本發明涉及一種凍干制劑的制備方法及依該方法制得的產品，特別是涉及一種將各成分凝凍成軟冰混合物，容裝入一定模具、定型后脫模、最終通過冷凍干燥得到的、任意形狀的、含有活性成分和/或粘結劑的凍干制劑的制備方法及依該方法制得的產品。

背景技術：

凍干賦型技術是指在可流動的液體、半固體或固體的活性成分中加入骨架支持劑以及粘結劑，或所述可流動的液體、半固體或固體中本身含有粘結劑及骨架支持劑，然后將其灌注到成型模具中，通過冷凍干燥工藝得以成型的技術，通過凍干賦型技術制備的制劑稱作凍干賦形制劑。

由于該類制劑采用冷凍干燥工藝，可以保護熱敏感成分不被破壞，同時通過水分升華產生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了廣泛應用，可以應用于口腔崩解片、速釋片、咀嚼片、特殊化妝品、醫療器械、保健品等多個領域。

現在市場上的凍干賦形制劑大多形態單一、添加成分單一，所使用的成型模具是傳統意義上的模具，即普通的凹槽型模具，這種傳統的凍干賦形制劑及其制備方法存在以下缺點：

(1)制劑形狀單一，原因在于模具形狀都是固定的，且只能不脫模或從單方向脫模，其中不脫模是指直接在一定形狀的包裝材料中進行成型，因此罕見球形、橢球形、不規則球體型等特殊形狀，由于傳統的制備方法，難以制得特殊形狀的凍干賦形制劑。

(2)物料與模具間的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、難以脫模，生產成本提高。

(3)因為單方向灌裝，難以成為多層結構，因此，制劑結構單一。

(4)制劑成分單一，原因在于傳統制備工藝第一步為配置水溶液，造成一些常溫下、水條件下不易保存的功效物質不能添加，如超氧化物歧化酶、溶菌酶、揮發性物質等。制劑的功效成分種類收到極大的限制。

(5)載藥量具有一定限量，原因在于很多成分的溶解度具有一定限量，采用活性成分配制成水溶液的方式來進行凍干，其承載的活性成分用量是有上限的。

發明人銳意創新，進行了大量深入的研究和試驗工作，基于凍干賦型制劑制造工藝的原理進行工藝優化，提供了一種將成分混合物通過凝凍制成軟冰混合物，容裝入一定模具，定型并脫模后進行凍干，得到 的任意形狀的、主要含有活性成分和/或粘結劑的凍干制劑的制備方法及其依該方法制得的產品。

其具有優勢：

1)軟冰混合物的狀態可以大幅度的提高載藥量，做到非常高的固形物含量時，依然可以保持流動性和可成型性。

2)基于軟冰混合物的可成型性等特征，配合模具的多樣化，可以完成各種立體形態。

3)軟冰混合物在定型模具中成型時，還運用了一種零粘附技術，使得軟冰混合物成型后非常容易離開模具，從而減少模具進入凍干工藝的成本，更是很大程度提高了產品制作的靈活度。在wo90/06693專利中已經承認零粘附溫度的物理現象，并在wo2007128658專利中應用于冷凍食品的制造工藝中。由此啟發了發明人將零粘附技術應用于本工藝。

綜上，本發明解決了凍干制劑形態單一、凍干制劑成分類型單一、脫模難、制劑載藥量小的問題，可以根據需要設計模具，將凍干制劑制備成需要的各種形狀，讓凍干制劑呈現出更加多樣的形態、結構(雙層片、多層片)并將生產成本控制在了一個可控范圍內。

技術實現要素：

本發明所提供的一種凍干制劑的制備方法，所述凍干制劑包括水、粘結劑和活性物質；其特征在于，包括如下步驟：

1)制備軟冰混合物：

a將活性成分、輔料和溶媒全部或部分混合，進行凝凍，得到軟冰混合物a；

其中，所述活性成分的含量為0～100重量份，輔料的含量為0～100重量份，所述溶媒的含量為0～100重量份，且活性成分與輔料的含量不同時為0；

b工藝a)制備軟冰混合物a后如有剩余成分，可以對剩余成分重復工藝1)步驟，直到無剩余成分；

2)將1)得到的所有軟冰混合物使用一定模具定型，脫模；

3)對脫模后的軟冰混合物進行冷凍干燥，得到凍干制劑。

所述的制備方法，步驟1)中凝凍的混合液的固形物含量為1wt％～99wt％。優選為5wt％～90wt％、10wt％～80wt％、20wt％～70wt％、30wt％～60wt％、40wt％～50wt％；最優選為40wt％～50wt％。

