本發明涉及中藥制劑制備工藝，具體涉及一種咽炎片制劑及其包衣工藝。

背景技術：

咽炎是導致人類亞健康的主要疾病之一，其癥狀表現為咽喉疼痛，干燥，有異物感。據不完全統計，咽炎主要是由感冒引起，其次是由咽喉炎、用嗓過度等原因。在研制開發治療咽炎安全有效的藥物，是治療咽喉疾病研究的重要任務之一，也是社會和醫學界關注的熱點。西醫治療咽炎常使用抗生素，雖有作用快速、改善炎癥的特點，但其治標不治本的不足及易引起耐藥性時常困擾著臨床醫生和患者。咽炎片在臨床應用多年，組方嚴謹，配伍合理，純中藥組方制劑，為國家甲類非處方藥物。產品包裝精美，市場容量大，用材好，用量精，經傳統中藥煎煮提取，療效顯著，治愈率極高。臨床應用得到廣大患者的認同和歡迎，具有堅實的臨床基礎，無明顯毒副作用，療效確切。

咽炎片是治療咽炎的重要中藥之一，咽炎片處方來源于中華人民共和國衛生部藥品標準(中藥成方制劑)第2冊161頁收載的“咽炎片”(標準號：WS₃-B-0331-90)，由玄參、百部(制)、天冬、牡丹皮、麥冬、款冬花(制)、木蝴蝶、地黃、板藍根、青果、蟬銳、薄荷油組成，具有養陰潤肺、清熱解毒、清利咽喉、鎮咳止癢之功能。

迄今為止，國內生產片劑的絕大部分藥企采用傳統的糖包衣技術。但是糖包衣工藝存在片衣增重大、生產工藝復雜、易吸潮、對車間操作工的依賴性較大等缺點，且儲存過程中易出現色斑、霉點等問題，這嚴重影響了片劑的質量。咽炎片在生產和儲存過程中，其原有生產工藝雖然成熟穩定，但由于原材料質量、批次不同等原因，所生產出的糖衣片成品在儲存過程中有時會產生色斑。加上咽炎片原有包衣工藝為包糖衣，工序較復雜，耗時耗能，人力成本也較高，為了提高咽炎片質量并減少生產成本，提高本產品的競爭力，因此“咽炎片”包衣工藝改進迫在眉睫。

技術實現要素：

針對現有技術的不足，本發明旨在不改變提取工藝、成型工藝的原則，提供一種咽炎片制劑的包衣工藝，其工序簡單，易于實現，成本低，包衣后片劑增重少，平整均勻，光澤和色澤好，穩定性好，適于長期保存。

一方面，本發明提供一種咽炎片制劑，所述咽炎片制劑通過將咽炎片進行薄膜包衣制備而成。

進一步地，所述薄膜包衣包括薄膜材料、掩蓋劑、增塑劑和色素。

進一步地，所述薄膜材料包括5％Ⅳ號丙烯酸樹脂、2％HPMC(羥丙基甲基纖維素)、體積比為1:4的2％HPMC、5％Ⅳ號丙烯酸樹脂混合物或其組合。

進一步地，所述掩蓋劑包括質量比例為1:l:0.5的二氧化鈦、滑石粉和硬脂酸鎂混合物、質量比為1:1的二氧化鈦和滑石粉混合物、質量比為1:0.5的二氧化鈦和硬脂酸鎂混合物或其組合。

