技術領域

本發明涉及他噴他多用于治療關節炎(Arthrose)引起的疼痛的用途。

背景技術：

骨關節炎(關節病，變形性關節病)是最普遍的人類關節疾病。它是動態、但緩慢進展的、軟骨和其它關節組織的退行性疾病，特別是在老年個體中，伴有間歇性的炎癥發作。可以通過炎性參數的缺失、受限制的運動性、短期關節強直和其放射學特征將它與其它風濕性疾病進行區分開。

關節炎(Arthrose)或關節磨損和裂傷是始于關節軟骨退化的關節損傷。在嚴重的情況中，它最終導致相鄰骨的變形過程并且關節表面受到破壞。因此，這種疾病的后果是疼痛和伴隨著運動受限制的關節強直。關節會變形并最終完全骨質化。骨關節炎通常進展緩慢。因此，軟骨層首先變得較厚，軟骨細胞變得代謝更加活躍。軟骨下骨小梁的改變導致通過松質骨的減壓緩解。修復組織會受到更多的壓力并且隨著病程進展，平衡會因破壞而改變。X-射線揭示關節間隙變窄以及骨贅在邊緣形成。要了解更多的細節，可以全面參考例如D等，AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der DeutschenArzneiverordnung in der Praxis，“Degenerative Gelenkerkrankungen”，2001年第2版；和H等，CliniCum，2001年9月特別版，Konsensus-Statement，“Arthrose-Diagnostik％Therapie”。

原則上，所有關節都會受到關節改變的影響。然而，最常受影響的是必須承受大部分體重的膝關節(膝關節病)和髖關節(髖關節變性病)。該疾病往往還會發生于小的脊椎關節(脊椎關節病)和手指關節。ICD-10將髖部和膝部的骨關節炎定義為與疼痛性運動限制(非活動期后疼痛、負重疼痛)或行走困難相關的主要軟骨疾病。炎癥，例如滑膜炎，可能但不必然發生(etabliert)。

骨關節炎的主要和早期癥狀是疼痛(早期三聯征：非活動期后疼痛，疲勞誘導的疼痛，負重疼痛；晚期三聯征：持續疼痛，夜間痛，肌肉疼痛)。這些癥狀伴有運動限制、對天氣變化敏感和捻發音。骨關節炎疼痛的原因主要是關節周圍的腱和韌帶附件中刺激的結果、繼發性炎癥、關節囊膨脹、反應性積液、軟骨下骨增壓和微小骨折。

在早期階段，疼痛僅在負重時發生，如果繼續運動，即走得更遠，在數分鐘后會減退。當伴有炎癥時，存在觸發的骨關節炎的典型癥狀：關節疼痛，感覺發熱并且腫脹。運動受到限制。即使不治療炎癥通常也會消退。這解釋了骨關節炎通常分段的病程：更嚴重的疼痛和受限制的運動階段與較少疼痛和良好活動性的階段相交替。磨損和裂傷的癥狀越進展，一個疼痛階段接替另一個就越快。最終，疼痛是持續的。

有許多可用的基于藥物和不基于藥物的治療，它們可以單獨或組合使用：

-一般措施，例如游泳、騎腳踏車、針對性的體操、使用助步器、飲食等；

-物理治療，例如熱裹、電療和運動療法等；

-藥物治療；

-矯形技術，例如繃帶、矯正法，等；和

-手術治療，例如自體軟骨細胞移植，人工關節置換，等。

歐洲抗風濕聯盟(European League Against Rheumatism，EULAR)建議采用Lequesne指數，即醫生和患者的疼痛評價的總體評估，用于評價具體治療的成功。除了評價腫脹、發紅和對關節壓力的耐受之外，FDA推薦疼痛和功能可以通過Western-Ontario-McMaster-Universities-Osteoarthritis-Index(WOMAC)和Lequesne指數進行評價。對于用于骨關節炎對癥治療的藥物，骨關節炎研究協會(Osteoarthritis Research Society)推薦WOMAC疼痛評分等級作為主要目標標準，WOMAC運動限制評分或Lequesne指數作為次要目標標準加上醫生和患者的總體評價。

