本發明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（森塔納法啶(centanafadine)）或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，還涉及包含所述藥物組合物的口服固體制劑，所述口服固體制劑可以每天施用一次。

背景技術：

1、(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷又稱為(+)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，其能夠抑制三種生物胺的再攝取：去甲腎上腺素、血清素和多巴胺（pl1）。

2、(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷針對去甲腎上腺素（ne）再攝取最有效，而針對多巴胺（da）再攝取的有效性低6倍，對血清素（5-ht）再攝取的有效性低14倍。因此，(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷是一種可用作不平衡三重再攝取抑制劑（tri）的化合物?；谶@些作用，本發明化合物可用作用于cns障礙例如抑郁癥、焦慮癥和注意力缺陷多動障礙（adhd）的治療劑。

3、最近，對于在cns障礙例如抑郁癥、焦慮癥和注意力缺陷多動障礙（adhd）的治療中的藥物使用，建議每天一次口服給藥。已經開發出適合用于每天一次口服施用的藥物組合物，例如，已經開發出包含多種含藥顆粒劑的藥物制劑，其用延遲釋放（腸溶）顆粒、持續釋放顆粒和/或立即釋放顆粒制備。

4、引用文獻

5、專利文獻

6、[pl?1]?jp?5184354?b

技術實現思路

1、技術問題

2、本發明要解決的問題之一是提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷（森塔納法啶，以下也稱為“化合物（i）”）或其鹽，其適合于每天一次口服施用。

3、技術解決方案

4、本發明人為解決上述問題進行了廣泛的研究，然后發現可以通過用至少兩種類型的聚合物對包含化合物（i）或其鹽的核心顆粒進行包衣來制備適合于維持下消化道持續吸收的藥物組合物。

5、本發明包括以下實施方式。

6、（第1項）

7、一種藥物組合物，所述藥物組合物包含具有包衣層的核心顆粒，其中所述核心顆粒包含(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷或其鹽作為活性成分，并且其中所述包衣層包含至少兩種類型的聚合物。

8、（第2項）

9、第1項的藥物組合物，其中所述兩種類型的聚合物是腸溶聚合物和持續釋放聚合物。

10、（第3項）

11、第2項的藥物組合物，其中所述腸溶聚合物是甲基丙烯酸共聚物ld。

12、（第4項）

13、第2或3項的藥物組合物，其中所述持續釋放聚合物包括一種或多種選自以下的聚合物：烷基纖維素、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯聚合物和纖維素醚。

14、（第5項）

15、第4項的藥物組合物，其中所述持續釋放聚合物包括一種或多種選自以下的聚合物：烷基纖維素和丙烯酸共聚物。

16、（第6項）

17、第5項的藥物組合物，其中所述烷基纖維素是乙基纖維素。

18、（第7項）

19、第5項的藥物組合物，其中所述丙烯酸共聚物是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。

20、（第8項）

21、第2項的藥物組合物，其中所述腸溶聚合物是甲基丙烯酸共聚物ld，并且其中所述持續釋放聚合物是乙基纖維素。

22、（第9項）

23、第2項的藥物組合物，其中所述腸溶聚合物是甲基丙烯酸共聚物ld，并且其中所述持續釋放聚合物是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。

24、（第10項）

25、第1至9項中任一項的藥物組合物，其中所述包衣層由多層組成。

26、（第11項）

27、第10項的藥物組合物，其中所述包衣層由兩層包衣層組成：包含腸溶聚合物的包衣層和包含持續釋放聚合物的包衣層，其中腸溶聚合物的包衣層覆蓋持續釋放聚合物的包衣層。

28、（第12項）

29、第11項的藥物組合物，其中在多層包衣層的情況下，以核心顆?；蛎芊獍拢╯eal-coated）核心顆粒的總重量計，持續釋放聚合物的量為約2重量%至約40重量%，或約5重量%至約15重量%，或約8重量%至約12重量%，或約10重量%。

30、（第13項）

31、第11或12項的藥物組合物，其中在多層包衣層的情況下，以核心顆粒或密封包衣核心顆粒的總重量計，腸溶聚合物的量為約10重量%至約50重量%，或約10重量%至約40重量%，或約15重量%至約30重量%，或約15重量%至約25重量%。

32、（第14項）

33、第1至9項中任一項的藥物組合物，其中所述包衣層由單層組成。

34、（第15項）

35、第14項的藥物組合物，其中單層包衣層包含持續釋放聚合物和腸溶聚合物。

36、（第16項）

37、第15項的藥物組合物，其中在單層包衣層的情況下，以核心顆?；蛎芊獍潞诵念w粒的總重量計，持續釋放聚合物的量為約2重量%至約40重量%，或約5重量%至約15重量%，或約6重量%至約13重量%。

