背景技術：

1、流感是一種傳染病，其每年爆發波及到世界各地，每年造成約三百萬至約五百萬例嚴重疾病和約290,000至650,000例呼吸系統疾病死亡(who，influenza(seasonal)factsheet，2018年11月6日)。最常見的癥狀包括：突然發燒、咳嗽(通常是干咳)、頭痛、肌肉和關節痛、嚴重不適(感覺不舒服)、喉嚨痛和流鼻涕。潛伏期在一天至四天之間變化，但通常在暴露于病毒后約兩天開始出現癥狀。流感的并發癥可包括肺炎、鼻竇感染和既往健康問題(諸如哮喘或心力衰竭)惡化、敗血癥或慢性基礎疾病加重。

2、流感是由流感病毒引起的，流感病毒是一組具有抗原多樣性和遺傳多樣性的病毒，屬于正粘病毒科(orthomyxoviridae)，含有負義單鏈分段的rna基因組。在四種類型的流感病毒(a、b、c和d)中，已知三種類型(a、b和c)會影響人類。可基于存在的主要表面蛋白的不同亞型來對流感病毒進行分類：血凝素(ha)和神經氨酸苷酶(na)。至少有18種由其血凝素(“ha”)蛋白定義的甲型流感亞型。ha可被分類為兩組。第1組包括h1、h2、h5、h6、h8、h9、h11、h12、h13、h16和h17亞型，并且第2組包括h3、h4、h7、h10、h14和h15亞型。至少有11種不同的神經氨酸苷酶亞型(分別為n1至n11(cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm))。神經氨酸苷酶通過催化從受感染的宿主細胞釋放前病毒粒子上和靶細胞表面糖蛋白上的唾液酸殘基的水解而在病毒移動和播散中發揮作用。已經開發出了被設計成抑制神經氨酸苷酶的藥物(nai)(例如，奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋、拉尼米韋)，但iav亞型的自然獲得突變降低了對當前nai的易感性(hussain等人,infection?and?drug?resistance?10:121-134(2017))。

3、需要用于治療流感病毒感染的新方法。

技術實現思路

技術特征：

1.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段包含：

2.根據權利要求1所述的抗體或抗原結合片段，其中所述cdrh3和所述cdrl3包含如下seq?id?no.中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為5和11；(ii)分別為5和18；(iii)分別為5和21；(iv)分別為5和24；(v)分別為5和33；(vi)分別為5和67；(vii)分別為15和11；(viii)分別為15和18；(ix)分別為15和21；(x)分別為15和24；(xi)分別為15和33；(xii)分別為15和67；(xiii)分別為51和11；(xiv)分別為51和18；(xv)分別為51和21；(xvi)分別為51和24；(xvii)分別為51和33；(xviii)分別為51和67；(xix)分別為53和11；(xx)分別為53和18；(xxi)分別為53和21；(xxii)分別為53和24；(xxiii)分別為53和33；或(xxiv)分別為53和67。

3.根據權利要求1或2所述的抗體或抗原結合片段，其中所述cdrh1、所述cdrh2、所述cdrh3、所述cdrl1、所述cdrl2和所述cdrl3包含如下seq?id?no.中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為55、4、5和9-11；(ii)分別為47、4、5和9-11；(iii)分別為47、4、5、9、10和67；(iv)分別為49、4、5和9-11；(v)分別為47、4、5、9、10和67；(vi)分別為3-5、9、10和67；(vii)分別為55、4、5、9、10和67；(viii)分別為3、4、51和9-11；(ix)分別為3、4、51、9、10和67；(x)分別為55、4、5和9-11；(xi)分別為55、4、5、9、10和67；(xii)分別為3、61、5和9-11；(xiii)分別為3、61、5、9、10和67；(xiv)分別為3-5和9-11；或

4.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變結構域(vh)以及(ii)輕鏈可變結構域(vl)，其中：