可用于治療骨關節炎的活性物質組的藥物治療譜包括：

-非阿片類止痛劑，例如撲熱息痛；

-非甾體抗炎藥物(NSAID)，例如，阿西美辛、乙酰水楊酸、醋氯芬酸、二氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、甲芬那酸；噻洛芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、萘普生、丙谷美辛、美洛昔康、吡羅昔康、羅非考昔、塞來考昔；

-阿片類止痛劑，例如二氫可待因、曲馬多、替立定-納絡酮、嗎啡、丁丙諾啡、羥考酮、芬太尼和氫嗎啡酮；

-經皮給藥的消炎藥和充血劑；

-用于關節內注射的糖皮質激素晶體混懸液；和

-用于口服或關節內注射的其它活性物質，例如葡糖胺，腺苷蛋氨酸、奧沙西羅、透明質酸，等。

阿片類止痛劑不屬于骨關節炎藥物治療的常規藥物清單，但是在某些情況下是不可避免的。然而，常規的阿片類止痛劑有時具有顯著的副作用，特別是便秘、惡心、嘔吐、頭痛、鎮靜、疲勞、呼吸抑制、變態反應以及有時的血壓下降。這些副作用使骨關節炎慢性疼痛的長期治療變得更加復雜。因此，當所有其它治療選擇已經用盡時，例如在患者不能經受手術但患有對其它具有止痛作用的物質不響應的靜息時劇烈疼痛的情況中，使用常規阿片類止痛劑治療通常是需要的。

存在對骨關節炎的替代藥物治療方法的需要，該藥物治療方法特征在于有效疼痛控制和減少的副作用性質。

因此，本發明的目的是尋找在骨關節炎疼痛控制中有效的和優于常規止痛劑的化合物。

該目的通過權利要求的主題實現。

技術實現要素：

本發明涉及他噴他多(Tapentadol)用于生產治療關節炎(Arthrose)引起的疼痛的藥物的用途。

人們驚奇地發現他噴他多，優選作為延長釋藥(prolonged release)(PR)制劑(延長釋放(extended release)(ER)制劑的同義詞)，即在歐洲藥典意義中的延長釋放(extended release)制劑，把治療骨關節炎引起的疼痛的優異療效與減少的副作用譜結合起來。延長釋放通常理解為是指改變的釋放，其不同于通過相同途徑施用的常規藥物形式的釋放。通常通過特殊的藥物形式設計或特殊生產方法實現釋放的改變。

附圖說明

圖1顯示在他噴他多治療骨關節炎引起的疼痛的療效的研究期間維持的滴定方案(Titrationsschema)的示意圖。

圖2顯示與安慰劑和羥考酮相比他噴他多(100mg和200mg)療效的示意圖。

圖3顯示在施用不同劑量的他噴他多后患者群體中血清濃度分布的數學評價。

圖4顯示基于不同臨床研究的數據患者群體中他噴他多的血清濃度與其緩解疼痛的作用的關系的數學評價。

具體實施方式

他噴他多，即(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，是合成的、中樞作用的止痛劑，其有效治療中度至重度、急性或慢性疼痛。

他噴他多顯示雙重作用機制，一方面作為μ-阿片受體激動劑，另一方面作為去甲腎上腺素轉運抑制劑。在人類中，他噴他多對重組生產的μ-阿片受體的親和力為對嗎啡的18倍低(18fach geringer)。然而，臨床研究已經證實他噴他多的疼痛緩解作用僅為嗎啡的2到3倍低(zwei- bis dreimal geringer)。僅僅輕微降低的止痛效果以及對重組μ-阿片受體同時18倍降低的親和力表明他噴他多的去甲腎上腺素轉運抑制性質也有助于其止痛效果。因此，可以假定他噴他多具有與純μ-阿片受體激動劑相似的止痛效果但是具有更少的與μ-阿片受體相關的副作用。該化合物可以以其游離堿的形式或者作為鹽或溶劑化物使用。游離堿的生產是已知的，例如由EP-A693475可知。

為了說明，“他噴他多”是指(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。

合適的藥學可接受鹽包括無機酸的鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸和硫酸，以及有機酸的鹽，所述有機酸例如甲磺酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、乙酰水楊酸、煙酸、氨苯甲酸、d-酸、馬尿酸和門冬氨酸。優選的鹽是鹽酸鹽。

