背景技術：

1、免疫系統表的主要功能是介導針對諸如病毒、細菌、真菌、寄生生物和腫瘤的病原體的保護性免疫。在癌癥和慢性感染期間，多種免疫破壞機制往往得到增強。免疫應答不足可能導致免疫缺陷、易于發生感染和癌癥(例如，腫瘤)進展。然而，在沒有嚴格調節的情況下，免疫系統也可能促進急性和慢性炎癥，導致免疫病狀或自身免疫。作為調節炎癥的有效信號傳導分子，細胞因子是健康和疾病中的免疫系統的功能所必需的。因此，迫切需要鑒定調節免疫細胞和免疫應答的另外的新型治療靶標，諸如作為細胞因子或像細胞因子一樣起作用的靶標和調節細胞因子的靶標。

技術實現思路

1、本文提供的本披露部分地基于用于調節免疫應答的非經典蛋白質靶標(例如，由非經典開放閱讀框(orf)編碼的蛋白質)的鑒定。

2、在一方面，本披露涉及一種藥劑，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白(例如，序列表中的靶蛋白)或其變體和/或調節(例如，增加或降低)所述靶蛋白或其變體的表達和/或活性。在一些實施例中，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白(例如，序列表中的靶蛋白)或其變體。在某些實施例中，所述藥劑調節(例如，增加或降低)本文所鑒定的靶蛋白(例如，序列表中的靶蛋白或其變體)的表達和/或活性。在一些實施例中，所述藥劑包含多肽、多核苷酸、基因編輯系統、小分子或細胞(例如，細胞療法)，基本上由其組成，或者由其組成。所述藥劑可以是本文所鑒定的靶蛋白的抑制劑或激活劑。在一些實施例中，所述藥劑調節本文所鑒定的靶蛋白的表達。在一些實施例中，所述藥劑調節本文所鑒定的靶蛋白的活性。

3、在另一方面，本披露提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文所鑒定的靶蛋白和藥學上可接受的載劑。

4、在另一方面，本披露提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含調節本文所鑒定的靶蛋白的表達或活性的藥劑和藥學上可接受的載劑。

5、在其他方面，本披露涉及一種編碼本文所述的多肽的多核苷酸、一種包含編碼本文所述的多肽的多核苷酸的表達載體以及一種包含編碼本文所述的多肽的多核苷酸的宿主細胞。

6、在另一方面，本披露提供了一種檢測受試者的疾病或病癥或者確定受試者患上所述疾病或病癥的可能性的方法，所述方法包括定量來自所述受試者的樣品中靶蛋白的表達或活性，其中所述樣品中所述靶蛋白的表達或活性水平指示所述受試者患上所述疾病或病癥的可能性，其中所述疾病或病癥選自炎癥、老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥(例如，腫瘤)、免疫性疾病(例如，由免疫系統失調引起的疾病)或其組合。在某些實施例中，所述疾病或病癥是或涉及炎癥。

7、在另一方面，本披露提供了一種制備可用于確定受試者患上疾病或病癥的可能性的樣品的方法，所述方法包括：

8、a)獲得或已經獲得來自所述受試者的樣品；

9、b)向所述樣品中添加蛋白酶抑制劑、對照肽、標準肽或其組合以制備可用于檢測患上癌癥的可能性的樣品；以及

10、c)定量在步驟b)中制備的所述樣品中靶蛋白的表達或活性，

11、其中所述疾病或病癥選自炎癥、老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥(例如，腫瘤)、感染、免疫性疾病(例如，由免疫系統失調引起的疾病)或其組合。在某些實施例中，所述疾病或病癥是或涉及炎癥。

12、在一些實施例中，所述方法進一步包括治療預測有患上所述疾病或病癥的可能性的受試者，所述治療包括向所述受試者施用有效量的藥劑或包含所述藥劑的藥物組合物，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白和/或調節所述靶蛋白的表達或活性。

13、在另一方面，本披露提供了一種治療有需要的受試者(例如，患有癌癥的人類受試者)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的藥劑或包含所述藥劑的藥物組合物，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白和/或調節所述靶蛋白的表達或活性。

14、在另一方面，本披露提供了一種選擇適合于治療疾病或病癥的受試者的方法，所述方法包括定量來自所述受試者的樣品中靶蛋白的表達或活性，以及根據所述樣品中所述靶蛋白的表達或活性水平選擇適合于治療所述疾病或病癥的所述受試者，其中所述疾病或病癥選自炎癥、老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥(例如，腫瘤)、感染、免疫性疾病(例如，由免疫系統失調引起的疾病)或其組合。在某些實施例中，所述疾病或病癥是或涉及炎癥。

