本發明涉及一種遮光硬膠囊殼膜及一種用于藥物制劑等的由該遮光硬膠囊殼膜形成的硬膠囊殼。本發明還涉及一種形成該硬膠囊殼的組合物，該組合物含有遮光劑。本發明還涉及一種制備該遮光硬膠囊殼的方法。此外，本發明涉及一種遮光硬膠囊殼膜及一種由該遮光硬膠囊殼膜形成的硬膠囊殼，其中，該硬膠囊殼膜由含有氧化鎂作為遮光劑的成膜組合物制備，該硬膠囊殼膜和該硬膠囊殼能夠減少光線和紫外線的透過，從而該硬膠囊殼能夠長期保持該殼中填充的任何活性成分的穩定性和質量。

背景技術：

1、各種制劑(包括藥品和保健食品)都被賦予了各種顏色。這種著色的目的中的一些包括：使制劑具有高度可識別性；使制劑具有美麗的外觀；以及提供對光的遮光性以保持質量。特別是，在制劑含有易受光影響的成分的情況下，通常的做法是將白色的遮光劑添加到形成硬膠囊殼的膜中，從而可以生產出白色的遮光硬膠囊殼。此外，如果需要，為了賦予遮光膜所需的顏色，可以添加各種著色劑，例如各種染料，其可以是食用著色劑(例如藍色1號、黃色5號、紅色3號等)，或者各種著色劑，例如顏料(例如三氧化二鐵、鋁色淀等)，其也可以是食用著色劑。

2、已知有各種賦予目標材料遮光性的遮光劑。在這些遮光劑中，氧化鈦(tio2，也稱為二氧化鈦)是最常用的遮光劑之一。氧化鈦是一種白色顏料，其特征在于其出色的白度、不透明度和著色能力以及其極高的化學穩定性。因此，氧化鈦長期以來一直用于藥品領域和化妝品領域。

3、一些藥品和化妝品含有穩定性被氧化鈦破壞的成分，或者其分解被從氧化鈦通過紫外線產生的自由基加速。這類產品的質量維護一直是一個問題。此外，光照射可能會導致涂有含氧化鈦的膜的制劑發生膜剝離和/或膜可能隨著時間的推移變成粉末，使得難以保持制劑的涂層狀態。結果，這些制劑的外觀和處理可能會受到損害。另一個值得關注的問題是，光、氧氣和/或水分可能會導致制劑中所含成分的分解。

4、隨后，在生產不透明或半透明明膠硬膠囊時，研究了平均粒度為3μm以下的天然鈣粉(主要成分為碳酸鈣)作為比氧化鈦更安全且營養價值更高的乳濁劑(專利文獻1)。

5、但是，根據內閣府食品安全委員會(the?food?safety?commission?of?thecabinet?office)的說法，2020年，法國食品、環境、職業健康安全局(anses)發表了關于食品中納米顆粒(也稱為納米材料)的識別和消費者健康風險評估的書面意見。碳酸鈣作為含有納米顆粒的食品添加劑，是評估的對象。因此，將碳酸鈣用于膠囊存在安全問題。(見網站：https://www.fsc.go.jp/fsciis/foodsafetymaterial/show/syu05400370475)

6、關于氧化鈦的致癌性，國際癌癥研究機構(iarc)于2006年6月將氧化鈦的致癌性分類從第3組(無法歸類為其對人類的致癌性)改為第2b組(可能對人類致癌)，因為它認為通過吸入和氣管內注射顏料級和超細tio2進行的動物實驗結果足以證明tio2對動物具有致癌性(baan?r,staif?k,grosse?y,secretan?b,ghissassi?f,cogliano?v.,on?behalf?ofthe?who?international?agency?for?research?on?cancer?monograph?working?group(2006):carcinogenicity?of?carbon?black,titanium?dioxide,and?talc；in?thelancet?oncology?2006?vol.7,issue?4,pages?295-296https://doi.org/10.1016/s1470-2045(06)70651-9)

7、對上述問題的考慮已導致研究不含氧化鈦的遮光膜組合物，例如含有一種或多種選自水溶性鈣鹽的物質以及水溶性纖維素基聚合物的膜基劑的組合物(專利文獻2)。但是，專利文獻2中所述的水溶性鈣鹽必須按照“食品和食品添加劑等的標準和準則，2.添加劑(standards?and?criteria?for?food?and?food?additives,etc.,2.additives)”規定的使用標準，在食品中的使用量為1.0％或更少。因此，存在白色著色密度有限的問題。