在優選的實施方案中，藥物是固體藥物形式。優選地，將藥物配制用于口服給藥。然而，其它藥物形式也是可行的，例如口腔、舌下、經粘膜、直腸、腰髓內、腹膜內、經皮、靜脈內、肌內、臀肌內、皮內和皮下。

取決于制劑，優選藥物包含合適的添加劑和/或賦形劑。用于本發明目的的合適的添加劑和/或賦形劑是實現本領域技術人員從現有技術已知的蓋侖制劑的所有物質。這些賦形劑的選擇和所用的量取決于藥物產品如何給藥，即，口服、靜脈內、腹膜內、皮內、肌內、鼻內、含服或局部。

適合口服給藥的是片劑、咀嚼片、錠劑、膠囊、顆粒、滴劑、汁或糖漿劑形式的制劑；適合非腸道、局部和吸入給藥的是溶液、混懸液、容易重建的干燥制劑和噴霧劑。進一步可能的是在直腸中使用的栓劑。使用溶解形式的貯庫，載體箔或膏劑，任選添加促進皮膚滲透的方式，是適合經皮給藥形式的實例。

用于口服給藥形式的賦形劑和添加劑的實例是崩解劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、脫模劑、任選的溶劑、調味劑、糖、特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。

對于栓劑，可以使用特別是蠟或脂肪酸酯，對于非腸道的應用方式，可以使用載體、防腐劑、混懸助劑等。

賦形劑可以是例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、蟲膠、鯨蠟醇、聚乙烯基吡咯烷酮、石蠟、蠟、天然和合成橡膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、右旋糖酐、飽和和不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、鞣酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、碳酸鉀、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、交聚維酮、瓊脂和膨潤土。

可以借助藥物制劑現有技術中熟知的手段、設備、方法和過程進行該藥物產品和藥物組合物的生產，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，AR Gennaro編，第17版，Mack Publishing Company，Easton，pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93章中描述的。

例如，對于固體制劑，例如片劑，可以將藥物產品的活性物質與藥物載體制粒，例如常規的片劑成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或藥學可接受的橡膠，和藥學稀釋劑，例如水，例如，形成含有均勻分布的活性物質的固體組合物。這里，均勻分布應理解為活性物質在整個組合物中均勻分布以便可以容易地分成均等有效的單一劑型，例如片劑、膠囊、錠劑。隨后將固體組合物分成單一劑型。還可以將片劑或丸劑包衣或以某些其它方式混配以生產緩釋劑型。合適的包衣方法特別是聚合物酸以及聚合物酸與例如蟲膠的材料的混合物，例如，鯨蠟醇和/或乙酸纖維素。

施用于患者的他噴他多的量隨患者的重量、施用方法和疾病嚴重度的不同而不同。在優選的實施方案中，基于游離堿的等效劑量，藥物包含10-300mg、更優選20-290mg、甚至更優選30-280mg、最優選40-260mg的他噴他多。

他噴他多由口服、直腸或經皮給藥的制劑緩釋是可能的。優選地，將藥物配制用于每日一次給藥、每日兩次給藥(bid)或每日三次給藥，每次兩次給藥(bid)是特別優選的。

可以通過例如通過基質、包衣或具有滲透作用的釋放系統的延遲來實現他噴他多的緩釋(參見例如US-A-2005-58706)。

在優選的實施方案中，在每日兩次給藥達至少3天、更優選至少4天、特別是至少5天后他噴他多的平均血清濃度平均為至少5.0ng/ml、至少10ng/ml、至少15ng/ml或至少20ng/ml、更優選至少25ng/ml或至少30ng/ml，甚至更優選至少35ng/ml或至少40ng/ml、最優選至少45ng/ml或至少50ng/ml、特別是至少55ng/ml或至少60ng/ml。這是指在至少3天內每日兩次施用他噴他多，然后優選在給藥后2小時測定血清濃度。得到的權威數值隨后作為所有被研究病人的平均值。

在優選的實施方案中，在每日兩次給藥達至少3天、更優選至少4天、特別是至少5天后在最多50％的患者群體中，更優選在最多40％、甚至更優選在最多30％、最優選在最多20％以及特別是在最多10％的患者群體中他噴他多的平均血清濃度平均小于5.0ng/ml、優選小于7.5ng/ml、甚至更優選小于10ng/ml、最優選小于15ng/ml以及特別是小于20ng/ml，其中所述患者群體優選包括至少100名患者。