所述的制備方法，活性成分獨立的選自為化學藥物、中藥、天然提取物、生物活性成分、皮膚護理有益成分、消毒殺菌劑、口服食品補充劑和美容藥物中的一種或幾種。

化學藥物(藥物活性成分)：

解熱鎮痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等；

中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦；

鎮痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等；

抗帕金森病和治療老年癡呆藥，例如左旋多巴、復方卡比多巴、復方芐絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉堿甲等；

抗精神失常藥，例如氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶、硫利達嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；

抗癲癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。

鎮靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、苯巴比妥等；

膽堿酯酶抑制藥，例如東莨菪堿等；

抗心律失常藥，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘酮等；

抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；

抗高血壓藥，例如依拉普利、卡托普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等；

腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等；

皮質甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等；

抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等；

抗甲狀腺藥，例如丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑等；

抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等；

自體活性物質，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等；

消化系統用藥，例如丁溴東莨菪堿、鹽酸格拉司瓊等；

血液系統藥，例如epo、腺苷鈷胺等；

泌尿系統藥，例如阿佐塞米、呋塞米等；

生殖系統藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等；

抗寄生蟲藥，例如阿苯達唑、坎苯達唑等；

抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等；

抗微生物藥，例如氨芐西林、磺芐西林鈉等；

抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅霉素、琥乙紅霉素、交沙霉素等。

中藥成分：

中藥有效成分單體，如：燈盞花素、青蒿素、石杉堿甲、延胡索乙素等；

單味中藥材提取物及復方中藥提取物，如：丹參酮提取物、丹參總酚酸提取物、復方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸復方提取物、人參莖葉總皂苷、北豆根提取物、人參總皂苷、西洋參總皂苷、燈盞花素、腫節風浸膏、三七總皂苷、茵陳提取物、大黃浸膏、穿心蓮內酯、山楂葉提取物、積雪草總苷、銀杏葉提取物等。

天然植物提取物：

如蘆薈提取物、山藥提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫錐菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松針及松樹皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、蝦青素、番茄紅素、綠茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍藥苷、甘草黃酮、丹皮提取物等。

生物活性成分：

egf、bfgf、afgf、kgf、igf、ngf、tgf、hgh、epo、g－csf、gm－csf、各種抗體藥物、各種疫苗、類毒素、抗毒素、各種生物酶等。

皮膚護理有益成分：

維生素a、維生素b1、維生素b2、維生素b3、維生素b6、維生素b12、維生素c、維生素d、維生素e、維生素k、輔酶類、蛋白酶、金屬硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王漿、蜂膠等。

消毒殺菌劑：

液氯、高錳酸鉀、臭氧、過氧化氫、氯胺、二氧化氯、過氧乙酸、84消毒液、乙醇、來蘇爾、苯酚、甲苯酚、福爾馬林、紅汞、戊二醛、漂白粉、季銨鹽類消毒劑(如新潔爾滅、潔爾滅)等。

口服食品補充劑：

氨基酸、多不飽和脂肪酸、礦物質、維生素、膳食成分、草本植物、其它植物成分，或以上成分的濃縮物、提取物或組合物等。

美容藥物：

國家食品藥品監督管理局發布的化妝品原料名錄中的一種或多種具有美容功效的物質。

所述的制備方法，所述步驟1)中的活性成分還可以進一步部分或全部替代粘結劑。

所述的制備方法，其特征在于，所述輔料獨立的選自粘結劑或粘結劑組合、骨架支持劑、抗氧化劑、矯味劑、香精、跨黏膜、透皮吸收促進劑和ph調節劑中的一種或幾種。

所述粘結劑以下幾類成分的一種或多種組合：可食用或者可藥用的一種水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白質、也可能是人工聚合高分子，或者是經過改型的天然高分子材料或其混合物，或者是多 元醇類，或者是活性成分本身直接具有粘結劑的特征。

所述的粘結劑包括但不限于，膠類、纖維素醚類、改性淀粉、聚氨基酸、聚糖、多元醇、天然或人工高分子類的一種或多種組合。

所述的膠類粘結劑為膠原、明膠、魚明膠、鳥明膠、水解明膠、阿拉伯膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、魔芋膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、樹膠、槐豆膠、小核菌膠或它們的組合等。

所述的纖維素醚類粘結劑為羧甲基纖維素，羧乙基纖維素、微晶纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。