8、另一方面，作為使用氧化鎂作為遮光物質的示例，專利文獻3公開了一種包衣固體催眠制劑，其通過用膜(包含遮光材料和水溶性聚合物材料)包覆固體制劑(包含苯海拉明或其酸加成鹽作為具有睡眠和鎮靜作用的藥用成分)而獲得。在專利文獻3中，硬膠囊被提及作為固體制劑，氧化鎂被提及作為遮光材料中的一種。然而，這種制劑并不賦予膠囊殼本身遮光性。由于它是通過用包含遮光材料和水溶性聚合物材料的膜包覆膠囊殼中裝有藥物的膠囊而獲得的，因此存在制造過程復雜的缺點。

9、專利文獻4公開了一種硬膠囊殼，其內層為明膠薄膜，外層包含1至20％的氧化鎂和適合浸漬的聚合物，例如hpmc、明膠或pvp。但是，含有氧化鎂的層是為了防止明膠膠囊殼粘附在口腔黏膜上，因此應位于膠囊殼的最外層。

10、現有技術文獻

11、專利文獻

12、[專利文獻1]jph07-124462a

13、[專利文獻2]wo2004/054619

14、[專利文獻3]jp2003-300872a

15、[專利文獻4]cn108992417b

技術實現思路

1、本發明要解決的問題

2、盡管迄今為止已經研究了各種可以替代上述氧化鈦的替代技術，但氧化鈦粉末已被廣泛用作包括食品工業和制藥工業在內的各種工業領域的遮光劑。這是因為氧化鈦的極細顆粒和無與倫比的不透明度即使用少量也能提供足夠的遮光能力。

3、因此，盡管保健食品行業不希望在膠囊中添加可能對人體有害的物質(例如氧化鈦)，但很難找到氧化鈦的合適的替代品作為遮光劑。因此，開發一種遮光劑來替代氧化鈦是十分必要的。

4、需要滿足的另一個要求是，任何氧化鈦的替代品都應為硬膠囊殼提供可接受的機械性能。例如，希望膠囊在不同的相對濕度條件下儲存時足夠穩定。機械性能包括例如膠囊的斷裂和彈性行為(例如通過管測試獲得)、頂部強度(例如通過膠囊頂部壓縮測試獲得)和(預)鎖定力強度(例如通過(預)鎖定力測量測試獲得，即臨時連接膠囊體和膠囊帽時所需的力)。它們可能是重要的參數，其應該在可接受的范圍內。替代地，為了評估機械行為，可以測量由凝膠組合物形成的膜的幾種機械性能，例如：伸長率(例如通過膜拉伸測試測量)、斷裂變形(例如通過膜拉伸測試測量)、抗沖擊性(例如通過斷裂沖擊能量測試測量)、溶解液的刺穿時間(例如通過刺穿時間測量測試測量)或抗穿刺性(例如通過穿刺測試測量)。需要在膠囊的足夠的遮光特性和合適的機械性能之間找到平衡。

5、例如，當將氧化鈦或其替代顆粒添加到水性成膜聚合物溶液中以產生膠囊殼時，由于膜厚度僅為約100μm，因此顆粒使膠囊殼膜變脆。存在膠囊殼在填充操作中會破裂的風險。即，隨著顆粒的粒度增加或添加的顆粒量增加，膜的伸長率顯著降低，膠囊殼會容易破裂。

6、為了避免硬膠囊殼的機械性能劣化的風險，需要優化要添加的遮光劑的粒度和量。

7、問題解決方案

8、為了開發一種可以替代氧化鈦的保健食品行業期待已久的遮光劑，本發明的發明人解決了上述技術問題，并研究了將氧化鎂作為遮光劑添加到成膜聚合物中的可能性。結果發現，氧化鎂可以實現與氧化鈦相當的外觀美感和遮光性能。還發現，通過與其他著色材料結合，可以在遮光的同時進行自由著色。

9、通過將各種食用焦油色素與例如紅花色素、焦糖色素和梔子花之類的天然色素組合，特別是用于保健食品市場，可以提供安全性高且顏色漂亮的遮光膠囊。

10、此外，發現通過使用顆粒形式的氧化鎂作為遮光劑，可以提供具有上述基本機械性能的硬膠囊殼，而不會過度降低膜的伸長率。優選地，可以使用具有優化粒度和優化量的氧化鎂。

11、本發明是基于上述發現完成的，并且包括以下方面。

12、[1]一種硬膠囊殼，其中所述殼由硬膠囊殼膜形成，所述硬膠囊殼膜包含成膜聚合物和氧化鎂，

13、其中所述硬膠囊殼膜不含白色著色劑氧化鈦；并且

14、其中所述硬膠囊殼只有一層，該一層為所述硬膠囊殼膜，或者

15、所述硬膠囊殼具有多于一層的層且與最外層不同的至少一層為所述硬膠囊殼膜。

16、[2]根據[1]所述的硬膠囊殼，其中所述硬膠囊殼膜不含白色著色劑碳酸鈣。

17、[3]根據[1]或[2]所述的硬膠囊殼，其中所述硬膠囊殼膜不含除氧化鎂之外的白色著色劑。

18、[4]根據[1]至[3]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂的粒度為50um或更小。