在優選的實施方案中，在每日兩次給藥達至少3天、更優選至少4天、特別是至少5天后在最多50％的患者群體中，更優選在最多40％、甚至更優選在最多30％、最優選在最多20％以及特別是在最多10％的患者群體中他噴他多的平均血清濃度平均大于300ng/ml、更優選大于275ng/ml、甚至更優選大于250ng/ml、最優選大于225ng/ml、以及特別是大于200ng/ml，其中所述患者群體優選包括至少100名患者。

優選地，在每日兩次給藥達至少3天、更優選至少4天、特別是至少5天后在至少50％或55％的患者群體中，更優選在至少60％或65％、甚至更優選在至少70％或75％、最優選在至少80％或85％以及特別是在至少90％或95％的患者群體中他噴他多的平均血清濃度平均為1.0ng/ml-500ng/ml、更優選2.0ng/ml-450ng/ml、甚至更優選3.0ng/ml-400ng/ml、最優選4.0ng/ml-350ng/ml、以及特別是5.0ng/ml-300ng/ml，其中所述患者群體優選包括至少100名患者。

在優選的實施方案中，在每日兩次給藥達至少3天、更優選至少4天、特別是至少5天后，優選在100名患者的患者群體中，他噴他多平均血清濃度的百分比標準偏差(變異系數)是最多±90％、更優選最多±70％、甚至更優選最多±50％、最多±45％或最多±40％、最優選最多±35％、最多±30％或最多±25％、以及特別是最多±20％、最多±15％或最多±10％。

優選地，血清濃度是對患者群體進行測定產生的平均值，所述患者群體具有優選至少10、更優選至少25、甚至更優選至少50、甚至更優選至少75、最優選至少100以及特別是至少250名患者。本領域技術人員知曉如何測定他噴他多的血清濃度。在本文中，參考例如TM Tschentke等，Drug of the Future，2006，31(12)，1053。

在優選的實施方案中

-將藥物配制用于口服給藥；

-藥物是固體和/或壓制的和/或薄膜包衣的藥物形式；和/或

-藥物他噴他多由基質中緩慢釋放；和/或

-基于藥物的總重量，包含以重量計0.001-99.999％、更優選以重量計0.1-99.9％、甚至更優選以重量計1.0-99.0％、甚至更優選以重量計2.5-80％、最優選以重量計5.0-50％、特別是以重量計7.5-40％的藥物他噴他多；和/或

-藥物含有藥學可接受的載體和/或藥學可接受的賦形劑；和/或

-藥物具有25-2,000mg、更優選50-1,800mg、甚至更優選60-1,600mg、甚至更優選70-1,400mg、最優選80-1,200mg以及特別是100-1,000mg的總質量，和/或

-藥物選自片劑、膠囊、丸劑和顆粒。

藥物可以作為單一片劑和作為包衣片劑(例如作為薄膜包衣片劑或錠劑)提供。片劑通常是圓形的和兩面凸起的，但也可以是長方形的。用于填充囊劑或膠囊或壓制成崩解片的顆粒、球、丸或微囊也是可以的。

為了避免副作用包含至少0.001-99.999％的他噴他多，尤其是低活性劑量的藥物是優選的。藥物優選包含以重量計0.01％-以重量計99.99％、更優選以重量計0.1-90％、甚至更優選以重量計0.5-80％、最優選以重量計1.0-50％以及特別是以重量計5.0-20％的他噴他多。為了避免副作用，在治療開始時逐漸增加施用的他噴他多的量(滴定(Titration))使身體慢慢習慣活性物質可能是有利的。優選地，他噴他多首先以低于止痛活性的劑量施用。