所述的改性淀粉類粘結劑選自普魯蘭糖、羥丙基淀粉、羥丙基甲基淀粉、預膠化淀粉、直鏈淀粉、羧甲基淀粉、羥乙基淀粉、羥丙基淀粉等。

所述的聚氨基酸選自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚賴氨酸等。

所述的聚糖選自右旋糖酐、巖藻多糖、菊糖等。

所述多元醇類為c1～c6的醇，如丙二醇、丁二醇、丙三醇、1、2丁二醇、1、2丙二醇、1、3丁二醇、戊二醇、聚乙二醇、聚甘油、雙甘油。

所述的天然或人工高分子類包括交聯透明質酸鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，pvm/ma共聚物，聚丙烯酸鈉，丙烯酸酯類共聚物、聚乙二醇類共聚物、殼聚糖，海藻酸鈉、pvp、pva、卡波姆、

所述骨架支持劑包含并不限于糖(如麥芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及無機鹽(如磷酸鈉、硅酸鋁等)等物質。

所述抗氧化劑包括但不限于維生素c及其衍生物、花青素、白藜蘆醇、植物來源的多元酚類化合物中的一種或數種的混合物。

所述矯味劑和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、檸檬味、牛奶味等香精或以上一種或幾種香味的混合物。

所述跨黏膜或透皮吸收促進劑包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸鈉、氮酮、吐溫、司盤中的任一種或數種的混合物。

所述ph調節劑包括但不限于檸檬酸、酒石酸、碳酸氫鈉、碳酸鹽、碳酸鈉、磷酸鹽中的任何一種或數種的混合物。

所述的制備方法，所述溶媒獨立的選自水或c1～c6的醇。

所述的制備方法，活性成分的總質量與輔料的總質量的比為(1～100)：(1～100)。

活性成分的總質量與輔料的總質量的比可以進一步地優選1:90至90:1，1:80至80:1，1:70至70:1，1:60至60:1，1:50至50:1，1:40至40:1，1:30至30:1，更優選1:20至20:1，1:10至10:1，1:9至9:1，1:8至8:1，1:7至7:1，最優選1：6至6:1，1:5至5:1。

所述的制備方法，所述步驟1)中凝凍的溫度為0～-100℃。優選為0～-90℃、-5～-80℃、-10～-70 ℃、-5～-50℃、-10～-30℃；最優選為-5～-30℃。

所述的制備方法，所述步驟1)可以在凝凍過程中進一步進行攪拌、充氣，使其軟冰混合物具有一定膨脹率，其膨脹率范圍為0.1％-1000％。優選為1％-900％、10％-800％、50％-600％、80％-300％、100％-200％；最優選為50％-300％。

所述的制備方法中提到的模具，可以為任意形狀，可以是單向脫模型、也可以是多模具組合型；其材料應具有一定硬度且導熱性能較好。材料的硬度用壓入硬度表示，其壓入硬度值在0.1n以上，100000n以下，優選90000n、80000n、70000n、60000n、50000n、40000n、30000n或20000n以下。材料的導熱系數需在0.01w/(m.k)以上，其中優選導熱系數在0.05w/(m.k)-1000w/(m.k)的材料，最優選導熱系數在0.2w/(m.k)-500w/(m.k)的材料。該材料可以是金屬、高分子材料、陶瓷、玻璃等其中的一種或由其中的一種以上共同構成。同時，模具的表面還可以進一步進行表面處理。所述模具表面處理，可以為涂層、電鍍、酸堿洗、拋光、拉絲、電泳、pvd及其他表面處理方法，使物料進一步更加便于脫離模具。

所述的制備方法，所述定型過程還可以進一步對軟冰混合物進行壓縮。壓縮成一定的形狀和密度，之后進行冷凍干燥，形成凍干制劑。

所述的制備方法，所述脫模采用零粘附技術，令定型模具和/或軟冰混合物的溫度降低至物料共晶點以下，使其軟冰混合物與模具之間的粘附力減小，以便脫離模具；其脫模體系的溫度范圍為0℃～-300℃。優選為0℃～-250℃、-10℃～-200℃、-50℃～-150℃、-80℃～-150℃；最優選為-80℃～-200℃。

所述的制備方法得到的產品，可以為任意形狀。

包括片劑形狀、膠囊劑形狀、軟膠囊形狀、球形、橢球形或者各種人物、動物、植物、食物、圖形標識或卡通形象。使用本發明的方法制備得到的產品，根據模具的形狀，可以沒有銳角邊。

使用本發明的方法制備凍干制劑，其優勢在于：

(1)制備方式中對于原料制成軟冰混合物，并可以進一步混合固體或液體的其他原輔料的制備方法，將配方所適應的原輔料范圍增大，且載藥量也較現有的凍干賦型制劑產品更大。

(2)可以在模具任意部位上刻上文字或者圖案，相應地，在制得的產品的任意部位上也會出現文字或者圖案，其可以是產品名稱或者商標，這是現有凍干賦形制劑產品所不能具備的。