19、[5]根據[1]至[4]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂的粒度分布d10值為0.1um至2.0um。

20、[6]根據[1]至[5]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂的粒度分布d90值為4um至45um。

21、[7]根據[1]至[6]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述成膜聚合物的量至少為75重量％，其中所述重量％是基于硬膠囊殼膜的干重。

22、[8]根據[1]至[7]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂為重質氧化鎂。

23、[9]根據[1]至[8]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂的量為0.25重量％至20重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

24、[10]根據[1]至[9]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂的量為2重量％至10重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

25、[11]根據[1]至[10]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述氧化鎂的量為5重量％至8重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

26、[12]根據[1]至[11]中任一項所述的硬膠囊殼，其中所述成膜聚合物選自由明膠、聚谷氨酸、纖維素衍生物、普魯蘭多糖、淀粉、糊精、瓊脂、殼聚糖、經酸處理的破碎酵母、聚乙烯醇(pva)、pva-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)組成的群組。

27、[13]根據[1]至[12]任一項所述的硬膠囊殼，其還包含增塑劑。

28、[14]根據[13]所述的硬膠囊殼，其中所述增塑劑選自由木糖醇、果糖、山梨醇脂肪酸酯、檸檬酸三乙酯、甘油、山梨醇、甘露醇、海藻糖、植物油、中鏈脂肪酸甘油三酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、植物甾醇、丙二醇、聚山梨醇酯和聚乙二醇組成的群組。

29、[15]根據[13]或[14]所述的硬膠囊殼，其中所述增塑劑的量為0.01重量％至10重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

30、[16]根據[14]所述的硬膠囊殼，其中所述增塑劑為山梨醇脂肪酸酯。

31、[17]根據[16]所述的硬膠囊殼，其中所述增塑劑為山梨醇單月桂酸酯。

32、[18]根據[1]至[17]中任一項所述的硬膠囊殼，其通過添加著色劑著色，其中所述著色劑具有除白色以外的顏色。

33、[19]一種用于制備根據權利要求[1]所述的硬膠囊殼的方法，其中所述包含成膜聚合物和氧化鎂的硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。

34、除非另有說明，否則單位“um”與單位“μm”含義相同，即“微米”。

35、本發明的硬膠囊殼旨在用于藥品和食品領域。因此，用于生產硬膠囊殼的材料僅限于那些可以安全用于藥品和食品領域的材料。

36、氧化鎂天然存在于無色結晶礦物方鎂石中。通過加熱氫氧化鎂或碳酸鎂，氧化鎂可以制成塊狀白色粉末(輕質)或相對致密的白色粉末(重質)。在溫和條件下(400℃至900℃持續數小時)加熱這些鎂鹽會產生所謂的輕質氧化鎂。在更嚴格的條件下(例如1200℃持續12小時)加熱鹽會產生所謂的重質氧化鎂。通過高溫下持續加熱，輕質氧化鎂轉化為重質氧化鎂。

37、本發明所用的氧化鎂優選地在至少為700℃，優選至少為800℃，更優選至少為900℃，甚至更優選至少為925℃的煅燒溫度下生產。煅燒溫度的具體實施方案為950℃和1300℃。

38、本發明所用的氧化鎂在醫藥領域中被廣泛用作抗酸劑和瀉藥。在食品領域中，其還用作鎂強化劑、補充劑、膳食補充劑等。但是，迄今為止，它從未被用作硬膠囊殼的遮光劑，即未被用作用于形成硬膠囊殼的硬膠囊殼膜的遮光劑。

39、所述硬膠囊殼膜中的氧化鎂作為遮光劑和/或增白劑，所述硬膠囊殼膜包含所述成膜聚合物和所述氧化鎂，

40、作為用于硬膠囊殼膜的遮光劑的氧化鎂優選具有50um或更小、或45um或更小、或40um或更小、或35um或更小、或30um或更小、或25um或更小、或20um或更小、或15um或更小的粒度。如果超過50um，則膜強度降低。

41、粒度分布還可以用d10和/或d90值來表征；d10/d90值是10％/90％的顆粒的粒度小于d10/d90值的粒度。在這種情況下，％表示累積體積。d50和d100值分別定義為：d50或d100值是50％或100％的顆粒的粒度小于d50或d100值的粒度。