進一步地，所述增塑劑為甘油、吐溫-80、體積比為1:1的甘油和吐溫-80混合物或其組合。

進一步地，所述色素不存在，或包括檸檬黃色素、胭脂紅、或其組合。

進一步地，所述薄膜包衣包括體積比為1:4的2％HPMC和5％Ⅳ號丙烯酸樹脂混合物、質量比為1:1的二氧化鈦和滑石粉混合物、甘油和檸檬黃色素。

本發明所述的5％Ⅳ號丙烯酸樹脂是指將Ⅳ號丙烯酸樹脂浸泡溶解在95％乙醇。

本發明所述的2％HPMC是指將HPMC浸泡溶解在70％乙醇。

本發明所述70％乙醇的配置過程為：量取適量無水乙醇置燒杯中，將酒精計放入溶液中，緩慢加入純凈水，搖勻，待水平面與酒精計70刻度平行的時候，停止加入純凈水，即得。

另一方面，本發明提供一種薄膜包衣液的制備方法，具體步驟如下：將本發明所述的掩蓋劑、增塑劑和色素過100目篩后與薄膜材料溶液充分研磨，置于恒溫磁力攪拌器中進行攪拌，使溶液充分混勻。進一步地，所述攪拌速度為60r/min。進一步地，所述攪拌時間為40分鐘。進一步地，所述薄膜材料溶液是指將薄膜材料浸泡于乙醇溶劑中12小時，使其充分溶脹后，得到薄膜材料溶液。

另一方面，本發明提供一種咽炎片制劑的包衣工藝，具體步驟如下：

1)將咽炎片放于包衣鍋內，啟動包衣機與熱風機，預熱至40～60℃，預熱時包衣鍋轉速為5～15r/min；

2)調節旋鈕使包衣機轉動速度達到5～15r/min，進筒風溫為40～60℃，將盛有包衣液的噴槍移至包衣鍋內；

3)啟動空氣壓縮機和噴槍，調節包衣液噴速為5～15g/min，霧化壓力為0.2～0.4M pa，使包衣液噴速與包衣的干燥速度維持動態平衡；

4)開始包衣，在包衣同時攪拌包衣液，待所有的包衣液噴完后，繼續干燥5min；

5)將粗品取出，繼續干燥24h，即得咽炎片制劑。

進一步地，所述包衣液的制備具體步驟如下：將本發明所述的掩蓋劑、增塑劑和色素過100目篩后與薄膜材料溶液充分研磨，并將研磨后的混合物置于恒溫磁力攪拌器中進行攪拌，使溶液充分混勻，制得包衣液。

進一步地，所述包衣液的制備具體步驟中，所述攪拌速度為60r/min。

進一步地，所述包衣液的制備具體步驟中，所述攪拌時間為40分鐘。

進一步地，所述薄膜材料溶液是指將薄膜材料在實驗前12小時提前浸泡于乙醇溶劑中，使其充分溶脹后，得到薄膜材料溶液。

進一步地，所述噴槍與水平面成60度角進行噴液，所述噴槍與片床距離為30cm。進一步地，本發明中所述在包衣同時攪拌包衣液是為了避免包衣液中的各成分沉淀。

進一步地，本發明所述一種咽炎片制劑的包衣工藝中，所述包衣液以咽炎片片重增重5％計算。

進一步地，本發明所述一種咽炎片制劑的包衣工藝中，所述包衣液噴速為10g/min。

進一步地，本發明所述一種咽炎片制劑的包衣工藝中，所述霧化壓力為0.2Mpa。

進一步地，本發明所述一種咽炎片制劑的包衣工藝中，所述包衣鍋轉速為15r/min。

進一步地，本發明所述一種咽炎片制劑的包衣工藝中，所述包衣機轉速為15r/min。

進一步地，本發明所述一種咽炎片制劑的包衣工藝中，所述進筒風溫為50℃。

有益效果

本發明提供的包衣工藝制備的咽炎片制劑，其片衣增重少，生產工藝簡單，不易吸潮，對車間操作工的依賴性低，適合大規模生產，且咽炎片制劑在儲存過程中片劑質量穩定性好，不同批次產品在儲存過程中穩定，無色斑產生。

具體實施方式

以下實施例將對本發明作進一步的說明，但實施例并不對本發明作任何形式的限定。

咽炎片制劑的具體過程如下：

第一步，薄膜包衣液的制備具體步驟如下：將表1中實施例1～9的薄膜材料在實驗前12小時提前浸泡于乙醇溶劑中，使其充分溶脹后，得到薄膜材料溶液。按照表1中實施例1～9提及的掩蓋劑、增塑劑和色素過100目篩后與薄膜材料溶液充分研磨，并將研磨后的各組分置于恒溫磁力攪拌器中進行攪拌，攪拌速度為60r/min，攪拌時間為40分鐘，使溶液充分混勻，制得薄膜包衣液。