特別優選地，藥物具有口服藥物形式，其配制用于每日兩次給藥并且基于游離堿的等效劑量包含20-260mg的他噴他多。

在優選的實施方案中，藥物具有他噴他多速釋的口服藥物形式。

根據本發明，他噴他多用于治療骨關節炎引起的疼痛。優選地，骨關節炎選自膝關節病、髖關節變性病和脊椎關節病。

優選地，疼痛的骨關節炎是ICD-10(國際疾病與相關健康問題統計分類(Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme)，WHO版，優選2007版)定義的骨關節炎。優選地，骨關節炎選自多關節病[M15]、髖關節變性病[M16]、膝關節病[M17]、第一腕掌關節的骨關節炎[M18]、另外類型的骨關節炎[M19]和椎關節強直[M47]。括號中的索引是指ICD-10命名。

如果骨關節炎是多關節病[M15]，優選其選自原發性、全身性(骨)關節炎[M15.0]、赫伯登結節(伴有關節病)[M15.1]、布夏爾結節(伴有關節病)[M15.2]、繼發性、多發性骨關節炎(外傷后多關節病)[M15.3]、侵蝕性(骨)關節炎[M15.4]、其它多關節病[M15.8]和未規定的多關節病(未另作規定的全身性(骨)關節炎)[M15.9]。

如果骨關節炎是髖關節變性病[M16]，優選其選自雙側原發性髖關節變性病[M16.0]、其它原發性髖關節變性病(單側或未另作規定)[M16.1]、發育異常導致的雙側髖關節變性病[M16.2]、其它發育異常的髖關節變性病(單側或未另作規定)[M16.3]、雙側、外傷后髖關節變性病[M16.4]、其它外傷后髖關節變性病[M16.5](單側或未另作規定)、其它、雙側繼發性髖關節變性病[M16.6]、其它繼發性髖關節變性病(單側或未另作規定)[M16.7]和未規定的髖關節變性病[M16.9]。

如果骨關節炎是膝關節病[M17]，優選其選自雙側原發性膝關節病[M17.0]、其它原發性膝關節病(單側或未另作規定)[M17.1]、雙側、外傷后膝關節病[M17.2]、其它外傷后膝關節病[M17.3](單側或未另作規定)、其它、雙側繼發性膝關節病[M17.4]、其它繼發性膝關節病(單側或未另作規定)[M17.5]和未規定的膝關節病[M17.9]。

如果骨關節炎是第一腕掌關節的骨關節炎[M18]，優選其選自第一腕掌關節的雙側原發性骨關節炎[M18.0]、第一腕掌關節的其它原發性骨關節炎(單側或未另作規定)[M18.1]、第一腕掌關節的雙側、外傷后骨關節炎[M18.2]、第一腕掌關節的其它外傷后骨關節炎[M18.3](單側或未另作規定)、第一腕掌關節的其它、雙側繼發性骨關節炎[M18.4]、第一腕掌關節的其它繼發性骨關節炎(單側或未另作規定)[M18.5]和未規定的第一腕掌關節的骨關節炎[M18.9]。

如果骨關節炎是另外類型的骨關節炎[M19]，優選其選自其它關節的原發性骨關節炎(未另作規定的原發性骨關節炎)[M19.0]、其它關節的外傷后骨關節炎(未另作規定的外傷后骨關節炎)[M19.1]、其它繼發性骨關節炎(未另作規定的繼發性骨關節炎)[M19.2]、其它規定的骨關節炎[M19.8]和未規定的骨關節炎[M19.9]。

優選地，疼痛是中度至重度的。在優選的實施方案中，疼痛選自非活動期后疼痛、負重疼痛、疲勞誘導的疼痛、關節周圍壓痛、放射痛(例如伴有髖關節變性病的膝部疼痛)、在同一位置長時間后靜息痛、持續性疼痛、自發性疼痛、運動疼痛、夜間痛、肌肉疼痛、運動范圍末端疼痛、和自發性疼痛的骨痛和靜息痛。

即使本發明的藥物僅顯示很少的副作用，但是例如為了避免某些類型的依賴性，除了他噴他多之外，還使用嗎啡拮抗劑，特別是納絡酮、納曲酮和/或左洛啡烷是有利的。

本發明還涉及用于治療骨關節炎引起的疼痛的方法，其中給予患者藥學可接受的量的他噴他多。

下列實施例用于進一步解釋本發明，但不應解釋為限制性的。

實施例1：

目的：

在患有膝部骨關節炎引起的中度至重度疼痛的患者中將延長釋藥(PR)他噴他多和控釋(CR)鹽酸羥考酮的療效和耐受性與安慰劑進行比較。

方法(隨機、安慰劑對照的雙盲研究)：

隨機選擇患者(N＝670)并使用他噴他多PR 100mg、他噴他多PR 200mg、鹽酸羥考酮CR 20mg或安慰劑每日兩次治療28天。在治療開始時逐步增高劑量(titriert)。主要療效端點是基于直觀模擬100-mm刻度的最后一次醫學檢查時(最后一次出診)先前24小時內疼痛的平均感覺(VAS，0mm＝沒有疼痛，100mm＝可想到的最劇烈疼痛)。