42、在一個實施方案中，氧化鎂的粒度分布的d10值為2.0um或更小，優選1.5um或更小，更優選1.0um或更小。在一個實施方案中，氧化鎂的粒度分布的d10值為0.1um或更大。在一個實施方案中，氧化鎂具有d10值為0.1至2.0um，優選為0.1至1.5um，更優選為0.1至1um的粒度分布。

43、優選地，氧化鎂具有d90值為45um或更小，優選為40um或更小，更優選為35um或更小，甚至更優選為30um或更小，尤其是25um或更小，更尤其是20um或更小，甚至更尤其是15um或更小，特別是10um或更小，更特別是9um或更小的粒度分布。

44、在另一實施方案中，氧化鎂具有d90值為20μm或更小，優選為15μm或更小，更優選為10μm或更小，甚至更優選為7.5μm或更小，尤其是5μm或更小，更尤其是2μm或更小，甚至更尤其是1.5μm或更小，特別是1.25μm或更小的粒度分布。

45、優選地，氧化鎂具有d90值為4um或更大的粒度分布。

46、在另一優選實施方案中，氧化鎂的粒度分布的d90值為0.3um或更大。

47、優選地，氧化鎂具有d90值為4um至45um，優選為4um至40um，更優選為4um至35um，甚至更優選為4um至30um，尤其是4um至25um，更尤其是4um至20um，甚至更尤其是4um至15um，特別是4um至10um，更特別是4um至9um的粒度分布。

48、在另一優選實施方案中，氧化鎂具有d90值為0.3um至20um，優選為0.3um至15um，更優選為0.3um至10um，甚至更優選為0.3um至7.5um，尤其是0.3um至5um，更尤其是0.3um至2um，甚至更尤其是0.3um至1.5um，特別是0.3um至1.25um的粒度分布。

49、d10值的任意給定范圍可以與d90值的任意給定范圍組合。

50、在一個實施方案中，氧化鎂具有d10值為0.1um至2.0um；并且d90值為4um至45um的粒度分布。

51、在另一個實施方案中，氧化鎂具有d10值為0.1um至2.0um，并且d90值為0.3um至20um的粒度分布。

52、優選地，氧化鎂具有d10值為0.1um至1.5um，并且d90值為5.0um至8.0um的粒度分布。

53、在另一個優選實施方案中，氧化鎂具有d10值為0.1um至1.0um，d90值為0.3um至7.5um的粒度分布。

54、粒度分布測量如下：

55、在水中制備包含40重量％氧化鎂的分散液，使用ultra?turrax高速攪拌器以6600rpm的轉速攪拌15分鐘。加水稀釋至約1×10-4g?mgo/l。粒度分布用島津(shimadzu)粒度分布分析儀sald-2000j在680nm波長處測量。輕質氧化鎂和重質氧化鎂兩者均可用作遮光劑，但重質氧化鎂是優選的。

56、氧化鎂的典型等級如表1所示。

57、[表1]

58、

59、在制備包含氧化鎂的成膜聚合物溶液時，為了獲得最大的柔韌性，最好將氧化鎂盡可能濃地分散在水中。

60、因此，制備了ms-0和ms-2的20％和40％分散體，并測量了它們的粘度變化8天。

61、分散體的制備如下：

62、使用均質機以10000rpm的轉速將氧化鎂產品和水的混合物分散10分鐘，并用刮刀攪拌混合物以制備分散體。在制備時、1天后和8天后用布魯克菲爾德數字粘度計(brookfield?dv2t)測量分散體的粘度。表2顯示了結果。

63、[表2]

64、

65、(*)像石膏一樣堅硬

66、(**)仍可攪拌

67、ms-0一旦制成40％分散液，分散液的粘度就會上升，并像石膏一樣變硬。因此，必須在制備后立即將40％ms-0分散液加入成膜聚合物溶液中，以降低mgo濃度并避免凝固。由于ms-2沒有這種凝固現象，因此可以儲存如40％之類的高濃度的分散液，并在需要時將其用于制備成膜聚合物溶液；因此ms-2具有更大的靈活性。

68、本發明中使用的成膜聚合物包括可用于藥物和食品的那些。例如，可以使用聚乙烯醇(pva)、pva-甲基、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、蛋白(例如作為膠囊膜的常用原料的明膠和聚谷氨酸)、多糖(例如纖維素衍生物)、普魯蘭多糖(pullulan)、淀粉、糊精、瓊脂、殼聚糖、經酸處理過的破碎酵母等。成膜聚合物不限于上述，只要其是成膜聚合物即可。