5.根據權利要求1至4中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中：

6.根據權利要求1至5中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述vh和所述vl與如下seq?id?no中列出的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性，或包含如下seq?id?no中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為54和8；(ii)分別為46和8；(iii)分別為46和17；(iv)分別為46和20；(v)分別為46和23；(vi)分別為46和31；(vii)分別為46和66；(viii)分別為48和8；(ix)分別為48和17；(x)分別為48和20；(xi)分別為48和23；(xii)分別為48和31；(xiii)分別為48和66；(xiv)分別為2和66；(xv)分別為54和17；(xvi)分別為54和20；(xvii)分別為54和23；(xviii)54和31；(xix)分別為54和66；(xx)分別為56和8；(xxi)分別為56和17；(xxii)分別為56和20；(xxiii)分別為56和23；(xxiv)分別為54和31；(xxv)分別為54和66；

7.根據權利要求1至6中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述vh和所述vl包含如下seq?id?no.中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為54和8；(ii)分別為46和37；(iii)分別為48和37；(iv)分別為50和37；(v)分別為52和37；(vi)分別為54和37；(vii)分別為56和37；(viii)分別為58和37；(ix)分別為60和37；(x)分別為63和37；(xi)分別為65和37；(xii)分別為45和66；(xiii)分別為46和66；(xiv)分別為48和66；(xv)分別為50和66；(xvi)分別為52和66；(xvii)分別為54和66；(xviii)分別為56和66；(xix)分別為58和66；(xx)分別為60和66；(xxi)分別為63和66；(xxii)分別為65和66；(xxiii)分別為45和68；(xxiv)分別為46和68；(xxv)分別為48和68；(xxvi)分別為50和68；

8.根據權利要求1至7中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述vh和所述vl包含分別在seq?id?no.:54和8中列出的氨基酸序列或由其組成。

9.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段包含：

10.根據權利要求9所述的抗體或抗原結合片段，其中cdrl1如seqid?no.:9中所列出，cdrl2如seq?id?no.:10中所列出，并且cdrl3如seq?id?no.:11、18、21、24、33和67中任一項所列出。

11.根據權利要求10所述的抗體或抗原結合片段，其中cdrl1如seq?id?no.:32中所列出，cdrl2如seq?id?no.:10或96中所列出，并且cdrl3如seq?id?no.:11、18、21、24、33和67中任一項所列出。

12.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域(vh)和輕鏈可變結構域(vl)，其中所述vh和所述vl包含如下seq?id?no.中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為54和8；(ii)分別為46和8；(iii)分別為48和8；(iv)分別為50和8；(v)分別為52和8；(vi)分別為65和68；(vii)分別為56和8；(viii)分別為58和8；(ix)分別為60和8；(x)分別為63和8；(xi)分別為46和66；(xii)分別為48和66；(xiii)分別為50和66；(xiv)分別為52和66；(xv)分別為54和66；(xvi)分別為56和66；(xvii)分別為58和66；(xviii)分別為60和66；(xix)分別為63和66；或(xx)分別為2和37。

13.根據權利要求1至12中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述流感包括甲型流感病毒、乙型流感病毒或兩者。

14.根據權利要求1至13中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或所述抗原結合片段包括人抗體、單克隆抗體、經純化的抗體、單鏈抗體、fab、fab’、f(ab’)2或fv。

15.根據權利要求1至14中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段是多特異性抗體或抗原結合片段，其中任選地，所述抗體或抗原結合片段是雙特異性抗體或抗原結合片段。

16.根據權利要求1至15中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段包括(例如，igg1)fc多肽或其片段。

17.根據權利要求1至16中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段包括igg、iga、igm、ige或igd同種型。

18.根據權利要求1至17中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段包括選自igg1、igg2、igg3和igg4的igg同種型，任選地去除c-末端賴氨酸或去除c-末端甘氨酸-賴氨酸。

19.根據權利要求1至18中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段包括igg1同種型。

20.根據權利要求1至19中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段包括igg1m3同種異型、igg1m17同種異型、igg1m1同種異型或它們的任何組合。

21.根據權利要求16至20所述的抗體或抗原結合片段，其中所述fc多肽或其片段包含：

22.根據權利要求21所述的抗體或抗原結合片段，其中增加對人fcrn的結合親和力的所述突變包括：m428l；n434s；n434h；n434a；n434s；m252y；s254t；t256e；t250q；p257i；q311i；

