本發明涉及納米載體制劑，用于通過吸入施用治療下氣道的細菌感染。

背景技術：

1、為治療肺部細菌感染(如結核病)，已開發出多種抗生素。其中一些抗生素顯示出高的組織蓄積性，這不僅源于藥物的親脂性，還源于其陽離子兩親性。已知所謂的陽離子兩親性藥物(cad)與磷脂結合，導致磷脂在細胞和組織中的細胞內蓄積，產生磷脂包涵體，也稱為藥物誘導的磷脂質沉積癥(drug-induced?phospholipidosis，dipl)(chatman?etal.,toxicologic?pathology,37(7),997–1005,2009)。受磷脂質沉積癥影響的器官會出現炎癥反應和組織病理變化。由具有陽離子兩親性結構的藥物誘發的磷脂質沉積癥是人類和動物的普遍病況，其特點在于磷脂質的細胞內蓄積，同時出現同心層狀體。磷脂質沉積癥發生的主要機制是藥物抑制了溶酶體磷脂酶的活性。雖然機制尚未完全明了，但全身cad暴露和dipl與人類ether-à-go-go相關基因(herg)編碼的鉀離子通道受到抑制有關。抑制herg通道會導致qt間期延長，從而可能導致危及生命的室性快速性心律失常(sun?et?al.,bioorg.med.chem.lett.2013；23(16):4587-4590)。口服cad的臨床研究顯示，與安慰劑組相比，治療組中的qt延長會輕度但顯著地增加，這種情況在終止治療后通常是可逆的。將cad與其他會導致qt延長的藥物(如氟喹諾酮類和氯法齊明)聯合施用會產生疊加效應，因此世界衛生組織建議將具有已知qt延長的化合物的聯合施用限制在提供qt間期監測的控制方案中(pontali?et?al.,european?respiratory?journal?2016?47:394-402)。

技術實現思路

1、因此，本發明的目的是提供用于治療細菌性肺部疾病的藥物制劑，該制劑可減少甚至抑制dipl的誘導和/或對herg編碼的鉀離子通道的抑制。

2、該目的通過根據權利要求1和9所述的主題解決。優選的實施方案為從屬權利要求的主題。

3、抗菌劑的吸入(特別是肺部)療法，提供了在感染部位的下氣道達到更高的局部藥物濃度，同時總體上減少全身不良反應的可能。就cad而言，吸入施用降低全身藥物濃度，從而實現cyp3a4代謝的減少和qt延長的減少。因此，cad與其他治療劑聯合施用的范圍可能會顯著拓寬。

4、由于許多抗菌劑，特別是貝達喹啉的水溶性較差，傳統的吸入用干粉制劑，特別是以交互性粉末混合物的形式，即分散在乳糖載體顆粒表面的微粒化藥物，可能是不合適的，因為越來越多的證據表明，吸入溶解性差的化合物的干粉與下氣道，尤其是肺部的不良影響有關，包括下氣道(如肺部)的顆粒物蓄積、巨噬細胞數量增加、泡沫巨噬細胞患病率增加以及顆粒物誘發的炎癥(forbes?et?al.,adv.drug?deliv.rev.2014；71,pp.15-33)。為了克服這一問題，采用經細胞靶向納米載體的遞送來封裝治療相關濃度的抗菌劑，以霧化液體或噴霧干燥干粉制劑的形式施用。然而，噴霧干燥粉末制劑(如huck,et?al.,advhealthcare?mater,2022,11(11),2102117所述)的一個顯著臨床缺點是需要一定量的額外輔料來制成可吸入干粉，這最終限制了可吸入肺部的抗生素量。如本文所述的霧化納米載體制劑不受這方面的限制，可以以顯著較高的濃度給藥，這對于有效消滅細菌和防止耐藥性的進展是必要的。

5、一般來說，細胞靶向納米載體是可將封裝化合物特異性遞送到表達相應靶向結構的特定細胞類型中的合適載體。當治療性應用時，這種技術可高度集中于將化合物遞送到所選擇的細胞類型中。例如，之前已表明，需要通過靶向脂質體遞送的化合物可選擇性地到達所選擇的細胞類型，如髓系樹突狀細胞(myeloid?dendritic?cells，mdc)，并將其內容物遞送到此類細胞中(gieseler?rk?et?al.,scand?j?immunol.2004；59:415-24；wo?2005/092288a1)。