69、優選的成膜聚合物為明膠、纖維素衍生物或普魯蘭多糖。

70、纖維素衍生物的示例包括非腸溶性纖維素衍生物和腸溶性纖維素衍生物。非腸溶性纖維素衍生物包括水溶性纖維素醚，水溶性纖維素醚優選為纖維素羥基的一部分氫原子被烷基(例如c1-4烷基)、羥烷基(例如c1-4羥烷基)或它們的組合取代的水溶性纖維素醚；示例包括羥基低級烷基纖維素，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素(hpc)和羥基-低級烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；其中，優選羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，hpmc)。

71、可適當使用的hpmc的示例為：

72、含有7.0至12.0％羥丙氧基和28.0至30.0％甲氧基的hpmc?2910；

73、含有4.0至7.5％羥丙氧基和27.0至30.0％甲氧基的hpmc?2906；

74、含有4.0至12.0％羥丙氧基和19.0至24.0％甲氧基的hpmc?2208；

75、含有約23.0至32.0％羥丙氧基和約16.5至20.0％甲氧基的hpmc?1828，及其混合物。

76、在本發明中，hpmc甲氧基和羥丙氧基含量按照美國藥典表示。

77、例如，hpmc?2910、hpmc?2906和hpmc?2208列于usp43-nf38中。各種hpmc等級可以單獨使用或組合使用。優選的hpmc為hpmc?2906、hpmc?2910及其混合物。

78、腸溶纖維素衍生物包括腸溶聚合物，例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hpmcas)、聚丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)和纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(cap)。

79、在優選的實施方案中，纖維素衍生物選自由羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(hpmcas)、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)和纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(cap)組成的群組，其中羥丙基甲基纖維素是更優選的，其實施方案也在本文中描述。

80、明膠可以包括從牛骨或豬骨中提取的經堿處理的明膠或從牛皮、豬皮或魚鱗中提取的經酸處理的明膠。也可以使用上述經堿處理的明膠和經酸處理的明膠的混合物。

81、所述膜中的成膜聚合物的量優選為至少75重量％，或至少77.5重量％，或至少80重量％，或至少82.5重量％，或至少85重量％，或至少87.5重量％，或至少90重量％，或至少92.5重量％，或至少95重量％，或至少97.5重量％，其中重量％是基于薄膜的干重。

82、成膜聚合物的量優選為83.3至99.75重量％，優選為90.9至98.0重量％，更優選為92.6至95.2重量％，其中重量％是基于膜的干重。

83、氧化鎂的添加量為成膜聚合物重量(干重)的0.25至20重量％，優選為2至10重量％，更優選為5至8重量％。如果超過20重量％，膜變脆，容易開裂，如果低于0.25重量％，則不會發白，或者顏色太淺，無法達到遮光效果。

84、在本發明的一個實施方案中，所述硬膠囊殼膜以及由此所述硬膠囊殼除了殘留水分形式的水之外，僅由成膜聚合物和氧化鎂組成。

85、如果所述硬膠囊殼膜以及由此所述硬膠囊殼除了殘留水分形式的水之外，僅由成膜聚合物和氧化鎂組成，則成膜聚合物和氧化鎂基于干膜或干膠囊殼的重量的可能范圍分別為：

86、83.33至99.75重量％的成膜聚合物和

87、0.25至16.67重量％的氧化鎂，

88、優選

89、90.91至98.04重量％的成膜聚合物和

90、1.96至9.09重量％的氧化鎂，

91、更優選

92、92.59至95.24重量％的成膜聚合物和

93、4.76至7.41重量％的氧化鎂。

94、添加氧化鎂往往會降低膜的伸長率，使其更容易受到沖擊。添加增塑劑可以提高膜的伸長率。

95、上述增塑劑的一些示例包括木糖醇、果糖、山梨醇脂肪酸酯、檸檬酸三乙酯、甘油、山梨醇(山梨醇/山梨醇溶液)、甘露醇、海藻糖、植物油(芝麻油、蓖麻油)、中鏈脂肪酸甘油三酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二辛酯)、植物甾醇、丙二醇、聚山梨醇酯、聚氧乙烯(聚乙二醇)等。優選的增塑劑是山梨醇脂肪酸酯，更優選的是山梨醇單月桂酸酯(cas?1338-39-2，山梨醇單月桂酸酯)。

96、基于成膜聚合物的重量(干重)，增塑劑的用量為0.01至10重量％，優選0.05至5重量％，更優選為0.05至2.5重量％，甚至更優選為0.3至1.5重量％。如果其小于0.01重量％，或大于10重量％，則增塑作用可能會受到損害。

