原藥新制癌菌素的活性測(cè)定方法相同，通過測(cè)定其對(duì)滕黃微球菌(Micrococcus Iuteus)增埴的抑制作用來評(píng)價(jià)。由于新制癌菌素及SMANCS對(duì)滕黃微球菌的抗菌活性與其抗腫瘤活性平行，所以該方法(細(xì)菌感受性試驗(yàn))，為標(biāo)準(zhǔn)的SMANCS活性測(cè)定、評(píng)價(jià)方法，具體方法為瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)(disk agar diffusion test),詳細(xì)的操作步驟為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如參考該文獻(xiàn):Maeda H, Takeshita J, Yamashita A,Lymphotropic accumulation of an antitumor antibiotic protein,neocarzinostatin,Eur J Cancer.16(5):723-31,1980。[63]方法2:使用人宮頸癌培養(yǎng)細(xì)胞HeLa，通過測(cè)定其對(duì)該培養(yǎng)細(xì)胞的增殖抑制作用來評(píng)價(jià)。具體方法如下:將HeLa細(xì)胞(250-300個(gè))置于直徑35毫米的培養(yǎng)皿(FALCON ,美國(guó)Becton Dickinson公司產(chǎn)品)中，加入含有10 牛血清的minimumessential medium (MEM)，37 °C，5%ニ氧化碳的條件下培養(yǎng)18小時(shí)，使細(xì)胞附著于培養(yǎng)皿。之后用PBS磷酸鹽緩沖液沖洗細(xì)胞2次，再加入I毫升無血清MEM，然后添加各種濃度的SMANCS油性制劑50微升，37°C，5%ニ氧化碳的條件下培養(yǎng)I小吋。之后用PBS磷酸鹽緩沖液沖洗細(xì)胞2次，再加入含有10%牛血清的MEM，在37°C，5%ニ氧化碳的條件下繼續(xù)培養(yǎng)7-8天。最后用I %的亞甲基藍(lán)將細(xì)胞染色，記數(shù)所形成的細(xì)胞集落(約由50個(gè)細(xì)胞組成)，通過所細(xì)胞集落數(shù)的變化(減少)來評(píng)價(jià)SMANCS的抗腫瘤活性。[64] 2.藥物穩(wěn)定性的測(cè)定[65] I)溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響:將上述各種SMANCS油性制劑分別置于零下30°C、4°C、室溫(25°C )、37°C、43°C及56°C的環(huán)境中，定時(shí)采取部分樣本，通過上述的瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)來測(cè)定其抗菌活性。[66]2)超聲波處理對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響:將上述各種SMANCS油性制劑進(jìn)行超聲波處理(UP50H，德國(guó) Dr.Hielscher GmbH 公司產(chǎn)品，20_50kHz，.0.2-.0.5W/cm2)，定時(shí)采取部分樣本(最長(zhǎng)處理時(shí)間為10分鐘)，同樣進(jìn)行抗菌活性測(cè)定。[67]3)藥物由油系向水系的移行:取上述各種SMANCS油性制劑3毫升，加入等量的PBS磷酸緩沖液(pH 7.0)后移入15毫升試管中，在37°C恒溫水浴中振蕩(1Hz，振蕩幅度10厘米)孵育。定時(shí)分別從油層及水層中采取部分樣本，同上測(cè)定其抗菌活性。同時(shí)為同其他水溶性抗癌藥物進(jìn)行比較，采用多柔比星(阿霉素)及絲裂霉素C進(jìn)行同樣試驗(yàn)。其溶液的調(diào)制方法分別如下。多柔比星:首先以5毫克/毫升的濃度溶解于泛影葡胺(事先調(diào)整其比重使其與各種油性溶劑載體的比重相同)中，再加入等量的各種油性溶劑載體，通過超聲波處理制成懸濁液。絲裂霉素C:通過添加少量卵磷脂使其溶解于各種油性溶劑載體中。[68] 3.粘度測(cè)定[69]利用旋轉(zhuǎn)式與振蕩式流變儀(安東帕Physcia MCR101，奧地利)測(cè)量添加不同油性材料的SMANCS油性制劑的粘度(25°C及37°C )。[70]4.1n vivo 抗腫瘤效果[71]腫瘤模型:[72] I)兔肝臟移植腫瘤VX2模型:新西蘭白兔在苯巴比妥(30mg/kg，靜注)麻酔下開腹，將乳頭瘤VX2腫瘤組織(約2X2X2立方毫米大小)植入肝左前葉內(nèi)。植入腫瘤2周后開始治療。以動(dòng)物的死亡率及腫瘤大小的變化來評(píng)價(jià)治療效果。
