本發明涉及一種磁性納米氧化鐵的制備方法，具體涉及交變磁場誘導的水冷磁致內熱共沉淀法制備磁性納米氧化鐵。

背景技術：

磁性納米氧化鐵是一種在生物醫學領域應用廣泛的納米材料，在體內磁共振成像和體外磁性分離等方面都發揮巨大作用。目前其制備方法主要包括高溫熱解法，水熱法，溶膠-凝膠法及化學共沉淀法等，這些技術各有優缺點。高溫熱解法和水熱法均采用高溫或高壓的條件，得到的磁性氧化鐵納米顆粒形貌分布均一、磁學性能優良，但不易放大生產，重復性也較差。溶膠-凝膠法與氣溶膠/蒸汽法分別需要高溫環境與激光技術，條件也非常苛刻。以上這些方法的最大問題是僅適于實驗室制備，難以進行工業放大生產。共沉淀法是目前唯一可應用于醫藥產業的技術，過程易調控，使用的原料綠色環保，產品生物相容性高，利于工業放大生產，但是產品的晶體結構缺陷與分散性較差，磁學性能較低。

目前在國內外已批準上市使用或進入臨床試驗的磁性納米氧化鐵藥物均是采用共沉淀法生產的，如Feridex和Ferumoxytol。Feridex是右旋糖酐包裹的超順磁性氧化鐵納米粒，氧化鐵尺寸為20nm，水合粒徑為60nm，作為T2造影劑應用于臨床磁共振成像研究。Ferumoxytol是改性的右旋糖酐包裹的超順磁性氧化鐵納米藥物，尺寸為30nm，于2009年被FDA批準上市用于靜脈補鐵，同時也在開展磁共振成像等的臨床試驗。盡管這些超順磁性氧化鐵納米藥物生物相容性很高，但由于晶體結構存在較大缺陷以及磁學性能較差，其生物醫用應用也往往受限。

因此，開發能夠提高這些磁性氧化鐵納米藥物磁學性能并降低其晶體缺陷的新技術具有重要意義。本發明基于傳統的化學共沉淀原理，借助外部交變磁場與低溫循環調控反應溫度，制備出具有良好晶體結構和磁學性能的磁性氧化鐵納米藥物。

技術實現要素：

技術問題：本發明的目的是提供一種磁性納米氧化鐵的制備方法，使用外部交變磁場(由高頻感應加熱設備的線圈產生)磁致內熱與外部低溫循環，保證氧化鐵核在冷溶劑中緩慢生長，從而形成晶體結構優良、磁學性能增強的氧化鐵納米顆粒，在生物醫學領域中的具有良好的應用價值。

技術方案：本發明的磁性納米氧化鐵是由生物相容性好的經改性的高分子聚合物包裹的納米氧化鐵藥物。高分子聚合物為右旋糖酐，或殼聚糖，或羧甲基淀粉，或海藻酸鈉，或聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚。氧化鐵結構為Fe₃O₄或γ-Fe₂O₃。磁性納米氧化鐵的制備方法包括以下步驟：

步驟a：將高分子聚合物與鐵鹽分別溶于超純水，二者充分混勻得到均一的混合溶液，并處于-5至5攝氏度的低溫環境中；

步驟b：滴加堿于步驟a所述的混合溶液中，開啟高頻感應加熱設備，產生交變磁場，調節外部循環溫度為-5至15攝氏度，使溶液溫度保持在-5至10攝氏度；

步驟c：調節高頻感應加熱設備，調節外部循環溫度為5至15攝氏度，使反應溶液的溫度在30至60分鐘內升至80℃，關閉交變磁場與外部循環，反應溶液經透析、超濾及過濾后，表征制備的磁性納米氧化鐵的各項性質：水合粒徑，鐵核尺寸，鐵核晶體結構，飽和磁化強度和磁化率。

其中：

所述步驟a的高分子聚合物為右旋糖酐、殼聚糖、羧甲基淀粉、纖維素、透明質酸、海藻酸鈉或聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚；鐵鹽為氯化鐵和氯化亞鐵、硫酸鐵和硫酸亞鐵、或硝酸鐵和硝酸亞鐵。

所述步驟b或步驟c中選擇的高頻感應加熱設備的輸出頻率為50千赫茲至1100千赫茲。

所述步驟b或步驟c中的高頻感應加熱設備調節的輸出電流為5安培至30安培。

所述步驟b中使溶液的溫度保持在-5至10攝氏度的反應時間為10分鐘至60分鐘。

有益效果：相比傳統方法制備的磁性納米氧化鐵，水合粒徑與鐵核尺寸基本一致，但是鐵核晶體更加致密，結晶度更加良好，飽和磁化強度由55emu/g Fe提升至97emu/g Fe，磁化率由26000×10^-6c.g.s./g Fe提升至36000×10^-6c.g.s./g Fe。