97、在本發明的一個實施方案中，所述硬膠囊殼膜及由此所述硬膠囊殼除了殘留水分形式的水外，僅由成膜聚合物、氧化鎂和增塑劑組成，

98、如果所述硬膠囊殼膜及由此所述硬膠囊殼除了殘留水分形式的水外，僅由成膜聚合物、氧化鎂和增塑劑組成，基于干膜或干膠囊殼的重量，成膜聚合物、氧化鎂和增塑劑可能范圍分別為：

99、成膜聚合物76.92至99.74重量％，氧化鎂0.25至15.38重量％，增塑劑

100、0.01至7.69重量％；

101、優選成膜聚合物86.96至97.94重量％，氧化鎂1.96至8.70重量％，增塑劑0.05至4.35重量％；

102、更優選為

103、成膜聚合物91.32至94.97重量％，氧化鎂4.75至7.31重量％，增塑劑

104、0.28～1.37重量％。

105、本發明的硬膠囊殼膜可以包含膠凝劑、膠凝助劑、ph調節劑、甜味劑、酸化劑、防腐劑、香料、粘合劑、增稠劑、氧化鎂以外的著色劑等，具體取決于所用成膜聚合物的種類和使用目的。

106、著色劑通常分為染料或顏料，染料定義為可溶于應用介質的著色劑，即它們可溶于硬膠囊殼膜的成膜聚合物溶液，而顏料定義為不溶于應用介質的著色劑，即不溶于硬膠囊殼膜的成膜聚合物溶液。

107、硬膠囊殼膜中包含的任何著色劑優選具有除白色以外的顏色，因此在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含白色著色劑氧化鈦；

108、在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含氧化鈦；

109、在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含白色著色劑碳酸鈣；

110、在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含碳酸鈣；

111、在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含白色著色劑氧化鈦，也不含白色著色劑碳酸鈣；

112、在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含氧化鈦，也不含碳酸鈣；

113、在一個實施方案中，硬膠囊殼膜不含除氧化鎂以外的白色的著色劑(也稱為白色著色劑)。

114、在著色劑的情況下，硬膠囊殼膜可以包含一種或多種除氧化鎂以外的著色劑，優選任何此類著色劑具有除白色以外的顏色；所述著色劑或此類著色劑的混合物可用于將硬膠囊殼膜著色為例如黑色、灰色或彩色。彩色是指除黑色、白色和灰色以外的所有顏色。

115、在將著色劑用于藥物制劑或保健食品制劑的情況下，只要該著色劑允許用于藥物和食品領域，則可以使用該著色劑。作為該著色劑的示例，可以提及焦油色淀、著色劑和天然著色劑、焦糖、胭脂蟲色素、紫膠色素、核黃素、葉綠素鐵鈉、葉綠素銅鈉、葉綠素銅、三氧化二鐵、氧化鐵黑等。為了賦予珍珠光澤，可以使用由適量的細粉如魚鱗箔、貝類的珍珠層或云母、二氧化硅等制成的珍珠顏料。在優選的實施方案中，氧化鎂是硬膠囊殼膜中提供白色的唯一組分。

116、在優選的實施方案中，硬膠囊殼膜不包含提供白色的其他組分。

117、在本發明的一個實施方案中，所述硬膠囊殼膜以及由此所述硬膠囊殼除了殘留水分形式的水外，僅由成膜聚合物和氧化鎂以及可選的增塑劑和可選的除白色著色劑以外的著色劑組成。

118、如果所述硬膠囊殼膜和所述硬膠囊殼除了殘留水分形式的水外，僅由成膜聚合物和氧化鎂以及可選的增塑劑和可選的除白色著色劑以外的著色劑組成，則所述硬膠囊殼膜以及由此所述硬膠囊殼優選分別基于干膜或干膠囊殼的重量含有：

119、至少75重量％的成膜聚合物，

120、至少1重量％的氧化鎂

121、可選至少0.1重量％的增塑劑；

122、可選至少0.5重量％的除白色著色劑以外的著色劑；

123、其中成膜聚合物、氧化鎂、可選增塑劑和可選的除白色著色劑以外的著色劑的量合計為100重量％；其中成膜聚合物、氧化鎂、增塑劑和白色著色劑如本文所定義，也包括它們的所有實施方案。

124、本發明的成膜組合物中使用的膠凝劑的一些示例包括角叉菜膠、結冷膠、瓊脂、果膠、明膠、黃原膠、刺槐豆膠、凝膠多糖、海藻酸鈉、葡甘露聚糖、羅望子籽膠和甲基纖維素。然而，它們不限于如上所述。