15、在另一方面，本披露提供了一種調節細胞(例如，癌細胞，諸如受試者的癌細胞)中序列表中所鑒定的靶蛋白或其變體的表達或活性的方法，所述方法包括使所述細胞(例如，在體外、離體或在體內)與藥劑或包含所述藥劑的藥物組合物接觸，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白和/或調節所述靶蛋白的表達或活性。

16、在另一方面，本披露提供了一種鑒定調節本文所鑒定的靶蛋白的表達或活性的藥劑的方法，所述方法包括：

17、a)使所述靶蛋白與藥劑接觸；以及

18、b)確定所述藥劑是否調節所述靶蛋白的表達或活性，

19、其中與用于所述靶蛋白的表達或活性的參考相比已經與所述藥劑接觸的所述靶蛋白的表達或活性的差異表明所述藥劑調節所述靶蛋白的表達或活性。

技術特征：

1.一種藥劑，所述藥劑包含序列表中所鑒定的靶蛋白或其變體和/或調節所述靶蛋白或其變體的表達或活性。

2.如權利要求1所述的藥劑，其中所述藥劑包含所述靶蛋白。

3.如權利要求1所述的藥劑，其中所述藥劑調節所述靶蛋白的表達。

4.如權利要求2或3所述的藥劑，其中所述藥劑調節編碼所述靶蛋白的基因或基因轉錄物的表達。

5.如權利要求1所述的藥劑，其中所述藥劑調節所述靶蛋白的活性。

6.如權利要求2-5中任一項所述的藥劑，所述藥劑包含多肽、多核苷酸或小分子。

7.如權利要求2-6中任一項所述的藥劑，其中所述藥劑降低所述靶蛋白的表達或活性。

8.如權利要求7所述的藥劑，其中所述藥劑包含所述靶蛋白的抑制劑。

9.如權利要求8所述的藥劑，其中所述抑制劑是多肽。

10.如權利要求9所述的藥劑，其中所述多肽是與所述靶蛋白結合的拮抗劑抗體或其抗原結合片段。

11.如權利要求8所述的藥劑，其中所述抑制劑是多核苷酸。

12.如權利要求11所述的藥劑，其中所述多核苷酸包含與編碼所述靶蛋白的基因或基因轉錄物的至少一部分互補的核苷酸序列。

13.如權利要求11或12所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括dna。

14.如權利要求11或12所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括rna。

15.如權利要求11或12所述的藥劑，其中所述多核苷酸是小干擾rna(sirna)、短發夾rna(shrna)、反義dna、反義rna、微rna(mirna)、安塔夠妙、指導rna(grna)、鎖核酸(lna)或嗎啉代核酸(mna)。

16.如權利要求8所述的藥劑，其中所述抑制劑是小分子。

17.如權利要求16所述的藥劑，其中所述小分子與所述靶蛋白結合，從而降低所述靶蛋白的活性。

18.如權利要求1-6中任一項所述的藥劑，其中所述藥劑增加所述靶蛋白的表達或活性。

19.如權利要求18所述的藥劑，其中所述藥劑是包含所述靶蛋白的氨基酸序列的分離的多肽，或包含與所述靶蛋白的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的其變體。

20.如權利要求19所述的藥劑，其中所述分離的多肽或其變體是重組蛋白或合成蛋白。

21.如權利要求18所述的藥劑，其中所述藥劑是編碼所述靶蛋白或與所述靶蛋白的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的其變體的多核苷酸。