23.根據權利要求21或22所述的抗體或抗原結合片段，其中增加對人fcrn的結合親和力的所述突變包括：(i)m428l/n434s；(ii)m252y/s254t/t256e；(iii)t250q/m428l；(iv)p257i/q311i；(v)p257i/n434h；(vi)d376v/n434h；(vii)t307a/e380a/n434a；(viii)m428l/n434a；或(ix)(i)-(viii)的任何組合。

24.根據權利要求21至23中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中增加對人fcrn的結合親和力的所述突變包括m428l/n434s或m428l/n434a。

25.根據權利要求21至24中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中增強與fcγr的結合的所述突變包括s239d；i332e；a330l；

26.根據權利要求21至25中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中增強與fcγr的結合的所述突變包括：(i)s239d/i332e；(ii)s239d/a330l/i332e；(iii)g236a/s239d/i332e；或(iv)g236a/a330l/i332e，其中所述fc多肽或其片段任選地在位置239處包含ser。

27.根據權利要求1至26中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段包含改變糖基化的突變，其中改變糖基化的所述突變包括n297a、n297q或n297g，并且/或者其是去糖基化的，并且/或者其是去巖藻糖基化的。

28.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段包含：

29.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或其抗原結合片段包含：

30.根據權利要求28至29中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中vh和vl與如下seqid?no.中列出的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性，或包含如下seqid?no.中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為54和8；(ii)分別為2和31；(iii)分別為2和8；(iv)分別為46和8；(v)分別為65和68；或(vi)分別為56和8。

31.根據權利要求28至30中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中vh和vl包含如下seq?id?no.中列出的氨基酸序列或由其組成：(i)分別為54和8；(ii)分別為2和31；(iii)分別為2和8；(iv)分別為46和8；(v)分別為65和68；或(vi)分別為56和8。

32.根據權利要求28至30中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中vh和vl與分別在seq?id?no.:2和37中列出的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性，或包含分別在seq?id?no.:2和37中列出的氨基酸序列或由其組成。

33.根據權利要求28至32中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段包括igg1m3同種異型、igg1m17同種異型、igg1m1同種異型或它們的任何組合。

34.根據權利要求1至33中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述vh包含在重鏈中，所述重鏈還包含seq?id?no.:34、seqid?no.:36或seq?id?no.:38中列出的ch1-ch3氨基酸序列，或包含去除了所述c-末端賴氨酸和任選地所述c-末端甘氨酸-賴氨酸的seq?idno.:34、去除了所述c-末端甘氨酸的seq?id?no.:36或去除了所述c-末端甘氨酸的seq?idno.:38。

35.根據權利要求1至34中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述vl包含在輕鏈中，所述輕鏈還包含seq?id?no.:35中列出的cl氨基酸序列。

36.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體包含：

37.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或抗原結合片段包含seq?id?no.:54中列出的所述vh氨基酸序列和seq?idno.:8中列出的所述vl氨基酸序列。

38.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或抗原結合片段包含：(i)vh，所述vh包含seq?id?no.:2、45、46、48、50、52、54、56、58、60、63和65中任一者的氨基酸序列或由其組成；以及(ii)vl，所述vl包含seq?idno.:8的所述vl氨基酸序列或由其組成。

39.一種抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或抗原結合片段，所述抗流感神經氨酸苷酶(抗na)抗體或抗原結合片段包含：

40.根據權利要求1至39中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段在其重鏈中包含(i)至(xviii)中任一項所列出的氨基酸突變：(i)g236a、l328v和q295e；(ii)g236a、p230a和q295e；(iii)g236a、r292p和i377n；(iv)g236a、k334a和q295e；(v)g236s、r292p和y300l；(vi)g236a和y300l；(vii)g236a、r292p和y300l；(viii)g236s、g420v、g446e和l309t；(ix)g236a和r292p；(x)r292p和y300l；(xi)g236a和r292p；(xii)y300l；(xiii)e345k、g236s、l235y和s267e；(xiv)e272r、l309t、s219y和s267e；(xv)g236y；(xvi)g236w；(xvii)f243l、g446e、p396l和s267e；(xviii)g236a、s239d和h268e。

41.根據權利要求1至40中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段在其重鏈中包含氨基酸突變g236a。

42.根據權利要求1至41中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段：是去巖藻糖基化的；已在不能巖藻糖基化或其使多肽巖藻糖基化的能力受到抑制的宿主細胞中產生；已在抑制宿主細胞使其巖藻糖基化的條件下產生；或它們的任何組合。