第二步，制劑的包衣工藝具體步驟如下：將咽炎片放于包衣鍋內，啟動包衣機與熱風機，預熱至40～60℃，預熱時包衣鍋轉速為5～15r/min；調節旋鈕使包衣機轉動速度達到5～15r/min，進筒風溫為40～60℃，將裝有包衣液的噴槍移至包衣鍋內，所述包衣液重量以咽炎片片重增重5％計算；啟動空氣壓縮機和噴槍，調節包衣液噴速為5～15g/min，霧化壓力為0.2～0.4M pa，使包衣液噴速與包衣的干燥速度維持動態平衡；開始包衣，在包衣同時攪拌包衣液，待所有的包衣液噴完后，繼續干燥5min；將粗品取出，繼續干燥24h，即得咽炎片制劑。

實施例1～9

將其他參數不變，對薄膜包衣液的各成分進行實驗，具體實驗安排如下表1：

表1薄膜包衣液的各成分實驗安排

表1中，I-1表示薄膜材料中的5％Ⅳ號丙烯酸樹脂(95％乙醇)，用量為50mL。I-2表示薄膜材料中的2％HPMC(70％乙醇)，用量為50mL。I-3表示薄膜材料中的2％HPMC(70％乙醇)：5％Ⅳ號丙烯酸樹脂(95％乙醇)＝10mL:40mL。J-1表示掩蓋劑中的二氧化鈦：滑石粉：硬脂酸鎂＝1g:l g:0.5g。J-2表示掩蓋劑中的二氧化鈦：滑石粉＝1g:1g。J-3表示掩蓋劑中的二氧化鈦：硬脂酸鎂＝1g:0.5g。K-1表示增塑劑中甘油，用量為1mL。K-2表示增塑劑中吐溫-80，用量為l mL。K-3表示增塑劑中甘油：吐溫-80＝0.5mL:0.5mL。L-1表示色素中檸檬黃色素，用量為0.05g。L-2表示色素中胭脂紅，用量為0.05g。L-3表示不用色素。

通過實施例1～9中薄膜包衣液各成分的得到的咽炎片制劑，對其進行外觀、偏重差異、崩解時限、硬度和抗磨損評價，

具體評價方法如下：

(1)外觀：各實施例制備的咽炎片制劑外觀效果不一致，主要體現在片面完整度、衣膜均勻度、粘連度、衣膜遮蓋強度等方面的差異。

(2)片重差異：按照2010版中國藥典一部附錄ID片劑項下檢查方法，取咽炎片制劑20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定每片的重量，每片片重與平均片重相比較。

(3)崩解時限：按照2010版中國藥典一部附錄ⅦA崩解時限項下檢查方法，以鹽酸(9—1000)為介質，測定崩解時限。

(4)硬度：測定咽炎片制劑的硬度，每試驗組測四片，取其平均值，即得。

(5)抗磨損實驗：取一定量的咽炎片制劑在脆碎度儀中轉動20分鐘，測定重量變化，觀察衣膜剝落情況。

實驗結果如表2：

表2薄膜包衣液的各成分實驗結果

從外觀效果，觀測片面完整度、衣膜均勻度、粘連度、衣膜遮蓋強度等方面分析得出，薄膜材料對包衣效果的有顯著性差異，增塑劑其次，掩蓋劑和色素對結果影響不大。由表2結果可知，包衣效果最佳的為實施例7。

實施例8～10

以實施例7所得的包衣成分進行增重實驗，其中所述包衣液的量以咽炎片片重增重2％、5％和8％計算，具體結果如下表3：

表3咽炎片制劑增重實驗結果

從表3的實驗結果直觀分析得到，增重5％是最優條件。

實施例11～19

以實施例9實驗條件對包衣液噴速、霧化壓力、包衣鍋轉速、進筒風溫進行4個因素3個水平正交實驗安排，具體實驗因素與水平安排如下表4：

表4咽炎片制劑工藝實驗安排

實施例11～19得到的咽炎片制劑，對其進行外觀、偏重差異、崩解時限、硬度和抗磨損評價，具體評價方法如實施例1～9所列。具體實驗結果如下表5：

表5咽炎片制劑工藝實驗結果

從表5的結果可以直觀分析得出，包衣液噴液速度和包衣鍋轉速對薄膜包衣效果有顯著性差異。最佳實驗條件為：包衣噴液速度是10g/min，霧化壓力是0.2Mpa，包衣鍋轉速是15r/min，進筒風溫是50℃。

