本發明屬于生物醫藥，具體涉及cfb抑制劑在制備預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物中的用途。

背景技術：

1、致心律失常性心肌病(?arrhythmogenic?cardiomyopathy，acm?)是一種遺傳性心肌疾病，臨床上以惡性心律失常和心室進行性收縮功能障礙為特征，是造成心臟猝死的主要原因之一。目前針對acm患者的治療主要集中在減輕危及生命的心律失常和心力衰竭癥狀，而缺乏以acm心臟的病理進展為基礎的藥物干預措施。

2、acm主要由編碼橋粒蛋白的基因中的lp/p變異體或其結合伴侶引起，從而改變一系列信號通路，包括wnt?72信號、yap通路、tgf?β信號和nf-κb信號，從而影響心臟的病理性重塑。先前有研究表明，炎癥是acm發病的重要標志。sb216763是gsk3β的抑制劑，在體內可改善心臟重構，提高心臟功能。然而，長期服用這些炎癥抑制劑會產生副作用，可能存在致癌風險，因此這些抑制劑尚未在臨床實踐中使用。補體系統是先天免疫的重要組成部分，在多種疾病中補體系統的異常激活可加重炎癥反應，導致組織損傷，但其激活的通路及機制并未在acm方面進行深入研究，補體因子b（complement?factor?b）在預防和/或治療acm方面的應用未見相關報道。

技術實現思路

1、有鑒于此，本發明的目的在于提供了cfb抑制劑在制備預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物中的用途，抑制cfb能有效減緩心臟炎癥、纖維化等病理損傷，緩解acm模型小鼠心臟功能異常。

2、為解決上述技術問題，本發明提供了以下技術方案：

3、本發明提供cfb抑制劑在制備預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物中的應用。

4、優選的，所述cfb抑制劑包括降解cfb蛋白的酶、沉默cfb基因的試劑和抑制nf-κb通路的試劑中的一種或多種。

5、優選的，所述沉默cfb基因的試劑包括sirna或shrna。

6、優選的，所述抑制nf-κb通路的試劑包括bay?11-7082。

7、優選的，所述cfb抑制劑包括lnp023。

8、優選的，所述cfb抑制劑抑制致心律失常性心肌病組織中c5b-9蛋白表達。

9、優選的，所述cfb抑制劑減緩心臟炎癥、纖維化和減輕心臟收縮功能障礙。

10、本發明提供一種預防和/或治療致心律失常性心肌病的藥物，所述藥物包括所述cfb抑制劑和藥學上可接受的載體。

11、本發明提供一種篩選預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物的方法，包括如下步驟：將受試藥施用于致心律失常性心肌病受體動物中，檢測受體動物中cfb蛋白及其級聯蛋白表達水平，根據cfb蛋白及其級聯蛋白表達水平判斷所述受試藥是否為治療致心律失常性心肌病藥物。

12、優選的，所述判斷的標準包括：與陰性對照組相比，若致心律失常性心肌病受體動物中cfb蛋白及其級聯蛋白表達水平降低，所述受試藥為預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物。

13、與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

14、本發明首次提供了cfb抑制劑在制備預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物中的應用，通過構建心肌細胞橋粒基因 dsg2exon11特異性敲除小鼠(簡稱“ dsg2-cko小鼠”)模型模擬acm患者疾病表型，該模型小鼠與對照小鼠對比，實驗發現該模型小鼠補體旁路途徑顯著激活，且在心臟和心肌細胞中均發現cfb的轉錄和翻譯水平均顯著上調。

15、進一步的，本發明采用cfb抑制劑處理 dsg2-cko小鼠，結果顯示cfb抑制劑處理顯著降低了 dsg2-cko小鼠c5b-9的蛋白表達，表明lnp023有效抑制了補體系統；cfb抑制劑處理的 dsg2-cko小鼠心臟炎癥和纖維化顯著減輕，同時纖維化相關基因的mrna表達水平整體下調，表明cfb抑制劑減緩了心臟炎癥和纖維化；在心臟功能方面，cfb抑制劑處理的 dsg2-cko小鼠顯著減輕了心臟收縮功能障礙，表現為lvef和lvfs的顯著改善，同時myh6顯著上調，myh7和anp顯著下調，由此證明抑制cfb可以有效改善 dsg2-cko小鼠的心臟功能。這些數據表明，補體旁路途徑在 dsg2缺陷導致的acm的病理進展中發揮著必不可少的作用，cfb是一個有前途的治療靶點，抑制cfb后可有效預防和/或治療致心律失常性心肌病。

技術特征：

1.cfb抑制劑在制備預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物中的應用。

2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述cfb抑制劑包括降解cfb蛋白的酶、沉默cfb基因的試劑和抑制nf-kb通路的試劑中的一種或多種。

3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述沉默cfb基因的試劑包括sirna或shrna。

4.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述抑制nf-kb通路的試劑包括bay?11-7082。

5.如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述cfb抑制劑包括lnp023。

6.如權利要求1或2或5所述的應用，其特征在于，所述cfb抑制劑抑制致心律失常性心肌病組織中c5b-9蛋白表達。

7.如權利要求1或2或5所述的應用，其特征在于，所述cfb抑制劑減緩心臟炎癥、纖維化和減輕心臟收縮功能障礙。

8.一種預防和/或治療致心律失常性心肌病的藥物，其特征在于，所述藥物包括權利要求1或2或權利要求5-7任意一項中所述cfb抑制劑和藥學上可接受的載體。

9.一種篩選預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物的方法，其特征在于，包括如下步驟：將受試藥施用于致心律失常性心肌病受體動物中，檢測受體動物中cfb蛋白及其級聯蛋白表達水平，根據cfb蛋白及其級聯蛋白表達水平判斷所述受試藥是否為治療致心律失常性心肌病藥物。

10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述判斷的標準包括：與陰性對照組相比，若致心律失常性心肌病受體動物中cfb蛋白及其級聯蛋白表達水平降低，所述受試藥為預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物。

技術總結
本發明提供了CFB抑制劑在制備預防和/或治療致心律失常性心肌病藥物中的應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明通過構建ACM模型小鼠，在該模型上發現了補體系統的激活，且在疾病早期就已經激活了補體旁路途徑，而補體旁路途徑的關鍵因子CFB表達含量明顯提高。此外，在該模型中施用CFB抑制劑后發現，模型小鼠心衰、心臟炎癥與纖維化等病理表型都明顯改善，表明CFB是治療ACM的重要靶點，靶向抑制體內CFB可有效改善ACM患者的疾病進程。

技術研發人員：陳亮,張藝博,任杰
受保護的技術使用者：中國醫學科學院阜外醫院
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28