43.根據權利要求1至42中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段是人的、人源化的或嵌合的。

44.根據權利要求1至43中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段能夠與來自以下的na結合：

45.根據權利要求44所述的抗體或抗原結合片段，其中：

46.根據權利要求45所述的抗體或抗原結合片段，其中：

47.根據權利要求44至46中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述ibv?na是來自以下的任何一種或多種的na：b/lee/10/1940(祖先)；b/布里斯班/60/2008(維多利亞)；b/馬來西亞/2506/2004(維多利亞)；b/馬來西亞/3120318925/2013(山形縣)；b/威斯康星/1/2010(山形縣)；b/山梨縣/166/1998(山形縣)；b/布里斯班/33/2008；b/科羅拉多/06/2017；b/湖北武江/158/2009；b/馬薩諸塞/02/2012；b/荷蘭/234/2011；b/珀斯/211/2001；b/德克薩斯/06/2011(山形縣)；b/珀斯/211/2011；

48.根據權利要求1至47中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段能夠以一定的ec50與以下的每一種結合：

49.根據權利要求48所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段能夠：

50.根據權利要求1至49中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述na在宿主細胞(例如，cho細胞)的表面上表達，并且與na的結合是根據流式細胞術，并且/或者其中所述抗體或抗原結合片段能夠以小于1.0e-12m、小于1.0e-11m、小于1.0e-11m的kd、或者1.0e-12m或更小、1.0e-11m或更小、或1.0e-10或更小的kd、或者介于1.0e-10與1.0e-13之間的kd、或者介于1.0e-11與1.0e-13之間的kd與na結合，其中任選地，所述結合是通過生物層干涉測量法(bli)評估的。

51.根據權利要求50所述的抗體或抗原結合片段，其中所述na是n1、n2和/或n9。

52.根據權利要求1至51中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段能夠與以下結合：

53.根據權利要求1至52中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段能夠與包含s245n氨基酸突變和/或e221d氨基酸突變的na結合。

54.根據權利要求1至53中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段能夠在體外感染模型、體內感染動物模型和/或人體內抑制以下的唾液酸酶活性：(i)iav?na，其中所述iav?na包括第1組iav?na、第2組iav?na或兩者，和/或(ii)ibv?na，其中任選地：

55.根據權利要求1至54中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段能夠以一定的ic50抑制第1組iavna、第2組iav?na和/或ibv?na的唾液酸酶活性，

56.根據權利要求1至55中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段能夠激活人fcγriiia，其中任選地，

57.根據權利要求1至56中任一項所述的抗體或抗原結合片段，所述抗體或抗原結合片段能夠中和iav和/或ibv引起的感染，其中任選地，所述iav和/或所述ibv是耐抗病毒藥的，其中任選地，所述抗病毒藥是奧司他韋。

58.根據權利要求44至57中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中：(1)所述iav包含具有以下氨基酸突變的n1?na：h275y；

59.根據權利要求1至58中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段能夠：(1)治療和/或預防受試者的(i)iav感染和/或(ii)ibv感染；和/或(2)治療和/或減輕以下引起的感染：(i)h1n1病毒，其中任選地，所述h1n1病毒包括a/pr8/34；和/或(ii)h3n2病毒，其中任選地，所述h3n2病毒任選地包括a/中國香港/68；和/或(3)在施用有效量的所述抗體或抗原結合片段后，預防被所述iav和/或所述ibv感染的受試者的體重減輕，任選地持續(i)至多15天或(ii)超過15天；和/或(4)預防具有iav感染和/或ibv感染的受試者的體重減輕大于10％，如通過參考所述受試者恰好在所述iav感染和/或所述ibv感染之前的體重所確定的；和/或(5)延長具有iav感染和/或ibv感染的受試者的存活期。

60.根據權利要求1至59中任一項所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段在小鼠(例如，tg32小鼠)中的體內半衰期：

61.根據權利要求59或60所述的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段能夠與來自以下的神經氨酸苷酶(na)結合：