實施例20～22穩定性實驗

將二氧化鈦:滑石粉(1g:1g)、甘油1mL和檸檬黃色素0.05g過100目篩后與薄膜材料溶液(將2％HPMC:5％Ⅳ號丙烯酸樹脂(10mL:40mL)在實驗前12小時提前浸泡于乙醇溶劑中，使其充分溶脹)充分研磨后，置于恒溫磁力攪拌器中以60r/min攪拌速度進行攪拌40分鐘，使溶液充分混勻。

將咽炎片放于包衣鍋內，啟動包衣機與熱風機，預熱至40℃，預熱時包衣鍋轉速為5r/min；調節旋鈕使包衣機轉動速度達到15r/min，進筒風溫為50℃，將裝滿包衣液的噴槍移至包衣鍋內；噴槍與水平面成60度角進行噴液，所述噴槍與片床距離為30cm；啟動空氣壓縮機和噴槍，所述包衣液以咽炎片片重增重5％計算，調節包衣液噴速為10g/min，霧化壓力為0.2M pa，使包衣液噴速與包衣的干燥速度維持動態平衡；開始包衣，在包衣同時攪拌包衣液，待所有的包衣液噴完后，繼續干燥5min；將粗品取出，繼續干燥24h，即得咽炎片制劑。

按照上述實驗過程，在工廠制備實施例20～22的咽炎片制劑，并將其進行穩定性實驗，具體過程如下：按照常規的貯藏條件，在正常室溫下，將實施例20～22的制劑，在0～36個月進行考察。

1)性狀：按照貯藏條件，在正常室溫下，實施例20～22的制劑每隔一定時間檢查，未見變色、吸潮、軟化等現象。具體如表6～8所示。

2)鑒別：參照咽炎片質量標準草案中的鑒別項下的方法進行鑒別試驗，實施例20～22的制劑都顯示正反應。

具體過程為：

a)取實施例20～22的制劑粉末置顯微鏡下觀察：花粉粒球形，直徑約至32μm；外壁刺較長。

b)取實施例20～22的制劑10片，除去薄膜衣，研細。加乙醚20mL振搖提取30分鐘，濾過，濾液揮干，加硫酸2～3滴及香草醛少許，顯橙紅色，再加水1滴，即變紫色。

c)玄參的薄層鑒別:取實施例20～22的咽炎片各10片，去除薄膜衣，研細，加甲醇30mL，超聲提取1h，提取2次，合并濾液并蒸干，加水20mL溶解，用30mL水飽和正丁醇分別萃取兩次，每次萃取12h，合并正丁醇萃取液，蒸干，加甲醇2mL使溶解，即得供試品溶液，備用。陰性對照品(缺玄參藥材)制備：參照咽炎片供試品溶液制備方法。陽性對照溶液制備：取玄參對照藥材1g，同法制得。根據薄層色譜法試驗，采用0.1mm毛細管將各樣品溶液點于硅膠G板，以氯仿—甲醇—冰醋酸(8∶1∶0.1)為展開劑，展開(預飽和15min)，吹干，噴5％香草醛硫酸乙醇溶液，105℃下顯色。TLC檢測供試品與對照品結果顯示：特征成分點斑點(紫紅色)清晰，且Rf值相同。