[73] 2)小鼠背部S180肉瘤模型:將小鼠肉瘤細(xì)胞S180經(jīng)小鼠腹腔培養(yǎng)傳代2_3次后，分離清洗腹水中的腫瘤細(xì)胞，計(jì)數(shù)后將2X IO6細(xì)胞經(jīng)皮下注入雄性ddY小鼠背部皮下。植入5-7天后，當(dāng)腫瘤長(zhǎng)至大小約直徑5-6mm時(shí)，開始治療。以腫瘤的增長(zhǎng)速度(大小變化)即定期測(cè)量腫瘤的體積來評(píng)價(jià)治療效果。[74]實(shí)驗(yàn)ー:粘度測(cè)定[75]取等量的碘化油，測(cè)試添加用于增加粘度的油性材料對(duì)油性制劑粘度的影響，測(cè)試結(jié)果如附圖la、Ib所示。[76]分別以實(shí)施例2、3與未添加增加粘度油性材料的油性制劑相比較，參考附圖la、lb可以看到，添加膽固醇( 8% )或飽和脂肪酸(棕櫚酸，10% )后，SMANCS油性制劑在室溫(25°C )的粘度增加5倍以上，在37°C時(shí)也增加3-4倍；總體上，增加此類油性材料會(huì)顯著改善制劑的粘度。[77]實(shí)驗(yàn)ニ:粘度對(duì)油性制劑抗腫瘤效果的影響[78]分別將實(shí)施例4與實(shí)施例5、6中添加5%、8%膽固醇的油性制劑、添加5%、10%棕櫚酸的油性制劑的抗腫瘤效果進(jìn)行了比較，檢測(cè)其抗腫瘤效果，結(jié)果如下表所示:表I SMANCS油性制劑粘度變化與抗腫瘤效果
權(quán)利要求
1.ー種SMANCS油性制劑，其特征在于，為單ー制劑，包含(I)活性成分:SMANCS，即苯こ烯馬來酸新制癌菌素；(2)具有良好生物相容性的油性材料:包含碘化油。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，所述油性材料還包含用于增加粘度的油性材料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，所述用于増加粘度的油性材料為膽固醇、飽和脂肪酸、中鏈脂肪酸、食用油中的ー種和/或ー種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，還包含一氧化氮供體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，所述ー氧化氮供體選自硝化甘油、硝普納、亞硝基こ酰青霉胺、3-嗎啉-悉尼酮亞胺、硝酸異山梨酷、亞硝基こ酰半胱胺酸、亞硝基谷胱甘肽、芳香族硝基化合物，3-(2-羥基-1-甲基-2-亞硝基肼基)-N-甲基-1-丙胺中的ー種和/或ー種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，SMANCS在油性制劑中的含量為 l_2mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，所述用于増加粘度的油性材料在油性制劑中的濃度為5-10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的SMANCS油性制劑，其特征在于，一氧化氮供體在油性制劑中的含量為1-1OOii g/ml。
9.ー種SMANCS油性制劑的制備方法，其特征在于，將SMANCS的凍結(jié)干燥品溶于具有良好生物相容性的油性材料中，或制成懸濁液，即得SMANCS的油性制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，包括下述步驟:(I)將用于増加粘度的油性材料加入到碘化油中，在冰浴下用超聲波處理，使其完全溶解；(2)加入SMANCS，制成懸濁液，在冰浴下用超聲波使其完全溶解。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，超聲波的超聲條件為:20-50kHz，0.2-0.5W/cm2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)的超聲波超聲時(shí)間為30秒-1分鐘；步驟⑵的超聲波超聲時(shí)間為3分鐘。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，還包括向SMANCS油性制劑中添加、溶解一氧化氮供體的步驟。
14.SMANCS油性制劑在制備治療癌癥藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述癌癥包括原發(fā)性肝癌，轉(zhuǎn)移性肝癌，膽囊癌，膽管癌，腎癌，卵巢癌，肺癌，癌性胸水，癌性腹水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種SMANCS的油性制劑，為單一制劑，包含(1)活性成分SMANCS，苯乙烯馬來酸新制癌菌素，為新制癌菌素NCS與苯乙烯-馬來酸共聚物SMA的化學(xué)結(jié)合體；(2)具有良好生物相容性的油性材料包含碘化油。本發(fā)明公開的油性制劑克服了傳統(tǒng)的SMANCS保存條件復(fù)雜、臨床使用不方便的缺陷，具有使用方便，可以靈活調(diào)整藥劑濃度的效果。
文檔編號(hào)A61K45/00GK103110577SQ20121033259
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2012年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月10日
發(fā)明者前田浩, 方軍 申請(qǐng)人:美國(guó)Gca醫(yī)藥有限公司