62.一種抗體，所述抗體包含：

63.一種分離的多核苷酸，所述分離的多核苷酸編碼根據權利要求1至62中任一項所述的抗體或抗原結合片段，或編碼所述抗體或所述抗原結合片段的vh、fd、重鏈、vl和/或輕鏈，其中任選地：(1)所述重鏈包含seq?id?no.:107或去除了所述c-末端賴氨酸或c-末端甘氨酸的seq?id?no.:107或由其組成；(2)所述輕鏈包含seq?id?no.:108或由其組成；(3)所述多核苷酸包含seq?id?no.:109；(4)所述多核苷酸包含seq?id?no.:110；(5)所述多核苷酸包含脫氧核糖核酸(dna)或核糖核酸(rna)，其中所述rna任選地包含信使rna(mrna)；并且/或者(6)所述多核苷酸包含經修飾的核苷、cap-1結構、cap-2結構或它們的任何組合，其中進一步任選地，所述多核苷酸包含假尿苷、n6-甲基腺苷、5-甲基胞苷、2-硫代尿苷或它們的任何組合，其中更進一步任選地，所述假尿苷包括n1-甲基假尿苷。

64.根據權利要求63所述的多核苷酸，所述多核苷酸被密碼子優化以在宿主細胞中表達，其中任選地，所述宿主細胞包括人細胞。

65.一種重組載體，所述重組載體包含根據權利要求63或64所述的多核苷酸，其中任選地，所述多核苷酸編碼：(1)seq?id?no.:107，或去除了所述c-末端賴氨酸或所述c-末端甘氨酸-賴氨酸的seqid?no.:107；以及(2)seq?id?no.:108，其中進一步任選地，所述載體包含seq?id?no.:109和seq?id?no.:110。

66.一種宿主細胞，所述宿主細胞包含根據權利要求63或64所述的多核苷酸和/或根據權利要求65所述的載體，其中所述多核苷酸任選地對于所述宿主細胞是異源的，并且/或者其中所述宿主細胞能夠表達所述編碼的抗體或抗原結合片段或多肽。

67.一種分離的人b細胞，所述分離的人b細胞包含根據權利要求63或64所述的多核苷酸和/或根據權利要求65所述的載體，其中多核苷酸任選地對于所述人b細胞是異源的，并且/或者其中所述人b細胞是永生化的。

68.一種組合物，所述組合物包含：

69.一種組合物，所述組合物包含包封在載劑分子中的根據權利要求63或64所述的多核苷酸或根據權利要求65所述的載體，其中所述載劑分子任選地包括脂質、脂質衍生的遞送媒介物，諸如脂質體、固體脂質納米顆粒、油性懸浮液、亞微米脂質乳劑、脂質微泡、反脂質膠束、耳蝸脂質體、脂質微管、脂質微柱體、脂質納米顆粒(lnp)或納米級平臺。

70.根據權利要求63或64所述的多核苷酸、根據權利要求65所述的載體或根據權利要求68或69所述的組合物，包含：

71.一種制備根據權利要求1至62中任一項所述的抗體或抗原結合片段的方法，所述方法包括將根據權利要求65所述的宿主細胞或根據權利要求66所述的人b細胞在足以使所述宿主細胞或人b細胞分別表達所述抗體或抗原結合片段的條件下培養一段時間，其中任選地，所述方法還包括分離所述抗體或抗原結合片段。

72.一種治療或預防受試者的iav感染和/或ibv感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的：

73.根據權利要求72所述的方法，其中：(1)所述抗體或抗原結合片段以約3mg/kg、約0.9mg/kg或約0.3mg/kg的劑量施用給所述受試者；并且/或者(2)所述iav感染是h5n1和/或h7n9感染。

74.一種治療或預防人受試者的流感感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據權利要求63、64或70所述的多核苷酸、根據權利要求65或70所述的重組載體或根據權利要求68至70中任一項所述的組合物，其中所述多核苷酸包含mrna，其中任選地，所述流感感染包括iav感染和/或ibv感染。

75.根據權利要求72至74中任一項所述的方法，所述方法包括：(1)向所述受試者施用單劑量的所述抗體或抗原結合片段、所述多肽、所述多核苷酸、所述重組載體、所述宿主細胞或所述組合物；或(2)向所述受試者施用兩個或更多個劑量的所述抗體或抗原結合片段、所述多肽、所述多核苷酸、所述重組載體、所述宿主細胞或所述組合物。