本研究包括14天、雙盲滴定階段(3天-＞11天)，以及隨后的14天雙盲維持階段(在每種情況中為滴定方案的最大劑量；參見圖1)：

●他噴他多PR 100mg：25mg(bid)-＞50mg(bid)-＞100mg(bid)；

●他噴他多PR 200mg：100mg(bid)-＞150mg(bid)-＞200mg(bid)；

●鹽酸羥考酮CR 20mg：10mg(bid)-＞10mg(bid)-＞20mg(bid)。

結果：

與安慰劑相比，他噴他多PR 200mg的平均疼痛強度的校正均方誤差(mittleren Fehlerquadrate)(±標準誤差(Standard Fehler))的差異是顯著的(-8.4mm[±3.30]；P＝0.021)。與安慰劑相比，平均疼痛強度的校正均方誤差(±標準誤差)的差異為：他噴他多PR 100mg-5.9mm(±3.34；P＝0.142)，鹽酸羥考酮CR 20mg-5.4mm(±3.22；P＝0.091)，即他噴他多PR 100和鹽酸羥考酮CR 20mg顯示相似的行為(參見圖2)。

在所有組中，胃腸道病癥(包括惡心、便秘和嘔吐)和神經系統障礙(包括疲勞和頭暈)是最常見的副作用：

圖3描述了在施用不同劑量的他噴他多后患者群體中血清濃度分布的數學評價。

臨床數據證實他噴他多PR 200mg在4周的骨關節炎引起的中度至重度慢性疼痛治療中是有效的。對于胃腸道副作用和與中樞神經系統相關的副作用，臨床數據表明他噴他多比鹽酸羥考酮能更好地被耐受。

圖4顯示了基于不同臨床研究的數據患者群體中他噴他多的血清濃度與緩解疼痛的效果之間的關系的數學評價。

實施例2-4：

目的：

在患有膝部或髖部骨關節炎引起的中度至重度疼痛的患者中將立即釋放(IR)他噴他多和立即釋放(IR)鹽酸羥考酮的效果和耐受性與安慰劑進行比較。

實施例2：

方法(90天III期、隨機、雙盲活性對照可變劑量研究)

以4∶1的比例隨機分配患者(N＝878)接受他噴他多IR(根據需要每4-6小時50或100mg；至多600mg/天)或鹽酸羥考酮IR(根據需要每4-6小時10或15mg；至多90mg/天)。

使用11分數字等級評分記錄從第一次研究攝入的日期到最后一次出診時每次出診前24小時的疼痛強度(0＝沒有疼痛，10＝可能的最劇烈疼痛)。耐受性是從藥物治療的第一天到在最后一次研究藥物治療后的第二天。

結果：

療效和安全性分析包括總共679名他噴他多IR組患者和170名鹽酸羥考酮IR組患者。兩個組隨時間的疼痛強度評分是相似的。他噴他多IR組的平均基線疼痛強度評分是7.0，鹽酸羥考酮IR組是7.2。在雙盲階段結束時他噴他多IR組和鹽酸羥考酮IR組的這些值分別降至4.9和5.2。最常見的副作用是惡心、嘔吐、頭暈、便秘、頭痛和嗜睡。與鹽酸羥考酮IR組(惡心29％；嘔吐30％；便秘27％)相比，他噴他多IR組的患者具有顯著(對于所有測定P＜0.001)更低的惡心(18％)、嘔吐(17％)和便秘(13％)的發病率，而兩組中嗜睡、頭暈和頭疼的發病率是相似的。0.7％的他噴他多IR組的患者和1.8％的鹽酸羥考酮IR組的患者報道了嚴重的副作用。然而，這些不是由所使用的活性成分導致的。