6、因此，本發明涉及可吸入制劑，該制劑包含活性劑復合物，該活性劑復合物包含封裝在基于dmpg或基于dmpc的納米載體中的一種或更多種抗菌劑，以及納米載體表面的至少一種細胞特異性靶向配體，其中靶向配體特異性地結合下氣道的碳水化合物識別結構域(crd)陽性細胞表面的受體，用于治療下氣道細菌感染的方法。

1.活性劑復合物，其包含封裝在基于1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(dmpg)和/或1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(dmpc)的納米載體中的一種或更多種抗菌劑，所述納米載體的表面上具有至少一種細胞特異性靶向配體，其中所述靶向配體特異性地結合下氣道的crd陽性細胞或clr陽性細胞表面的受體，用于通過吸入治療下氣道細菌感染的方法。

2.根據權利要求1所述的活性劑復合物，其中所述抗菌劑是貝達喹啉(bdq)、卡那霉素a、阿米卡星、妥布霉素、地貝卡星、慶大霉素、西索米星、奈替米星、新霉素b、新霉素c、巴龍霉素、鏈霉素；莫西沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、萘啶酸、環丙沙星、西諾沙星、奧索利酸、吡咯米酸、吡哌酸、羅索沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、替馬沙星、妥舒沙星、克林沙星、加替沙星、西他沙星、普盧利沙星、德拉沙星、奈莫沙星、達氟沙星、雙氟沙星、恩諾沙星、依巴沙星、馬波沙星、奧比沙星、沙拉沙星、曲伐沙星、利奈唑胺、甲硝唑、替硝唑和/或尼莫拉唑。

3.根據權利要求2所述的活性劑復合物，其中所述抗菌劑是貝達喹啉(bdq)。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的活性劑復合物，其中所述靶向配體是單巖藻糖、多巖藻糖、膽甾烯-5-基氧基-n-(4-((1-亞氨基-2-d-硫代巖藻糖乙基)氨基)烷基)甲酰胺(fuc-c4-chol)或膽甾醇基-(4-(3-((2r,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-2-基)硫脲基)丁基)氨基甲酸酯(thiourea-galac-c4-chol)。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的活性劑復合物，其中所述下氣道包括聲帶以下的喉部部分、氣管、支氣管、細支氣管和肺。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的活性劑復合物，其中下氣道的細菌感染包括結核病、囊性纖維化、肺炎和慢性阻塞性肺病。

7.根據權利要求6所述的活性劑復合物，其中所述結核病是耐多藥結核病。

8.根據權利要求6或7所述的活性劑復合物，其中所述感染是由一種或更多種選自由以下組成的組的細菌引起的：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產堿假單胞菌、惡臭假單胞菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支氣管敗血博德特氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、肺炎鏈球菌和結核分枝桿菌。

9.藥物制劑，其包含

10.根據權利要求9所述用途的藥物制劑，其中所述吸入是通過口腔和喉嚨吸入包含所述活性劑復合物的霧化混懸劑來實現的。

11.根據權利要求9或10所述用途的藥物制劑，其中所述抗菌劑是貝達喹啉(bdq)、卡那霉素a、阿米卡星、妥布霉素、地貝卡星、慶大霉素、西索米星、奈替米星、新霉素b、新霉素c、巴龍霉素、鏈霉素；莫西沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、萘啶酸、環丙沙星、西諾沙星、奧索利酸、吡咯米酸、吡哌酸、羅索沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、蘆氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、替馬沙星、妥舒沙星、克林沙星、加替沙星、西他沙星、普盧利沙星、德拉沙星、奈莫沙星、達氟沙星、雙氟沙星、恩諾沙星、依巴沙星、馬波沙星、奧比沙星、沙拉沙星、曲伐沙星、利奈唑胺、甲硝唑、替硝唑和/或尼莫拉唑。

12.根據權利要求11所述用途的藥物制劑，其中所述抗菌劑是貝達喹啉(bdq)。

13.根據權利要求9-12中任一項所述用途的藥物制劑，其中所述靶向配體是單巖藻糖、多巖藻糖、膽甾烯-5-基氧基-n-(4-((1-亞氨基-2-d-硫代巖藻糖乙基)氨基)烷基)甲酰胺(fuc-c4-chol)或膽甾醇基-(4-(3-((2r,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-2-基)硫脲基)丁基)氨基甲酸酯(thiourea-galac-c4-chol)。

14.根據權利要求9-13中任一項所述用途的藥物制劑，其中所述下氣道包括聲帶以下的喉部部分、氣管、支氣管、細支氣管和肺。