38、（第17項）

39、第15或16項的藥物組合物，其中在單層包衣層的情況下，以核心顆粒或密封包衣核心顆粒的總重量計，腸溶聚合物的量為約10重量%至約50重量%，或約15重量%至約40重量%，或約20重量%至約40重量%。

40、（第18項）

41、第15至17項中任一項的藥物組合物，其中在所述包衣層中的持續釋放聚合物與腸溶聚合物的重量比為1:1至1:5。

42、（第19項）

43、第18項的藥物組合物，其中在所述包衣層中的持續釋放聚合物與腸溶聚合物的重量比為1:3。

44、（第20項）

45、第1至19項中任一項的藥物組合物，其中所述核心顆粒是密封包衣的。

46、（第21項）

47、第1至20項中任一項的藥物組合物，其中具有包衣層的核心顆粒是延遲釋放（腸溶）顆粒。

48、（第22項）

49、第1至21項中任一項的藥物組合物，其中所述活性成分為(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽。

50、（第23項）

51、第1至22項中任一項的藥物組合物，其滿足以下條件：

52、當所述藥物組合物根據日本藥典溶出試驗中的籃法裝置在37°c?±?0.5°c以100rpm進行測試時，首先在900?ml?0.1?n?hcl溶液中2小時，然后在900?ml?ph?7.4緩沖溶液中10小時，

53、a）?在2小時時，少于10%的活性成分被釋放，和

54、b）?在4至12小時時，80%或更多的活性成分被釋放。

55、（第24項）

56、第1至22項中任一項的藥物組合物，其滿足以下條件：

57、當所述藥物組合物根據日本藥典溶出試驗中的籃法裝置在37°c?±?0.5°c以100rpm進行測試時，首先在900?ml?0.1?n?hcl溶液中2小時，然后在900?ml?ph?7.4緩沖溶液中10小時，

58、a）?在2小時時，少于10%的活性成分被釋放，

59、b）?在4小時時，30%至70%的活性成分被釋放，和

60、c）?在12小時時，80%或更多的活性成分被釋放。

61、（第25項）

62、第1至24項中任一項的藥物組合物，其用于預防和/或治療中樞神經系統（cns）障礙。

63、（第26項）

64、第25項的藥物組合物，其中所述中樞神經系統（cns）障礙是至少一種選自下組的cns疾?。壕穹至寻Y；難治性、頑固性或慢性精神分裂癥；情緒障礙；精神病性障礙；心境障礙；雙相情感障礙；躁狂癥；抑郁癥；內源性抑郁癥；重度抑郁癥；憂郁癥和難治性抑郁癥；心境惡劣障礙；循環性情感障礙；焦慮障礙；軀體形式障礙；做作性障礙；分離性障礙；性障礙；飲食障礙；睡眠障礙；調適性障礙；物質相關障礙；快感缺乏；譫妄；認知損害；阿爾茨海默?。慌两鹕?；與其他神經退行性疾病相關的認知損害；與癡呆癥相關的bpsd；精神分裂癥中的認知損害；難治性、頑固性或慢性精神分裂癥導致的認知損害；嘔吐；暈動??；肥胖癥；偏頭痛；疼痛；智力遲鈍；自閉癥；圖雷特氏癥；抽動障礙；注意力缺陷多動障礙；品行障礙；邊緣性人格障礙；尼古丁相關障礙；貪食癥；唐氏綜合征。

65、（第27項）

66、第1至24項中任一項的藥物組合物在制造用于預防和/或治療中樞神經系統（cns）障礙的藥物中的用途。

67、（第28項）

68、一種口服固體制劑，所述口服固體制劑包含第1至26項中任一項的藥物組合物。

69、（第29項）

70、第28項的口服固體制劑，其為顆粒劑或膠囊劑。

71、（第30項）

72、第28或29項的口服固體制劑，還包含含有(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷或其鹽的持續釋放顆粒和/或含有(1r,5s)-1-(萘-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷或其鹽的立即釋放顆粒。

73、發明效果

74、本發明的包含具有包衣層的核心顆粒的藥物組合物被設計為適合于在下消化道中維持化合物（i）或其鹽的持續吸收的延遲釋放（腸溶）顆粒。包含本發明的藥物組合物的口服固體制劑可以以膠囊劑或顆粒劑的形式使用。

75、此外，本發明的藥物組合物可以與另一種包含化合物（i）或其鹽的持續釋放顆粒和/或包含化合物（i）或其鹽的立即釋放顆粒組合使用。此外，與其他持續釋放顆粒和/或立即釋放顆粒組合的本發明的藥物組合物可以用作膠囊劑或顆粒劑。