實施例3：

方法(III期、隨機雙盲研究)

隨機分配878名患者在90天每4-6小時服用他噴他多IR(50或100mg；最大600mg/天)或鹽酸羥考酮IR(活性對照；10或15mg；最大90mg/天)。使用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗來比較治療組。

結果：

該分析包括679名他噴他多IR組患者和170名鹽酸羥考酮IR組患者。具有阿片類藥物經歷的患者(即，在篩選前30天至少一周5天服用過阿片類藥物的患者)占他噴他多IR組患者的49.0％和鹽酸羥考酮IR組患者的48.2％。從基線到研究結束他噴他多IR的平均疼痛評分從7.0降低至4.9，鹽酸羥考酮IR從7.2降低至5.2。最常見的副作用是惡心、嘔吐、頭暈、便秘、頭痛和嗜睡。他噴他多IR組(惡心，18％；嘔吐，17％；便秘，13％)比鹽酸羥考酮IR組(惡心，29％；嘔吐，30％；便秘，27％)發生顯著更少(P＜0.001)的胃腸道副作用，而兩組中頭痛、頭暈和嗜睡的發病率是相當的。通常，不習慣阿片類藥物的患者患有更多的副作用，雖然他噴他多IR的這種傾向比鹽酸羥考酮IR更不明顯。

在具有阿片類藥物經歷的患者中，18％的他噴他多IR組和39％的鹽酸羥考酮IR組發生嘔吐，而22％的他噴他多IR組和35％的鹽酸羥考酮IR組報道惡心。在具有阿片類藥物經歷的患者中，16％的他噴他多IR組和21％的鹽酸羥考酮IR組報道嘔吐，而另一方面，14％的他噴他多IR組和23％的鹽酸羥考酮IR組發生惡心。阿片類藥物經歷不會導致兩組中任一組的降低的便秘發病率(他噴他多IR：阿片類藥物經歷，12％；無阿片類藥物經歷，14％)(鹽酸羥考酮IR：阿片類藥物經歷，27％；無阿片類藥物經歷，27％)。

實施例4：

方法(III期、隨機、安慰劑對照雙盲研究)

隨機分配674名患者在醒著的時候每4-6小時服用安慰劑、他噴他多IR 50或75mg或鹽酸羥考酮IR 10mg。研究端點包括5天(主要端點)的疼痛強度的總和(SPID)、耐受性評價以及年齡和性別分析以檢驗群體亞組之間可能的差異。

結果：

安全性分析中包括666名隨機分配的患者；效果分析中包括659名患者。與安慰劑相比，基于5天SPID評分的評價，他噴他多IR 50和75mg顯示疼痛緩解的顯著提高(P＜0.001)。與安慰劑組相比，就5天SPID評分的評價而言，鹽酸羥考酮IR 10mg組也顯示顯著的提高(P＜0.001)，從而證實測試的靈敏性?；?天SPID的預先規定的標準，他噴他多IR50和75mg與鹽酸羥考酮IR 10mg至少是同樣有效的。在所有的活性成分治療組中，在＜65和≥65歲的年齡之間以及男性和女性亞組之間的5天SPID評分是相似的。常見的副作用包括胃腸道副作用和中樞神經副作用?？傮w上，胃腸道副作用的發病率顯示對他噴他多IR 50和75mg(分別為29％和40％)的劑量依賴性，該劑量依賴性低于鹽酸羥考酮IR 10mg(69％)。在亞組中也觀察到這種趨勢。＜65和≥65歲的患者使用他噴他多IR 50mg(分別為25％和36％)比使用75mg(分別為42％和38％)報道更少的胃腸道副作用，兩者均低于使用鹽酸羥考酮IR 10mg(分別為66％和74％)。在男性和女性亞組中，與鹽酸羥考酮IR 10mg分別為58％和81％相比，使用他噴他多IR 50mg分別為21％和39％的病例和使用他噴他多IR 75mg分別為28％和54％的病例報道了胃腸道副作用。

結論：

臨床數據證實了他噴他多IR治療骨關節炎引起的中度至重度疼痛的效果。對于胃腸道副作用，臨床數據表明與鹽酸羥考酮相比他噴他多具有更好的耐受性。