附圖說明

圖1是磁性納米氧化鐵的制備路線示意圖，

圖2是磁性納米氧化鐵的透射電子顯微鏡照片，

圖3是磁性納米氧化鐵的磁滯回線。

具體實施方式

通過以下實施例進一步舉例描述本發明，并不以任何方式限制本發明。對本發明所作的本領域普通技術人員容易實現的任何改動或改變都將落入本發明的范圍內。

實施例一

168mg聚葡萄糖山梨醇羧甲醚置于5mL塑料凍存管中，加入2.5mL超純水，超聲使其充分溶解。92mg的六水合氯化鐵和46mg的四水合氯化亞鐵加入1.5mL超純水中，充分溶解后將該溶液加入聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的溶液中。室溫下震蕩混勻，氮氣保護10分鐘。將反應容器置于高頻感應加熱設備(所述的高頻感應加熱設備型號為SPG-06-Ⅰ,或SPG-06-Ⅱ,或SPG-06-Ⅲ,或SPG-06-Ⅳ，購自深圳市雙平電源技術有限公司)的感應線圈中心，使用工業酒精進行外部循環，由光纖測溫探頭來監測溶液溫度，使其保持在0℃±0.4℃，維持5分鐘。開啟高頻感應加熱設備，產生交變磁場，輸出電流調至20安培，向反應容器中緩慢滴加入0.8mL的濃氨水溶液(質量分數25％)。調節外部循環溫度至零下5℃，保證體系內部溫度維持在0℃±0.4℃，保持10分鐘。升高外部循環溫度至7℃，交變磁場的各項參數均不變，反應溶液內溫在20分鐘內逐漸升至10℃。繼續提高外部循環溫度至10℃，反應溶液內溫在20分鐘內逐漸升至20℃。設定外部循環溫度為15℃，反應溶液內溫在10分鐘內逐漸升至30℃。繼續控制外部循環溫度，使反應溶液溫度分別升至40℃、50℃、60℃、70℃、80℃，各個溫度點的時間間隔是10分鐘。停止外部循環與交變磁場，待溶液溫度降至室溫后將溶液移入透析袋(截留分子量100kDa)，透析24小時后得到磁性納米氧化鐵溶液。

實施例二

138mg聚葡萄糖山梨醇羧甲醚置于5mL塑料凍存管中，加入2mL超純水，超聲使其充分溶解。100mg的六水合氯化鐵和50mg的四水合氯化亞鐵加入1mL超純水中，充分溶解后將該溶液加入聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的溶液中。室溫下混勻，氮氣保護10分鐘。將反應容器置于高頻感應加熱設備的感應線圈中心，由工業酒精進行外部循環以保證低溫環境，由光纖測溫探頭監測溶液溫度，使其保持在5℃±0.4℃，維持5分鐘。開啟高頻感應加熱設備，產生交變磁場，輸出電流調至25安培，向反應容器中緩慢滴加入0.5mL的濃氨水溶液(質量分數25％)。調節外部循環溫度至0℃，保證溶液內部溫度在5℃±0.4℃，維持30分鐘。升高外部循環溫度至6℃，交變磁場的各項參數均不變，反應溶液內溫在60分鐘內逐漸升至10℃。繼續提高外部循環溫度至12℃，反應溶液內溫在20分鐘內逐漸升至20℃。設定外部循環溫度為19℃，反應溶液內溫在10分鐘內逐漸升至30℃。繼續控制外部循環溫度，使反應溶液溫度分別升至40℃、50℃、60℃、70℃、80℃，各個溫度點的時間間隔是10分鐘。停止外部循環與交變磁場，待反應溶液溫度降至室溫后將溶液移入透析袋(截留分子量100kDa)，透析24小時后得到磁性納米氧化鐵溶液。

對比實施例一(使用傳統的水浴加熱升溫熟化法制備磁性納米氧化鐵)：

138mg聚葡萄糖山梨醇羧甲醚置于5mL塑料凍存管中，加入2mL超純水，超聲使其充分溶解。100mg的六水合氯化鐵和50mg的四水合氯化亞鐵加入1mL超純水中，充分溶解后將該溶液加入聚葡萄糖山梨醇羧甲醚的溶液中。室溫下混勻，氮氣保護10分鐘。向反應容器中緩慢加入0.5mL的濃氨水溶液(質量分數25％)。開啟水浴加熱，10分鐘內升溫至80攝氏度，維持溫度反應1個小時，停止加熱。待反應溶液溫度降至室溫后將溶液移入透析袋(截留分子量100kDa)，透析24小時后得到磁性納米氧化鐵溶液。

實施例三 對兩種方法制備得到的產品測量磁滯回線與飽和磁化強度

將兩種樣品分別調整為濃度為10mg/mL(以鐵計)的溶液，分別加入樣品池中，置于振動樣品磁強計(Lakeshore 7407)的內置磁場中，開啟設備與測試軟件，由儀器自行檢測得到樣品的磁滯回線與飽和磁化強度，結果如說明書附圖3所示。