專利名稱：一類作為血管抑制劑的雌甾衍生物、其制備方法和醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類用作血管抑制劑的雌留衍生物。本發明還公開了它們的制備方法、藥理活性以及它們的醫藥用途。
背景技術：
血管生成是指在原有血管基礎上，內皮細胞通過出芽或者嵌入形式進行增殖和遷移形成新血管的過程。血管生成在生理和病理條件下均可發生。正常生理情況下，創傷愈合、胚胎發育和生殖過程中的生理刺激可引起局部的血管生成。然而病理性的血管新生與許多疾病有關，如腫瘤、視網膜病變、風濕性關節炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥反應等。
血管生成受到細胞-細胞、細胞-基質的相互作用，并由多種因子調節包括血管生長刺激因子和血管生長抑制因子。血管生長刺激因子包括血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(TOGF)、血管生成素(Ang)、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)等。抑制因子包括內皮抑素(endostatin)、腫瘤抑素(tumstatin)、血管抑素(vasostatin)等。正是受血管生成刺激因子與抑制因子的調控，血管生長才能維持著動態的生理平衡。當促進血管生成因子占主導地位，或抑制血管生成因子的缺失或失活時，新血管生成發生。病理性血管生成可引起腫瘤生長和轉移。當腫瘤發生時，血管生長刺激因子和血管生長抑制因子的平衡被打破。血管生長刺激因子的大量合成和釋放(或(和)血管生成抑制因子的缺失和失活)，激活內皮細胞，促使產生多種蛋白酶體，溶解細胞外基質，促使內皮細胞透過基質分化；增生的內皮細胞沿著酶體在基質中形成的長腔向血管生長刺激因子方向遷移，酶體被繼續釋放并侵入周圍組織，被激活的內皮細胞表面有整合素受體介導血管的分化和成熟；新生成的內皮細胞形成脈管狀組成血管，血管與血管之間相互連接，或成環狀或成網狀，形成腫瘤血管網絡。形成的血管網絡將為腫瘤提供氧氣，營養和廢物排泄，使得腫瘤生長、轉移和惡化。病理性血管生成可引起視網膜病變和惡化。視網膜病變特別是老年黃斑變性疾病的一大特征是視網膜脈絡膜的新血管化，異常血管發生于脈絡膜，并向視網膜下、視網膜內生長，占據視網膜黃斑處，損壞視覺細胞，造成視網膜下出血及分泌物泄漏、脂質沉積、視網膜色素細胞與脈絡膜分離、纖維瘢痕化，甚至失明。與血管生成過度相關的另一類疾病是風濕性關節炎。風濕性關節炎的病理性改變為持久性滑膜炎及血管翳形成。血管翳具有類似于腫瘤組織的侵蝕性，可侵蝕和破壞關節軟骨組織，最終造成不可逆的關節僵直和功能喪失。風濕性關節炎的滑液細胞含有高表達的血管生成刺激因子，臨床上風濕性關節炎患者的關節內血管增生與其病情嚴重程度相關。此外，病理性血管新生還與糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥等疾病存在很大的關系，在這些疾病中存在血管增生情況，血管生成可誘使這些疾病的發展和惡化。
因此，抑制血管生成過程，將能治療腫瘤、視網膜病變、風濕性關節炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥。具有留體結構的化合物如地塞米松、曲安奈德、阿奈可他、天然產物2-甲氧基雌二醇、角鯊胺等均被證明了有抑制血管的作用。它們的作用機制或通過選擇性抑制內皮細胞的增殖，或通過抑制血管生成相關的生長刺激因子如VEGF，或者抑制具有血管阻斷靶點的內皮細胞上的微管蛋白的聚合作用，或是通過誘導細胞凋亡，從而誘導內皮細胞壞死等來產生血管生成抑制，或者血管阻斷的作用，從而在臨床或者動物試驗中表現出治療病理性相關血管生成疾病如腫瘤 視網膜病變^風濕性關節炎等。本發明提供一類具有雌留結構特點的化合物，藥理上產生抑制血管作用，從而用于治療病理性血管生成相關疾病，包括腫瘤、視網膜病變、風濕性關節炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥
發明內容

本發明需要解決的技術問題是提供一種用作血管抑制劑的化合物。解決上述技術問題的技術方案如下通式I的化合物雌留衍生物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.下列通式I的化合物或者其藥學上可接受鹽
2.根據權利要求I所述的化合物，或者其藥學上可接受的鹽，其具有II-VIII結構
3.根據權利要求2所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中X表示0，Y表示NH。
4.根據權利要求2所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中R1表示C1-C4烷基；R2表示OH、NR5R6，其中R5和R6各自獨立地表示H、C1-C4烷基，或者R5和R6通過連接它們的原子形成一個5-7元的單環，并且所形成的環中任選含有I個或者2-3個選自N、0的雜原子，所述單環可被C1-C4烷基取代；R7表示C1-C6烷基；R8表示H或者C1-C6烷基；R9表示=0、0H或者OSO2CH3 ；R10表示H或者C1-C5烷基。
5.權利要求2-4的化合物的制備方法
6.一種藥物組合物，其中含有權利要求I至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體組成。
7.權利要求I至4中任一化合物及其藥學上可接受的鹽作為血管抑制劑用于治療病理性血管新生相關疾病藥物的應用。
8.權利要求7所述的應用，其特征是以下病理性血管新生相關疾病中的任一種(I)癌癥，(2)視網膜病變，(3)糖尿病，(4)風濕性關節炎，(5)紅斑狼瘡，(6)慢性炎癥等。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及通式為(I)的雌甾衍生物、其藥學上可接受的鹽，及其它們的制備方法以及它們的醫藥用途，本發明化合物及其藥學上可接受的鹽用于治療病理性血管生成相關疾病如腫瘤、視網膜病變、風濕性關節炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥反應等的用途。式中各基團定義詳見說明書。
文檔編號A61K31/567GK102952168SQ201210532330
公開日2013年3月6日 申請日期2012年12月12日 優先權日2012年12月12日
發明者向華, 劉元元, 辛敏行, 司文博, 林森森, 張陸勇 申請人:中國藥科大學