125、膠凝劑的量可以高達10重量％，優選高達5重量％，其中重量％是基于成膜聚合物的量(干重)。

126、本發明的成膜組合物中使用的膠凝助劑的示例包括適用于所用膠凝劑的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。這些可以單獨使用或以適當的量組合使用。膠凝助劑的量可以高達10重量％，優選高達5重量％，其中重量％是基于成膜聚合物的量(干重)。

127、增稠劑包括海藻酸、紅藻膠、塔拉膠、刺梧桐膠(karaya?gum)、琥珀聚糖、黃原膠、阿拉伯膠、卡拉亞膠、瓜爾膠、羅望子籽膠(tamarind?seed?gum)、塔拉膠、黃蓍膠、cmc-ca、cmc-na、葡萄糖胺、普魯蘭多糖、聚丙烯酸鈉、凝膠多糖和改性淀粉。增稠劑或粘合劑可以增加凝膠強度并補充膜或殼的強度。

128、本發明的另一個主題是硬膠囊殼，其中殼由本文定義的硬膠囊殼膜(包括其所有的實施方案)形成。

129、本發明的另一個主題是制備硬膠囊殼的方法，其中硬膠囊殼通過浸漬成型制備，其中硬膠囊殼的殼由硬膠囊殼膜形成，硬膠囊殼膜如本文定義，包括其所有實施方案。

130、根據本發明的硬膠囊殼可以通過任何已知的用于制備硬膠囊殼的浸漬成型方法來制備。作為示例，將描述明膠膠囊的情況。

131、首先，將20至40重量份明膠均勻溶解在熱水中，以制備由明膠色料衍生的淡黃色透明浸漬液。將氧化鎂分散體和可選的增塑劑水溶液添加到浸漬液中。在調整液體的粘度后，將不銹鋼模塑針浸入液體中，然后從液體中拔出。立即冷卻并凝膠化粘附在拉出的模塑針周圍的浸漬液，以確保適合膠囊的膜厚度。干燥后，切掉不需要的部分，并將一對膠囊帽與膠囊體裝配在一起來制造膠囊。干燥條件的一些示例包括在60℃溫度下的烤箱中高溫干燥15分鐘，在60℃溫度下的烤箱中高溫干燥30分鐘，以及在室溫下自然干燥。

132、硬膠囊殼可以包括一或多個聚合物膜層，優選一或多個成膜聚合物膜層。為了便于閱讀，這種聚合物膜層在本文中簡稱為層。對于本發明意義上的層的定義，以及在多于一層的情況下，每一層都是在自己的工藝步驟中制成的，該工藝步驟與制造另一層的工藝步驟分開。

133、制備層的典型工藝步驟可以是浸漬成型(dip?molding)、包邊(banding)或涂覆，例如噴涂。

134、在硬膠囊殼只有一層的情況下，這一層是本文所述的硬膠囊殼膜；這意味著硬膠囊殼沒有進一步的層；這意味著例如它沒有被包邊或涂覆，而是只有所述一層。優選地，在硬膠囊殼只有一層的情況下，該層為所述硬膠囊殼膜，該層通過浸漬成型而形成。

135、在硬膠囊殼有多于一層的情況下，則至少有一層不同于最外層、優選為最內層，為如本文所描述的所述硬膠囊殼膜，優選其通過浸漬成型而形成。

136、在硬膠囊殼有多于一層的情況下，則優選硬膠囊殼有2、3、4或5層。在多于一層的情況下，各層的組成可以相同或不同，優選相互接觸的各層的組成不同。在特定實施方案中，所有層的組成彼此不同。

137、優選地，在多于一層的情況下，至少最內層通過浸漬成型而形成。

138、在一實施方案中，硬膠囊殼有兩層，內層為所述硬膠囊殼膜，優選所述硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。

139、在一個實施方案中，硬膠囊殼具有兩層，內層為所述硬膠囊殼膜，外層為涂層或包邊；優選地，所述硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。

140、在一實施方案中，硬膠囊殼具有兩層，內層為所述硬膠囊殼膜，外層通過浸漬成型制備，優選地，所述硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。

141、在一實施方案中，硬膠囊殼具有兩層，內層為所述硬膠囊殼膜，外層不是包邊或涂層，優選地，所述硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。

142、在一實施方案中，硬膠囊殼具有兩層，內層為所述硬膠囊殼膜，外層不是通過浸漬成型制備，優選地，所述硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。

143、在硬膠囊殼具有兩層的任何上述實施方案中，外層可以包含氧化鎂；優選地，外層可以包含氧化鎂作為增白劑。

144、在任一上述硬膠囊殼具有兩層的實施方案中，外層可以不含作為增白劑的氧化鎂。

145、在任一上述硬膠囊殼具有兩層的實施方案中，外層可以不含氧化鎂。

146、在一實施方案中，如果硬膠囊殼包含兩層以上，則與最外層不同的至少一層，優選至少最內層，是所述硬膠囊殼膜，并且其他層中的至少一層可以含有氧化鎂，優選作為增白劑。