76.根據權利要求72至75中任一項所述的方法，所述方法包括：(1)任選地在流感季節之前或期間每年一次向所述受試者施用一定劑量的所述抗體或抗原結合片段、所述多肽、所述多核苷酸、所述重組載體、所述宿主細胞或所述組合物；或(2)每年兩次或更多次向所述受試者施用一定劑量的所述抗體或抗原結合片段、所述多肽、所述多核苷酸、所述重組載體、所述宿主細胞或所述組合物；例如，約每6個月一次。

77.根據權利要求72至76中任一項所述的方法，所述方法包括肌內、皮下或靜脈內施用所述抗體或抗原結合片段、所述多肽、所述多核苷酸、所述重組載體、所述宿主細胞或所述組合物。

78.根據權利要求72至77中任一項所述的方法，其中：

79.根據權利要求1至62中任一項所述的抗體或抗原結合片段、根據權利要求63、64和70所述的多核苷酸、根據權利要求65或70所述的重組載體、根據權利要求66所述的宿主細胞、根據權利要求67所述的人b細胞和/或根據權利要求68至70中任一項所述的組合物，它們用于治療或預防受試者的iav感染和/或ibv感染的方法。

80.根據權利要求1至62中任一項所述的抗體或抗原結合片段、根據權利要求63、64和70所述的多核苷酸、根據權利要求65或70所述的重組載體、根據權利要求66所述的宿主細胞、根據權利要求67所述的人b細胞和/或根據權利要求68至70中任一項所述的組合物，它們用于制備用于治療或預防受試者的iav感染和/或ibv感染的藥物。

81.一種用于iav感染和/或ibv感染的體外診斷的方法，所述方法包括：

82.根據權利要求72至78和81中任一項所述的方法，或用于根據權利要求79和80中任一項的所述抗體或抗原結合片段、所述多肽、所述多核苷酸、所述重組載體、所述宿主細胞、所述人b細胞和/或所述組合物，其中：

83.一種治療或預防受試者的流感感染的方法，所述方法包括以約3mg/kg、約0.9mg/kg或約0.3mg/kg的劑量向所述受試者施用抗體或抗原結合片段，或以約3mg/kg、約0.9mg/kg或約0.3mg/kg的劑量向所述受試者施用包含所述抗體或抗原結合片段的組合物，其中：

84.根據權利要求83中任一項所述的方法，其中所述抗體或抗原結合片段包含人igg1同種型(例如，包含同種異型，諸如igg1m3或igg1m17,1)并且在所述fc中包含m428l和n434s突變，并且/或者其中所述抗體或抗原結合片段包含兩條重鏈和兩條輕鏈，每條重鏈包含seq?id?no.:107(或去除了所述c-末端賴氨酸的seq?id?no.:107)中列出的氨基酸序列或由其組成，每條輕鏈包含seq?id?no.:108中列出的氨基酸序列或由其組成，并且/或者其中所述方法包括通過靜脈內施用來向所述受試者施用所述抗體、所述抗原結合片段或所述組合物，并且/或者包含所述抗體或抗原結合片段的所述組合物：具有280至315mosm/kg的滲透度；

85.根據權利要求83或84所述的方法，其中所述治療或預防包括防治。

86.根據權利要求83或84所述的方法，其中所述治療或預防包括暴露后防治。

87.一種組合物，所述組合物包含抗na抗體或抗原結合片段以及藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑，其中：

88.根據權利要求87所述的組合物，其中所述組合物：具有280至315mosm/kg的滲透度；沒有可檢測的內毒素，靈敏度<0.05eu/mg；是無菌的；ph為7.4；并且包含通過親和色譜法純化的所述抗體或抗原結合片段。

技術總結
本公開提供了可與流感病毒神經氨酸苷酶(NA)結合并且可中和流感病毒感染的抗體及其抗原結合片段。還提供了編碼抗體的多核苷酸、包含此類多核苷酸的載體、可表達該抗體的宿主細胞、相關組合物以及使用本文公開的組合物來例如治療或預防流感感染的方法。

技術研發人員：E·卡梅羅尼,D·科蒂,K·E·豪澤,C·莫蒙特,M·S·皮祖托,G·斯內爾
受保護的技術使用者：胡默波斯生物醫學公司
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28