22.如權利要求21所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括dna。

23.如權利要求21或22所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括載體。

24.如權利要求21所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括rna。

25.如權利要求24所述的藥劑，其中所述rna是信使rna(mrna)和/或環狀rna(circrna)。

26.如權利要求18所述的藥劑，其中所述藥劑包含所述靶蛋白的激活劑。

27.如權利要求26所述的藥劑，其中所述激活劑是多肽。

28.如權利要求27所述的藥劑，其中所述多肽是與所述靶蛋白結合的激動劑抗體或其抗原結合片段。

29.如權利要求26所述的藥劑，其中所述激活劑是小分子。

30.如權利要求29所述的藥劑，其中所述小分子與所述靶蛋白結合，從而增加所述靶蛋白的活性。

31.如權利要求1-8、18和26中任一項所述的藥劑，所述藥劑包含基因編輯系統。

32.如權利要求31所述的藥劑，其中所述基因編輯系統是crispr/cas系統、基于轉座子的基因編輯系統和轉錄激活因子樣效應物核酸酶(talen)系統。

33.如權利要求1-32中任一項所述的藥劑，其中所述靶蛋白翻譯自非編碼rna。

34.如權利要求33所述的藥劑，其中所述非編碼rna是長基因間非編碼rna(lincrna)。

35.如權利要求1-32中任一項所述的藥劑，其中所述靶蛋白翻譯自未經加工的前體mrna(前mrna)中的非外顯子元件。

36.如權利要求35所述的藥劑，其中所述非外顯子元件是前mrna中的內含子。

37.如權利要求35所述的藥劑，其中所述非外顯子元件是前mrna中的5'非翻譯區(5'utr)。

38.如權利要求35所述的藥劑，其中所述非外顯子元件是前mrna中的3'非翻譯區(3'utr)。

39.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權利要求1-38中任一項所述的藥劑和藥學上可接受的載劑。

40.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述藥學上可接受的載劑是載體。

41.一種用于調節細胞中序列表中所鑒定的靶蛋白或其變體的表達或活性的方法，所述方法包括使所述細胞與如權利要求1-38中任一項所述的藥劑或如權利要求39或40所述的藥物組合物接觸。

42.如權利要求41所述的方法，其中所述藥劑降低所述細胞中所述靶蛋白的表達或活性。

43.如權利要求41所述的方法，其中所述藥劑增加所述細胞中所述靶蛋白的表達或活性。

44.如權利要求41-43中任一項所述的方法，其中所述細胞在受試者中，并且其中所述細胞是：

45.如權利要求44所述的方法，其中所述受試者患有選自以下的疾病或病癥：老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥、感染、免疫性疾病或其組合。

46.如權利要求41-45中任一項所述的方法，其中所述藥劑將所述靶蛋白的表達或活性調節至少10％。

47.如權利要求41-46中任一項所述的方法，其中所述藥劑將編碼所述靶蛋白的基因的表達調節至少10％，從而調節所述靶蛋白的表達或活性。

48.一種預測受試者患上疾病或病癥的可能性的方法，所述方法包括定量來自所述受試者的樣品中序列表中所鑒定的靶蛋白的表達或活性，其中所述樣品中所述靶蛋白的表達或活性水平指示所述受試者患上癌癥的可能性，其中所述疾病或病癥選自老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥、感染、免疫性疾病或其組合。

49.一種制備可用于檢測受試者患上疾病或病癥的可能性的樣品的方法，所述方法包括：

50.如權利要求48或49所述的方法，所述方法進一步包括如果預測所述受試者有患上癌癥的可能性，則向所述受試者施用有效量的如權利要求1-38中任一項所述的藥劑或如權利要求39或40所述的藥物組合物。

51.一種治療有需要的受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如權利要求1-38中任一項所述的藥劑或如權利要求39或40所述的藥物組合物，其中所述疾病或病癥選自炎癥、老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥、感染、免疫性疾病或其組合。

52.一種用于鑒定調節序列表中所鑒定的靶蛋白或其變體的表達或活性的藥劑的方法，所述方法包括：

53.如權利要求52所述的方法，其中與所述參考相比已經與所述藥劑接觸的所述靶蛋白的表達或活性的至少10％的差異表明所述藥劑調節所述靶蛋白的表達或活性。

54.如權利要求52或53所述的方法，其中與所述參考相比已經與所述藥劑接觸的所述靶蛋白的表達或活性的降低表明所述藥劑抑制所述靶蛋白的表達或活性。

55.如權利要求52或53所述的方法，其中與所述參考相比所述靶蛋白的表達或活性的增加表明所述藥劑激活所述靶蛋白的表達或活性。

技術總結
在各種實施例中，本披露提供了包含諸如細胞因子的免疫調節相關蛋白和/或調節所述免疫調節相關蛋白的表達或活性的組合物，諸如多肽、多核苷酸、基因編輯系統、小分子、載體或宿主細胞。在各種實施例中，本披露還提供了使用包含免疫調節相關蛋白和/或調節所述免疫調節相關蛋白的表達或活性的藥劑來治療炎癥、老化、衰老、纖維化、自身免疫、癌癥、感染和/或免疫性疾病的方法，以及鑒定所述藥劑的方法。

技術研發人員：維尼哲·曼尼,埃里卡·加布里埃爾·溫斯坦,揚·保羅·蓋·雷吉斯·埃舍拉爾,阿瓦克·卡維吉安,帕特里克·香農·彭德格拉斯,塔瑪拉·奧斯潘斯卡亞,蓋伯瑞爾·漢弗萊·比林斯,白圣民
受保護的技術使用者：旗艦創業創新第七有限責任公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28