147、在一實施方案中，如果硬膠囊殼包含兩層以上，則與最外層不同的至少一層，優選至少最內層，是所述硬膠囊殼膜，并且其他層中的至少一層，優選最外層，可以不含作為增白劑的氧化鎂。

148、在一實施方案中，如果硬膠囊殼包含兩層以上，則與最外層不同的層中的至少一層，優選至少最內層，是所述硬膠囊殼膜，并且其他層中的至少一層，優選最外層，可以不含氧化鎂。

149、發明效果

150、根據本發明，通過使用對健康無害且通常用于醫藥和食品領域的氧化鎂，可以對硬膠囊中填充的材料進行遮光，而無需使用可能引起致癌性的氧化鈦。由于氧化鎂具有與氧化鈦相當的遮光性，因此它不僅可以適用于膠囊的正常增白，還可以適用于光不穩定的藥品和食品的配制。

151、此外，本發明的遮光硬膠囊殼即使含有氧化鎂，也可以長時間保持穩定的遮光性，而不會降低溶解度。

152、此外，當與染料或顏料等彩色著色劑結合使用時，可以獲得不透明且彩色的膜。

153、因此，尤其對于保健食品市場，通過與梔子花等天然著色劑相結合，可以提供安全美觀的彩色遮光膠囊殼。

154、本發明的進一步的實施方案為：

155、(a)包含成膜聚合物和氧化鎂的硬膠囊殼膜，其中所述硬膠囊殼膜不含白色著色劑二氧化鈦。

156、(b)根據實施方案(a)所述的硬膠囊殼膜，其中所述硬膠囊殼膜不含白色著色劑碳酸鈣。

157、(c)根據實施方案(a)或(b)所述的硬膠囊殼膜，其中所述硬膠囊殼膜不含除氧化鎂以外的白色著色劑。

158、(d)根據實施方案(a)至(c)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中氧化鎂的粒度為50um或更小。

159、(e)根據實施方案(a)至(d)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中氧化鎂的粒度分布d10值為0.1um至2.0um。

160、(f)根據實施方案(a)至(e)中任一項的硬膠囊殼膜，其中氧化鎂的粒度分布d90值為4um至45um。

161、(g)根據實施方案(a)至[f]中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中所述成膜聚合物的量至少為75重量％，其中所述重量％是基于硬膠囊殼膜的干重。

162、(h)根據實施方案(a)至(g)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中所述氧化鎂為重質氧化鎂。

163、(i)根據實施方案(a)至(h)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中所述氧化鎂的量為0.25重量％至20重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

164、(j)根據實施方案(a)至(i)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中所述氧化鎂的量為2重量％至10重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

165、(k)根據實施方案(a)至(j)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中所述氧化鎂的量為5重量％至8重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

166、(l)根據實施方案(a)至(k)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其中所述成膜聚合物選自由明膠、聚谷氨酸、纖維素衍生物、普魯蘭多糖、淀粉、糊精、瓊脂、殼聚糖、經酸處理的破碎酵母、聚乙烯醇(pva)、pva-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)組成的群組。

167、(m)根據實施方案(a)至(l)任一項所述的硬膠囊殼膜，其還包含增塑劑。

168、(n)根據實施方案(m)所述的硬膠囊殼膜，其中所述增塑劑選自由山梨醇脂肪酸酯、檸檬酸三乙酯、甘油、山梨醇、甘露醇、海藻糖、植物油、中鏈脂肪酸甘油三酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、植物甾醇、丙二醇、聚山梨醇酯和聚乙二醇組成的群組。

169、(o)根據實施方案(m)或(n)所述的硬膠囊殼膜，其中所述增塑劑的量為0.01重量％至10重量％，其中所述重量％是基于所述成膜聚合物的干重。

170、(p)根據實施方案(n)所述的硬膠囊殼膜，其中所述增塑劑為山梨醇脂肪酸酯。

171、(q)根據實施方案(p)所述的硬膠囊殼膜，其中所述增塑劑為山梨醇單月桂酸酯。

172、(r)根據實施方案(a)至(q)中任一項所述的硬膠囊殼膜，其通過添加著色劑著色，其中所述著色劑具有除白色以外的顏色。

173、(s)一種硬膠囊殼，其中所述殼由實施方案(a)至(r)中任一項所述的硬膠囊殼膜形成。

174、(t)一種用于制備根據實施方案(s)所述的硬膠囊殼的方法，其中所述硬膠囊殼膜通過浸漬成型制備。