d)牡丹皮的薄層鑒別:取實施例20～22的咽炎片各10片，去除薄膜衣，研細，加50mL乙醚，超聲提取1h，過濾，蒸干，2mL丙酮溶解，即得供試品溶液，備用。陰性對照品(缺牡丹皮藥材)：參照咽炎片供試品溶液制備方法。陽性對照溶液制備：取牡丹皮對照藥材1g，加20mL乙醚，同法制得。根據薄層色譜法要求試驗，采用0.1mm毛細管將各樣品溶液點于硅膠G板，以環己烷—乙酸乙酯—冰醋酸(4∶0.5∶0.1)為展開劑，展開，吹干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃下顯色。TLC檢測供試品與對照品結果顯示：特征成分點斑點(黃色)清晰，且Rf值相同。

e)麥冬的薄層鑒別:取實施例20～22的咽炎片各10片，去包衣，研細，加經水飽和正丁醇50mL，超聲提取1h，過濾，蒸干，加20mL水使溶解，再加入3mL鹽酸，回流提取1h，放冷，20mL氯仿萃取2次，每次12h，合并氯仿萃取液，濃縮至2mL，即得供試品溶液，備用。同法制備不含麥冬的陰性對照溶液。對照藥材溶液：另取麥冬對照藥材1g，同法制得。依據薄層色譜法進行試驗，采用0.1mm毛細管將各樣品溶液點于硅膠G₂₅₄板，以石油醚-丙酮-乙酸乙酯(3∶1∶1)為展開劑，展開，吹干，在三用紫外儀下檢視。TLC檢測供試品與對照品結果顯示：特征成分點斑點清晰，且Rf值相同。

3)崩解時限：按照中國藥典2015年版一部附錄Ⅶ崩解時限檢查法檢查，以鹽酸(9→1000)為介質，測定崩解時限，結果均達到要求。測得實施例20～22的咽炎片的崩解時間為25min、24min、26min。

4)含量測定：沒食子酸、肉桂酸含量按照以下的方法進行測定，均符合要求。

a)沒食子酸含量測定：

色譜條件與系統適用性試驗填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動相為甲醇-0.1％磷酸水溶液(3:97)；檢測波長為273nm；理論塔板數按沒食子酸峰計算應不低于3000；進樣量10μL；柱溫為40℃；流速1.0mL/min。

對照品溶液的制備取沒食子酸對照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含40μg的溶液，即得。

供試品溶液的制備取實施例20～22的咽炎片20片，除去薄膜包衣，研細，取約1g，精密稱定，加甲醇25mL，稱定重量，超聲處理30min，放冷，再稱定質量，用甲醇補足重量，搖勻，用0.45μm微孔濾膜過濾，即得。

測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μL，注入液相色譜儀，測定，即得。測得實施例20～22的咽炎片沒食子酸含量為0.1924mg/片、0.1828mg/片和0.1627mg/片。

b)肉桂酸含量測定：

色譜條件與系統適用性試驗填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動相為甲醇-2％冰醋酸水溶液(40:60)；檢測波長為278nm；理論塔板數按沒食子酸峰計算應不低于3000；進樣量10μL；柱溫為40℃；流速1.0mL/min。

對照品溶液的制備取肉桂酸對照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含10μg的溶液。

供試品溶液的制備:取實施例20～22的咽炎片20片，除去薄膜衣，研細，取約1g，精密稱定，加甲醇25mL，稱定重量，超聲處理30min，放冷，再稱定重量用甲醇補足重量，搖勻，用0.45μm微孔濾膜過濾，即得。

測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μL，注入液相色譜儀，測定，即得。測得實施例20～22的咽炎片肉桂酸含量為21.1μg/片、20.9μg/片和21.0μg/片。

5)衛生學檢查：都符合規定。

結果表明實施例20～22的制劑的性狀、鑒別、崩解時限、沒食子酸含量、肉桂酸含量、微生物檢查等各項指標均無明顯變化，并符合規定，說明實施例20～22的制劑基本穩定，為咽炎片制劑的有效期的制定提供依據。

表6實施例20制備的咽炎片穩定性試驗結果

表7實施例21制備的咽炎片穩定性試驗結果

表8實施例22制備的咽炎片穩定性試驗結果

以上所述僅為本發明的優選實施例，不能認定本發明的具體實施只局限于這些說明。對于本發明所屬技術領域的相關技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，其中所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。