(3)制得的產品可以設計出在包裝內不易破碎的任意形狀，減少藥品損失和使藥品服用劑量準確。

(4)本發明的方法制備凍干制劑采用脫模的形式，包裝材料不進入凍干工序，提高了生產效率，降低了生產成本，節能環保。

(5)本發明的方法制備凍干制劑采用零粘附技術，減少物料與模具間粘附力造成的物料損失及生產成本；增加脫模方式，可采用翻轉模具、機械手夾取等方式使物料脫模，提高生產效率，縮減成本。

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明本發明，但本發明并不僅僅限于此。

實施例1

將水1升、vc150g、甘油150g、聚乙烯吡咯烷酮20g，甘露醇100g配制成混合溶液，形成液體1；將液體1在-20℃條件下凝凍，充氣至膨脹率120％，形成軟冰混合物；

采用液氮降溫方式，將模具預冷至-80℃，將軟冰混合物裝入圓柱形模具定量；隨后再次降溫，使定量組分和模具在-100℃環境下脫離模具；將脫離模具的組分進行凍干，形成vc凍干制劑。

實施例2

將白術提取物20g、甘露醇80g、水解明膠40g、聚乙二醇30g，加入水1升配制成溶液，形成液體1；將液體1在-15℃條件下凝凍，充氣膨脹率105％，形成軟冰混合物；

將白藜蘆醇10g、pvpk15g，加入適量甘油配制成溶液；將混合溶液在-18℃條件下凝凍，充氣膨脹率150％，形成軟冰混合物；

將上述兩種軟冰混合物混合均勻，裝入心形模具定量，并加以外力進行壓制至緊密；采用液氮循環降溫方式，使定量組分與模具一起，在-190℃降溫至零粘附溫度，使定量組分脫離模具；將脫離模具的組分進行凍干，形成口服保健食品。

實施例3

將甜橙果粉5g，菠蘿果提取物5g，草莓果提取物5g，歐洲甜櫻桃果提取物5g，歐洲越橘提取物10g，沙棘提取物8g，白芨膠10g，牛奶30g，加入水1升溶解，形成液體1；

將液體1在-5℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

首先將櫻桃型模具預冷，隨后將軟冰混合物裝入模具定量，并加以外力進行壓制至緊密；采用液氮循環降溫方式，使定量組分在-150℃環境下脫離模具；將脫離模具的組分進行凍干，形成口服凍干制劑飲料。

實施例4

將辛酸/癸酸甘油三酯15g，pvpk8g、吐溫23g、卡波姆50g，三乙醇胺30g，加入水1升溶解均勻，形成液體1；

將液體1在-15℃條件下凝凍，充氣膨脹率150％，形成軟冰混合物；

將軟冰混合物灌裝入球型模具中定量，采用液氮浸泡方式對模具和其中軟冰混合物進行降溫；待降溫至-180℃時脫離模具，將脫離模具的組分進行凍干，形成護膚品。

實施例5

將布洛芬8g，黃原膠5g，蔗糖5g，吐溫10g溶解于甘油500ml中，形成液體1；

將液體1在-10℃條件下凝凍，充氣膨脹率300％，形成軟冰混合物；

將軟冰混合物裝入膠囊型模具定量，并加以外力進行壓制至緊密；采用液氮循環降溫方式，使定量組分在-150℃環境下脫離模具；將脫離模具的組分進行凍干，形成凍干型藥品。

實施例6

將田七提取物3g、茶多酚5g、薄荷提取物2g，加入水1升溶解均勻，形成液體1；

將液體1在-7℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

將海藻糖5g、魔芋膠3g、溶菌酶4g使用適量水溶解均勻，在-165℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

將上述兩種軟冰混合物混合均勻；

將球形模具進行-80℃預冷；將攪拌均勻的軟冰混合物裝入經過預冷的卡通型模具定量，并加以外力進行壓制至緊密；采用液氮循環降溫方式，使定量組分在-175℃環境下脫離模具；將脫離模具的組分進行凍干，形成配合牙膏使用的凍干制劑。

實施例7

將海藻酸鈉20g、聚乙二醇15g，透明質酸鈉5g，加入水1升溶解均勻，形成液體1；

將液體1在-17℃條件下凝凍，形成軟冰混合物；

將球形模具進行-50℃預冷；將攪拌均勻的軟冰混合物裝入經過預冷的扁平型模具定量；采用液氮循環降溫方式，使定量組分在-195℃環境下脫離模具；將脫離模具的組分進行凍干，形成傷口用即溶輔料。

本發明所涉及的成分組成、形態和制備方式并不限于實施例中所列舉的形式，實施例僅為本發明的較佳實施例而已，不能以此限定保護范圍。凡以本發明的權利要求范圍所述的簡單的或等效的變化及修飾，皆屬于本發明的保護范圍。